Tandesar 8mg, 28 comprimate, Terapia

Indicatii
Tandesar este indicat pentru:

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani.

Tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si functie sistolica ventriculara stanga afectata (fractie de ejectie ventriculara stanga ≤ 40%) atunci cand inhibitorii ECA nu sunt tolerati sau ca terapie adjuvanta la inhibitorii ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda

administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).

Dozaj
Doze in hipertensiunea arteriala
Doza initiala recomandata si doza de intretinere uzuala de Tandesar este de 8 mg, o data pe zi.

Majoritatea efectului antihipertensiv este obtinut in 4 saptamani.

La unii pacienti, a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator, doza poate fi crescuta pana la 16 mg o data pe zi si pana la maxim 32 mg o data pe zi. Tratamentul trebuie ajustat in functie de raspunsul tensiunii arteriale. Tandesar se poate administra, de asemenea, impreuna cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). S-a demonstrat ca adaugarea de hidroclorotiazida la diferite doze de Tandesar are un efect antihipertensiv aditiv.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici.

Pacienti cu hipovolemie intravasculara

O doza initiala de 4 mg poate fi luata in considerare la pacientii cu risc de aparitie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacientii cu posibila hipovolemie (vezi pct. 4.4).

Pacientii cu insuficienta renala

Doza initiala este de 4 mg la pacientii cu insuficienta renala, incluzand pacientii carora li se efectueaza hemodializa.

Doza trebuie ajustata conform raspunsului terapeutic.

Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiu teminal (Clcreatinina sub 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Pacientii cu insuficienta hepatica

O doza initiala de 4 mg o data pe zi este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Doza se poate ajusta conform raspunsului terapeutic. Tandesar este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Pacientii de rasa neagra

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase.

Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent cresterea treptata a dozei de Tandesar si terapia concomitenta pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct. 5.1).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani:

Doza recomandata initial este de 4 mg pe zi in priza unica.

La pacientii cu greutate sub 50 kg: La pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la un maxim de 8 mg o data pe zi.

Pentru pacientii cu greutatea ≥ 50 kg: La pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta la 8 mg o data pe zi si apoi la 16 mg o data pe zi, daca este necesar (vezi pct. 5.1).

Doze mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti.

De cele mai multe ori efectul antihipertensiv este obtinut in decurs de 4 saptamani.

Pentru copiii cu posibila depletie a volumului intravascular (de exemplu pacientii tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu Tandesar trebuie initiat sub supraveghere medicala

atenta si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica decat doza initiala generala de mai sus (vezi pct. 4.4).

Tandesar nu a fost studiat la copii cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Pacientii copii si adolescenti de rasa neagra

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct.5.1).

Copii cu varsta sub 1 an pana la sub 6 ani

Siguranta si eficacitatea la copii cu varste cuprinse intre 1 pana la sub 6 ani nu a fost stabilita. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Tandesar este contraindicat la copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).

Doza in insuficienta cardiaca

Doza initiala recomandata uzual de Tandesar este de 4 mg o data pe zi.

Cresterea dozei pana la doza tinta de 32 mg, o data pe zi (doza maxima) sau pana la doza maxima tolerata se face prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa cuprinda intotdeauna evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice si a potasiului seric.

Tandesar poate fi administrat cu alte tratamente ale insuficientei cardiace, incluzand inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice si digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Tandesar poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati. Administrarea concomitenta de un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si Tandesar nu este recomandata si trebuie luata in considerare doar dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie intravasculara, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Tandesar la copii si adolescenti cu varsta intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite in cazul tratamentului insuficientei cardiace. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare
Administrare orala.

Tandesar trebuie administrat o data pe zi cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza.

Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).

Administrarea concomitenta a Tandesar cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta renala

Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, modificarile functiei renale pot fi anticipate la pacientii susceptibili tratati cu Tandesar.

Cand se utilizeaza Tandesar la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala, este recomandata monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina.

Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala severa sau in stadiu teminal (Clcreatinina sub 15 ml/min).

La acesti pacienti, doza de Tandesar trebuie crescuta cu atentie, monitorizandu-se indeaproape tensiunea arteriala.

Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluari periodice ale functiei renale in special la pacientii varstnici cu varsta mai mare de 75 de ani si la pacientii cu afectarea functiei renale. In timpul cresterii dozei de Tandesar se recomanda monitorizarea concentratiilor serice de creatinina si potasiu.

Studiile clinice in insuficienta cardiaca nu includ pacientii cu creatinina serica peste 265 μmol/l (peste 3 mg/dl).

Utilizarea la copii si adolescenti, inclusiv la pacientii cu insuficienta renala

Tandesar nu a fost studiat la copii cu o rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA in insuficienta cardiaca

Riscul aparitiei reactiilor adverse, mai ales hipotensiune arteriala, hyperkalemie si functie renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), poate creste cand Tandesar este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandata tripla asociere dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si candesartan. Utilizarea acestor asocieri medicamentoase trebuie sa aiba loc numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hemodializa

In timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi in mod special sensibila la blocada receptorului AT1 ca urmare a reducerii volumului plasmatic si a activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron.

Ca urmare, la pacientii carora li se efectueaza sedinte de hemodializa, doza de Tandesar trebuie crescuta treptat cu atentie cu monitorizarea indeaproape a tensiunii arteriale.

Stenoza arterei renale

Medicamentele care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, inclusiv antagonistii receptorului de angiotensina II (ARAII), pot determina cresterea concentratiei serice de uree si creatinina la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic.

Transplant renal

Nu exista nicio experienta legata de administrarea Tandesar la pacientii cu transplant renal recent.

Hipotensiune arteriala

In timpul tratamentului cu Tandesar la pacientii cu insuficienta cardiaca, poate aparea hipotensiunea arteriala.

De asemenea, poate sa apara, la pacientii hipertensivi cu hipovolemie intravasculara, cum sunt cei carora li se administreaza doze mari de diuretice.

Este necesara prudenta la initierea tratamentului si trebuie incercata corectarea hipovolemiei.

Pentru copiii cu posibila depletie a volumului intravascular (de exemplu pacientii tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala) tratamentul cu Tandesar trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (vezi pct. 4.2).

Anestezia si interventiile chirurgicale

Poate aparea hipotensiunea arteriala in timpul anesteziei si interventiilor chirurgicale la pacientii tratati cu antagonisti ai angiotensinei II, ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina.

Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa incat poate impune utilizarea de perfuzii intravenoase si/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoza de valva aortica si de valva mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicata o atentie deosebita la pacientii care prezinta stenoza de valva aortica sau de valva mitrala semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.

Ca urmare, utilizarea Tandesar nu este recomandata la acesti pacienti.

Hiperkaliemie

Utilizarea concomitenta de Tandesar si diuretice care economisesc potasiul, suplimente care contin potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratiile de potasiu (de exemplu, heparina), poate duce la cresterea concentratiei serice de potasiu la pacienti hipertensivi. Monitorizarea concentratiei de potasiu trebuie efectuata corespunzator.

La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Tandesar, poate aparea hiperkaliemia.

Este recomandata monitorizarea periodica a potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si cu Tandesar nu este recomandata si trebuie sa fie luata in considerare doar dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.

Generale

La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala subiacenta, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau rar, cu insuficienta renala acuta.

Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusa in cazul ARAII.

Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cerebro-vasculara ischemica poate duce la un infarct miocardic sau la un accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potentat de alte medicamente cu proprietati hipotensoare, fie ca sunt prescrise ca antihipertensive fie pentru alte indicatii terapeutice.

Sarcina

Tratamentul cu ARAII nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide

trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul confirmarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

La pacientele post-menarha trebuie evaluata in mod regulat posibilitatea unei sarcini. Trebuie acordate informatii adecvate si/sau intreprinse actiuni pentru a preveni riscul de expunere in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament (vezi pct. 6.1).

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamentele care au fost investigate in studiile clinice de farmacocinetica includ: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale ((adica, etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu au fost identificate interactiuni semnificative farmacocinetic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente continand potasiu, de substituenti de sare care contin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparina) pot determina cresterea concentratiilor de potasiu. In consecinta, trebuie realizata monitorizarea indeaproape a concentratilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor serice de litiu si toxicitate in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate aparea in cazul administrarii ARAII. Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu.

Cand se administreaza ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (peste 3 g/zi) si AINS neselective), poate aparea atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA , utilizarea concomitenta a ARAII si AINS poate duce la un risc crescut de agravare a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala si o crestere a potasiului seric mai ales la pacientii cu functie renala precara preexistenta. Aceasta administrare concomitenta trebuie administrata cu precautie, mai ales la varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie acordata atentie monitorizarii functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si periodic, ulterior.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate doar la adulti.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. In cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul confirmarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Tandesar in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Tandesar si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat in calcul faptul ca in timpul tratamentului cu Tandesar pot aparea ocazional ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale

In studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor adverse nu a evidentiat nicio asociere cu doza sau varsta. Intreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare in cazul candesartanului cilexetil (3,1 %) si in cazul placebo (3,2 %).

Intr-o analiza cumulata a datelor obtinute din studiile clinice la pacienti hipertensivi, reactiile adverse in cazul candesartanului cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse ale candesartanului cilexetil cu cel putin 1% mai mari decat incidenta in cazul placebo. Conform acestei definitii, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteli/vertij, cefalee si infectie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata. Frecventele utilizate in tabelele de la punctul 4.8 sunt:

Foarte frecvente (≥1/10),

Frecvente (≥1/100 si sub 1/10),

Mai putin frecvente (≥1/1000si sub 1/100), Rare (≥1/10000 si sub 1/1000),

Foarte rare (sub 1/10000).

Rezultate de laborator

In general, nu au existat influente clinice importante ale Tandesar asupra analizelor de laborator de rutina.

Ca si pentru alti inhibitori ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron s-au observat scaderi mici ale hemoglobinei.

De regula, nu este necesara monitorizarea de rutina a rezultatelor de laborator la pacientii carora li se administreaza Tandesar.

Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina.

Tratamentul insuficientei cardiace

Profilul evenimentelor adverse ale candesartanului la pacientii cu insuficienta cardiaca a fost concordant cu farmacologia medicamentului si cu starea de sanatate a pacientilor.

In programul clinic CHARM, care a comparat candesartan cilexetil in doze de pana la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% dintre pacientii din grupul candesartan cilexetil si 16,1% dintre pacientii din grupul placebo au intrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperkaliemia, hipotensiunea arteriala si insuficienta renala.

Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacientii cu varsta peste 70 de ani, pacientii cu diabet zaharat sau subiectii carora li s-au administrat alte medicamente care afecteaza sistemul renina- angiotensina-aldosteron, in special un inhibitor al ECA si/sau spironolactona.

Tabelul de mai jos prezinta reactii adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata.

Rezultate de laborator

Hiperkaliemia si insuficienta renala sunt frecvente la pacientii tratati cu Tandesar pentru indicatia de insuficienta cardiaca. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta candesartan cilexetil a fost monitorizata la 255 de copii si adolescenti hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani, timp de 4 saptamani de studiu clinic de eficacitate si timp de 1 an de studiu clinic deschis (vezi pct. 5.1). In aproape toate clasele de sisteme si organe, frecventa reactiilor adverse la copii este in categoria frecvente/mai putin frecvente. Cu toate ca natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulti (vezi tabelul de mai sus), frecventa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii si adolescenti, in special in:

Dureri de cap, ameteli si infectii ale tractului respirator superior, sunt "foarte frecvente" (de exemplu, ≥ 1/10) la copii si frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10) la adulti.

Tusea este "foarte frecventa" (de exemplu, ≥ 1/10) la copii si foarte rara (sub 1/10000) la adulti.

Eruptii cutanate tranzitorii sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 si sub 1/10) la copii si "foarte rare" (sub 1/10000) la adulti.

Hiperkaliemie, hiponatremie si functie hepatica modificata sunt mai putin frecvente (≥ 1/1000 si

sub 1/100), la copii si foarte rare (sub 1/10000) la adulti.

Aritmie sinusala, rinofaringita, febra sunt "frecvente" (de exemplu, ≥ 1/100 si sub 1/10) si durerea orofaringiana este "foarte frecventa" (de exemplu, ≥ 1/10), la copii, dar nici unele nu sunt raportate la adulti. Cu toate acestea, acestea sunt afectiuni temporare si raspandite in copilarie.

Profilul general de siguranta pentru candesartan cilexetil la copii si adolescenti nu difera semnificativ fata de profilul de siguranta de la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale. Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 – RO Tel:+4 0757 117 259

Fax:+4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Pe baza consideratiilor farmacologice, este probabil ca principalele manifestari ale unui supradozaj sa fie hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile.

In raportari de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg candesartan cilexetil) recuperarea pacientului s-a desfasurat fara evenimente.

Tratament

In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie pozitionat in decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Daca aceasta masura nu este suficienta, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, a unei solutii saline izotone.

Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile anterior mentionate nu sunt suficiente.

Candesartanul nu este eliminat prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, codul ATC: C09CA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficientei cardiace si a altor boli cardiovasculare. De asemenea, are un rol in patogeneza hipertrofiei si a leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei sarii si apei si stimularea cresterii celulare sunt mediate prin intermediul receptorului de tip I (AT1).

Candesartanul cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru utilizare orala. Este rapid convertit la substanta activa, candesartan, prin hidroliza esterica in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal. Candesartanul este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legandu-se puternic si disociindu-se lent de receptor. Nu are activitate agonista.

Candesartanul nu inhiba ECA, enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II si care degradeaza bradichinina. Nu exista nici un efect asupra ECA si nicio potentare a bradichininei sau a substantei P. In studiile clinice controlate care compara candesartanul cu inhibitorii ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculara. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) in relatie cu doza, rezulta din concentratiile plasmatice de renina, concentratiile angiotensinei I si angiotensinei II si din scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.

Hipertensiunea arteriala
In tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determina o scadere pe termen lung a tensiunii arteriale, dependenta de doza. Actiunea antihipertensiva este datorata scaderii rezistentei periferice sistemice, fara cresterea reflexa a frecventei cardiace. Nu exista niciun indiciu de hipotensiune arteriala de prima doza grava sau exagerata sau de efect de rebound dupa intreruperea tratamentului.

Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, in general, in decurs de 2 ore. In cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale in cazul oricarei doze, se obtine in general in decurs de patru saptamani si este pastrata in timpul tratamentului de lunga durata. Conform unei meta-analize, efectul aditional mediu al unei cresteri de doza de la 16 mg la 32 mg o data pe zi a fost mic. Tinand cont de variabilitatea interindividuala, la unii pacienti se asteapta mai mult decat efectul mediu. Administrarea

de candesartan cilexetil o data pe zi determina o reducere lenta si efectiva a tensiunii arteriale dupa 24 ore, cu diferenta mica intre efectele maxime si minime in timpul intervalului dintre administrari.

Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea candesartanului si losartanului au fost comparate in doua studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Reducerea minima a tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost de 13,1/10,5 mm Hg cu candesartan cilexetil 32 mg o data pe zi si de 10,0/8,7 mm Hg cu losartan potasic 100 mg, o data pe zi (diferenta in ceea ce priveste reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mm Hg,p sub 0,0001/p sub 0,0001).

Atunci cand candesartanul cilexetil este utilizat impreuna cu hidroclorotiazida, efectul de reducere al tensiunii arteriale este aditiv. Un efect antihipertensiv crescut este observat si in cazul in care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.

Medicamentele care blocheaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron au efect antihipertensiv mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra (de regula, populatie cu concentratie mica de renina) fata de pacientii de alte rase. De asemenea, acesta este si cazul candesartanului.

Intr-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, reducerea tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mica la pacientii de rasa neagra fata de cei de alte rase (14,4/10,3 mm Hg fata de 19,0/12,7 mm Hg, p sub 0,0001/p sub 0,0001).

Candesartanul determina cresterea fluxului de sange renal si fie nu are niciun efect, fie creste rata de filtrare glomerulara, iar rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt reduse.

Intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scazut excretia urinara de albumina (raportul albumina/creatinina, in medie 30%, interval de incredere 95% 15-42%). Nu exista in prezent, date privind efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.

Efectele candesartanului cilexetil 8-16 mg (doza medie 12 mg), o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat, care a inclus 4937 de pacienti varstnici (cu varste cuprinse intre 70-89 ani, 21% cu varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, monitorizati o durata medie de 3,7 ani (Studiul capacitatii cognitive si prognosticului la varstnici– Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacientii au primit candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antihipertensive adaugate la nevoie. Tensiunea arteriala a fost redusa de la 166/90 la 145/80 mm Hg in grupul tratat cu candesartan si de la 167/90 la 149/82 mm Hg in grupul de control. Nu a existat nici o diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare principal, adica evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculara, accidentul vascular cerebral neletal si infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienti-ani in grupul tratat cu candesartan fata de 30,0 evenimente la 1000 pacienti-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, II 95% 0,75-1,06, p=0,19).

Copii si adolescenti – hipertensiune arteriala

Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta de 1 pana la sub 6 ani si 6 pana la sub 17 ani in doua studii clinice multicentrice, dublu-orb, randomizate, cu durata de 4 saptamani cu doza variabila.

Copiii cu varsta cuprinsa intre 1 pana la sub 6 ani, 93 de pacienti dintre care 74% au avut afectiuni renale, au fost randomizati sa primeasca o doza orala de suspensie de candesartan cilexetil de 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o data pe zi. Metoda de analiza primara a fost modificarea tensiunii arteriale sistolice (TAS) in functie de doza. TAS si tensiunea arteriala diastolica (TAD) au scazut la 6,0/5,2 de la 12,0/11,1 mmHg fata de valoarea initiala la toate cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, din moment ce nu a existat niciun grup placebo, amploarea reala a efectului tensiunii arteriale ramane incerta, ceea ce face dificila o evaluare concludenta a balantei beneficiu-risc la aceasta grupa de varsta.

Copiii cu varsta cuprinsa intre 6 pana la sub 17 ani, 240 de pacienti au fost randomizati pentru a primi fie placebo fie doze mici, medii sau mari de candesartan cilexetil intr-un raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii care cantaresc sub 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o data pe zi. La copiii

care cantaresc peste 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o data pe zi. Candesartan la doze cumulate a redus SiSBP de 10,2 mmHg (p sub 0,0001) si SiDBP (P = 0,0029), cu 6,6 mmHg, de la valoarea initiala. In grupul placebo, a existat, de asemenea, o reducere de 3,7 mmHg a SiSBP (p = 0,0074) si 1,80 mmHg pentru SiDBP (p = 0,0992) de la valoarea initiala. Cu toate ca efectul placebo a fost extins, toate dozele individuale de candesartan (si toate dozele cumulate) au fost semnificativ superioare comparativ cu placebo. Raspunsul maxim in reducerea tensiunii arteriale la copii sub si peste 50 kg a fost atins la doze de 8 mg si respectiv 16 mg si efectul s-a plafonat dupa acel punct.

Dintre cei inscrisi, 47% din pacienti au fost de rasa neagra si 29% au fost de sex feminin; varsta medie

+ / - SD a fost de 12,9 + / - 2,6 ani. La copii cu varsta cuprinsa intre 6 pana la sub 17 ani a existat o tendinta pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra, comparativ cu pacientii de alte rase.

Insuficienta cardiaca
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarile datorate insuficientei cardiace si amelioreaza simptomele la pacientii cu disfunctie sistolica ventriculara stanga asa cum a evidentiat programul Candesartanul in Insuficienta Cardiaca-Evaluarea Reducerii Mortalitatii si Morbiditatii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).

Acest program de studiu dublu orb, la pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICC) cu clasa functionala NYHA II - IV, a constat in trei studii separate: CHARM-Alternative (n=2028) la pacienti cu FEVS ≤40% netratati cu un inhibitor ECA din cauza intolerantei (in principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) la pacienti cu FEVS ≤40% si tratati cu un inhibitor ECA si CHARM-Preserved (n=3023) la pacienti cu FEVS peste 40%.

Pacientii pe tratament optim al ICC la momentul initial, au fost randomizati cu placebo sau candesartan cilexetil (crestere de la 4 mg sau 8 mg o data pe zi la 32 mg o data pe zi sau pana la cea mai mare doza tolerata, doza medie fiind de 24 mg) si monitorizati pe o perioada mediana de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care inca luaucandesartan cilexetil (89%) utilizau doza tinta de 32 mg.

In studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC a fost semnificativ redus in cazul candesartanului comparativ cu placebo, risc relativ (RR) 0,77 (II 95%: 0,67-0,89, p sub 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. Dintre pacientii cu candesartan 33,0% (II 95%: 30,1-36,0), si dintre pacientii cu placebo 40,0% (II 95%: 37,0-43,1) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind 7,0% (II 95%: 11,2-2,8). Un numar de 14 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca.

Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus in cazul administrarii candesartanului RR 0,80, (II 95% 0,70-0,92, p=0,001). Dintre pacientii cu candesartan 36,6% (II 95%: 33,7-39,7) si dintre pacientii cu placebo 42,7% (II 95%: 39,6-45,8) au intrunit acest criteriu, diferenta absoluta fiind de 6,0% (II 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului.

Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p=0,008).

In studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculara sau din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (II 95% 0,75-0,96, p=0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. Dintre pacientii cu candesartan 37,9% (II 95%: 35,2-40,6) si dintre pacientii cu placebo 42,3% (II 95%: 39,6-45,1) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 4,4% (II 95%: 8,2-0,6). Un numar de 23 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a se preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul final de evaluare mixt format din

mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare datorita ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului RR 0,87 (II 95% 0,78-0,98, p=0,021). Dintre pacientii cu candesartan 42,2% (II 95%: 39,5-45,0) si dintre pacientii cu placebo 46,1% (II 95%: 43,4-48,9) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 3,9% (II 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adica mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrarii candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a determinat o ameliorare a clasei functionale NYHA (p=0,020).

In studiul CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculara sau prima spitalizare pentru tratamentul ICC RR 0,89 (II 95% 0,77-1,03, p=0,118).

Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influentata semnificativ statistic cand s-a examinat fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluata in populatiile reunite, CHARM-Alternative si CHARM-Added RR 0,88 (II 95% 0,79-0,98, p=0,018) si pentru toate cele trei studii RR 0,91 (II 95% 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de varsta, sex si medicatia concomitenta.

Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacientii la care se administreza si beta-blocante si inhibitori ai ECA in acelasi timp, si beneficiul s-a obtinut in doza tinta recomandata de ghidurile de tratament, fie ca pacientii luau sau nu inhibitori ai ECA.

La pacientii cu ICC si cu deteriorare a functiei sistolice a ventriculului stang (fractia de ejectie a ventriculului stang, FEVS ≤ 40%), candesartanul a scazut rezistenta vasculara sistemica si presiunea capilara pulmonara, a determinat cresterea activitatii reninei plasmatice si a concentratiei de angiotensina II si scaderea concentratiilor de aldosteron.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Dupa administrarea pe cale orala, candesartan cilexetil este convertit in substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului este de aproximativ 40% dupa o solutie orala de candesartan cilexetil.

Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeasi solutie orala este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii.

Biodisponibilitatea absoluta estimata pentru comprimat este astfel de 14%.

Concentratia serica maxima medie (Cmax) se atinge la 3-4 ore dupa ingestia comprimatului. Concentratiile serice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor in intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferente legate de sex in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentratiei serice in functie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectata semnificativ de catre alimente.

Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.

Metabolizare si eliminare

Candesartanul se elimina in principal nemodificat prin urina si bila si doar intr-o mica masura se elimina prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interactiuni indica lipsa efectului asupra CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu este de asteptat aparitia unor interactiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependenta de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.

Timpul de injumatatire plasmatica terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumuleaza in urma administrarii de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,9 ml/min/kg.

Eliminarea renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa.

Dupa o doza orala de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina sub forma de candesartan si 7% sub forma de metabolit inactiv in timp ce aproximativ 56% din doza este recuperata in materii fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma metabolitului inactiv.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

La pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani) Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% si respectiv 80% comparativ cu subiectii tineri.

Cu toate acestea, raspunsul tensiunii arteriale si incidenta evenimentelor adverse sunt similare dupa o doza data de candesartan la pacientii tineri si varstnici (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata Cmax si ASC pentru candesartan au crescut pe durata administrarii de doze repetate cu aproximativ 50% si respectiv 70% dar nu s-a modificat t1/2, comparativ cu pacientii cu functie renala normala.

Modificarile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50% si respectiv 110%.

T1/2 terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacientii cu insuficienta renala severa.

ASC pentru candesartan la pacientii hemodializati a fost similara cu cea de la pacientii cu insuficienta renala severa.

In doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, a existat o crestere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% intr-un studiu si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Proprietatile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta de 1 pana la sub 6 ani si 6 pana la sub 17 ani in doua studii de farmacocinetica cu doza unica.

La copii cu varste cuprinse intre 1 pana la sub 6 ani, 10 copii cu greutatea de 10 pana la sub 25 kg au primit o singura doza de 0,2 mg/kg, suspensie orala. Nu a fost nici o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta sau greutatea. Nu au fost colectate date de clearance; prin urmare, nu este cunoscuta posibilitatea unei corelatii intre clearance si greutate/varsta la aceasta populatie.

La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 pana la sub 17 ani, 22 de copii au primit o doza unica de un comprimat de 16 mg. Nu a fost nici o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta. Cu toate acestea greutatea pare sa fie semnificativ corelata cu Cmax (p = 0,012) si AUC (p = 0,011). Nu au fost colectate date de clearance, prin urmare, nu este cunoscuta posibilitatea unei corelatii intre clearance- ul si greutatea/varsta la aceasta populatie.

Copii peste 6 ani au avut o expunere similara cu cea de la adulti, administrandu-se aceeasi doza. Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigata la copii si adolescenti cu varsta sub 1 an.

Date preclinice de siguranta
Nu a existat nicio dovada de toxicitate de organ tinta sau de toxicitate sistemica anormala la dozele utilizate in clinica.

In studiile preclinice de siguranta, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor si parametrilor eritrocitari la doze mari la soareci, sobolani, caini si maimute. Candesartanul a provocat o scadere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit).

Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstitiala, distensia tubulara, tubuli bazofilici; concentratii plasmatice crescute de uree si creatinina) au fost induse de candesartan, putandu-se datora efectului hipotensiv care duce la modificari ale perfuziei renale.

In plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificari au fost considerate ca fiind provocate de actiunea farmacologica a candesartanului.

Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare sa fie semnificativa.

In studiile preclinice la sobolani normotensivi nou-nascuti si tineri, candesartan a determinat o reducere a greutatii corporale si a greutatii inimii. Ca si la animalele adulte, aceste efecte sunt considerate a fi rezultatul actiunii farmacologice a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost intre 12 si 78 de ori fata de nivelurile gasite la copii cu varsta cuprinsa intre 1 si sub 6 care au primit candesartan cilexetil la o doza de 0,2 mg / kg si 7-54 ori fata de cele gasite la copii cu varsta 6 pana la sub 17 care au primit candesartan cilexetil in doza de 16 mg. Deoarece nu a fost identificat un nivel fara efecte observate in aceste studii, nu este cunoscuta marja de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii si relevanta clinica a acestei constatari.

Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol critic in dezvoltarea rinichilor in utero. Blocada sistemului renina-angiotensina-aldosteron s-a dovedit ca duce la dezvoltarea anormala a rinichilor la soareci foarte mici. Administrarea de medicamente care actioneaza direct asupra sistemului renina- angiotensina-aldosteron poate modifica dezvoltarea renala normala. Prin urmare, copiii cu varsta sub 1 an nu trebuie sa primeasca candesartan (vezi pct. 4.3).

S-a observat fetotoxicitate in stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).

Datele din testele de mutagenitate in vivo si in vivo indica faptul ca candesartanul nu va exercita activitate mutagena sau clastogena in cazul utilizarii clinice.

Nu a existat nicio dovada de carcinogenitate.