Temozolomida 250mg, 5 capsule, Accord Healthcare

Indicatii
Temozolomida Accord este indicata pentru tratamentul:

pacientilor adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat, in asociere cu radioterapie (RT) si, ulterior, ca monoterapie.

pacientilor copii cu varsta peste trei ani, adolescenti si adulti cu gliom malign, precum glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive dupa terapia standard.4.2 Doze si mod de administrare

Temozolomida Accord trebuie prescrisa numai de catre medici cu experienta in tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat si tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomida Accord se administreaza in asociere cu radioterapia focala (faza concomitenta), urmata de pana la 6 cicluri de tratament in care temozolomida (TMZ) se administreaza in monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitenta

TMZ se administreaza oral, la doza zilnica de 75 mg/m2, timp de 42 de zile concomitent cu radioterapia focala (60 Gy administrat in 30 de fractiuni). Nu se recomanda reducerea dozelor; cu toate

acestea, amanarea sau intreruperea administrarii de TMZ trebuie sa fie evaluate saptamanal, in functie de criteriile de toxicitate hematologica si non-hematologica. Administrarea TMZ poate fi continuata pe toata durata fazei concomitente de 42 de zile (pana la maximum 49 de zile) daca sunt indeplinite simultan toate conditiile urmatoare:

numarul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

numarul de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologica conform criteriilor de toxicitate comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptand alopecie, greata si varsaturi).

Pe durata tratamentului trebuie efectuata saptamanal o hemoleucograma completa. Administrarea TMZ trebuie intrerupta temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, in functie de criteriile de toxicitate hematologica si non-hematologica dupa cum sunt notate in Tabelul 1.

Faza de monoterapie

La patru saptamani de la incheierea fazei administrarii concomitente TMZ + RT, TMZ se administreaza in monoterapie pentru inca 6 cicluri de tratament. Doza in Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 o data pe zi timp de 5 zile, urmata de 23 zile fara tratament. La inceputul Ciclului 2, doza este crescuta la 200 mg/m2 daca toxicitatea non-hematologica conform CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptand alopecie, greata si varsaturi), numar absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l si numar de trombocite ≥ 100 x 109/l. Daca doza nu a fost crescuta in Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescuta nici in ciclurile urmatoare. Odata crescuta, doza va fi mentinuta la 200 mg/m2 si zi pentru primele 5 zile ale fiecarui ciclu urmator cu exceptia situatiilor in care apare toxicitatea. Reducerea dozelor si intreruperea administrarii in timpul fazei de monoterapie trebuie efectuata conform Tabelelor 2 si 3.

Pe durata tratamentului, trebuie efectuata o hemoleucograma completa in Ziua 22 (la 21 de zile dupa prima doza de TMZ). Doza de TMZ trebuie redusa sau se intrerupe administrarea conform Tabelului 3.

Tabelul 2. Nivelul dozelor de TMZ pentru monoterapie

nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determina, in continuare, toxicitate inacceptabila

acelasi Grad 3 de toxicitate non-hematologica (exceptand alopecie, greata, varsaturi) reapare dupa reducerea dozei.

Adulti, adolescenti si copii cu varsta de si peste 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:

Un ciclu de tratament are o durata de 28 zile. La pacientii netratati anterior cu chimioterapie, TMZ se administreaza pe cale orala in doza de 200 mg/m2, o data pe zi, in primele 5 zile ale ciclului de tratament, urmate de 23 zile de pauza (in total 28 zile). La pacientii tratati anterior prin chimioterapie, doza initiala este de 150 mg/m2 o data pe zi, iar in cel de-al doilea ciclu de tratament este crescuta la 200 mg/m2 o data pe zi, pe o perioada de 5 zile, daca nu apare toxicitate hematologica (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienti

Copii si adolescenti

La pacientii cu varsta de si peste 3 ani, TMZ trebuie utilizata numai in tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienta utilizarii la acesti copii este foarte limitata (vezi pct. 4.4 si 5.1). Siguranta si eficacitatea TMZ la copii cu varsta sub 3 ani nu au fost inca stabilite. Nu exista date disponibile.

Pacienti cu insuficienta hepatica sau renala

Farmacocinetica TMZ este comparabila la pacientii cu functie hepatica normala fata de cei cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Nu sunt disponibile date in ceea ce priveste administrarea TMZ la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child C) sau cu insuficienta renala. Ca urmare a proprietatilor farmacocinetice ale TMZ, este putin probabil sa fie necesara reducerea dozelor la pacientii cu insuficienta severa hepatica sau renala. Cu toate acestea, este necesara o atentie sporita in cazul administrarii TMZ la acesti pacienti.

Pacienti varstnici

Conform unei analize farmacocinetice populationale la pacientii cu varsta cuprinsa intre 19 si 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de varsta. Cu toate acestea, pacientii varstnici (mai mare de 70 ani) par sa prezinte un risc crescut de neutropenie si trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Dozaj
Acest capitol nu contine informatii in documentul RCP.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresie severa (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Infectii oportuniste si reactivarea infectiilor

Infectii oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) si reactivarea infectiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate in timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacientii care au primit TMZ concomitent cu RT intr-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 de zile au prezentat un risc specific de aparitie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesara profilaxia impotriva PPC la toti pacientii ce primesc TMZ concomitent cu RT in cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numarul de limfocite. Daca apare limfopenia, acesti pacienti trebuie sa continue profilaxia pana la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Exista o probabilitate crescuta de aparitie a PPC atunci cand TMZ se administreaza in cadrul unui regim cu durata mai lunga. Totusi, toti pacientii aflati in tratament cu TMZ, mai ales pacientii care primesc steroizi, trebuie urmariti cu atentie pentru aparitia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienta respiratorie letala la pacientii care utilizeaza TMZ, in special in asociere cu dexametazona sau cu alti steroizi.

VHB

A fost raportata aparitia hepatitei cauzata de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), in unele cazuri conducand la deces. La pacientii cu serologie pozitiva pentru hepatita B (inclusiv cei cu boala activa), expertii in boli hepatice trebuie consultati inainte de initierea tratamentului. In timpul tratamentului pacientii trebuie monitorizati si tratati corespunzator.

Hepatotoxicitate

La pacientii tratati cu TMZ a fost raportata afectarea functiei hepatice, inclusiv insuficienta hepatica letala (vezi pct. 4.8). Inainte de inceperea tratamentului trebuie efectuate teste de baza ale functiei hepatice. Daca rezultatele nu sunt normale, medicii trebuie sa evalueze raportul beneficiu/risc inainte de inceperea tratamentului cu temozolomida, inclusiv riscul de insuficienta hepatica letala. Pentru pacientii aflati intr-un ciclu de tratament de 42 zile, teste ale functiei hepatice trebuie efectuate la jumatatea acestui ciclu de tratament. Pentru toti pacientii, testele functiei hepatice trebuie verificate dupa incheierea fiecarui ciclu de tratament. Pentru pacientii cu tulburari grave ale functiei hepatice, medicii trebuie sa evalueze raportul beneficiu/risc in continuarea tratamentului. Toxicitatea hepatica poate aparea la cateva saptamani de la ultimul tratament cu temozolomida.

Meningoencefalita herpetica

In cazurile ulterioare punerii pe piata, a fost observata meningoencefalita herpetica (inclusiv cazuri letale) la pacientii tratati cu TMZ in combinatie cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultana de steroizi.

Afectiuni maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic si cancere secundare, inclusiv leucemie mieloida (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetica

Greata si varsaturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.

Terapia antiemetica poate fi administrata inainte sau dupa administrarea TMZ, mai jos fiind date cateva indrumari:

Pacienti adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Inainte de doza initiala a fazei de administrare concomitenta si pe durata fazei de monoterapie se

recomanda profilaxia antiemetica.

Pacienti cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacientii care au prezentat varsaturi severe (Grad 3 sau 4) in ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic.

Parametri de laborator

Pacientii tratati cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzand pancitopenie prelungita, care poate fi manifesta prin anemie aplastica, in unele cazuri aceasta avand un efect letal. In unele cazuri, expunerea la administrarea concomitenta de medicamente asociate cu aparitia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepina, fenitoina si sulfametoxazol/trimetoprim complica procesul de evaluare.

Inaintea administrarii trebuie intrunite urmatoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l si numarul de trombocite ≥ 100 x 109/l. In Ziua 22 (la 21 zile de la prima doza) sau in decursul urmatoarelor 48 ore dupa aceasta zi, apoi saptamanal trebuie sa se efectueze o hemoleucograma completa pana in momentul in care valoarea NAN ≥ 1,5 x 109/l iar numarul de trombocite ≥ 100 x 109/l . Daca valoarea NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numarul de trombocite scade sub 50 x 109/l in cursul oricaruia dintre ciclurile terapeutice, in urmatorul ciclu de tratament doza trebuie sa fie redusa cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 si 200 mg/m2. Doza minima recomandata este de 100 mg/m2.

Copii si adolescenti

Nu exista experienta clinica privind utilizarea TMZ la copiii cu varsta sub 3 ani. Experienta la copiii de varsta mai mare si la adolescenti este foarte limitata (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Varstnici (mai mari de 70 ani)

Pacientii varstnici par sa prezinte un risc crescut de neutropenie si trombocitopenie, in comparatie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atentie speciala administrarii TMZ la pacientii varstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ si timp de cel putin 6 luni dupa finalizarea tratamentului.

Pacientii de sex masculin

Pacientii de sex masculin tratati cu TMZ trebuie sfatuiti sa nu conceapa un copil timp de cel putin 3 luni de la administrarea ultimei doze, precum si sa solicite asistenta referitor la conservarea criogenica a spermei inainte de tratament (vezi pct. 4.6).

Lactoza

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Administrarea TMZ in asociere cu ranitidina, intr-un studiu clinic de faza I, nu a modificat marimea absorbtiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul sau activ, monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

Administrarea TMZ cu alimente a provocat o scadere cu 33% a Cmax si cu 9% a ariei de sub curba (ASC).

Deoarece posibilitatea ca modificarile Cmax sa fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusa, Temozolomida Accord nu trebuie sa fie administrata concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice populationale rezultata in urma studiilor clinice de Faza II, administrarea concomitenta cu dexametazona, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Administrarea concomitenta cu acidul valproic a fost asociata cu o scadere mica, dar semnificativa statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminarii altor medicamente. Totusi, avand in vedere ca TMZ nu este metabolizata la nivel hepatic si se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica, este putin probabil sa afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea TMZ in asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creste probabilitatea aparitiei

mielosupresiei.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase numai la adulti.

Sarcina
Femei cu potential fertil

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ si timp de cel putin 6 luni dupa finalizarea tratamentului.

Sarcina

Nu exista date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la sobolani si iepuri, carora li s-au administrat doza de TMZ de 150 mg/m2, au evidentiat efecte teratogene si/sau toxicitate fetala (vezi pct. 5.3). Prin urmare, in mod normal, Temozolomida Accord nu trebuie sa fie administrata femeilor gravide. In cazul trebuie sa fie luata in considerare administrarea in perioada sarcinii, pacienta trebuie sa fie informata asupra riscului potential pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca TMZ se excreta in laptele uman; de aceea, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu TMZ.

Fertilitatea masculina

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacientii de sex masculin tratati cu TMZ trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace si sa fie sfatuiti sa nu conceapa un copil timp de cel putin 3 luni de la administrarea ultimei doze si sa solicite asistenta referitor la conservarea criogenica a spermei inainte de tratament, deoarece exista posibilitatea aparitiei infertilitatii ireversibile din cauza tratamentului cu TMZ.

Condus auto
TMZ are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorita starii de oboseala si somnolenta prezente (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Date clinice

La pacientii tratati cu TMZ in cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reactii adverse au fost greata, varsaturile, constipatia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile si eruptia cutanata tranzitorie.
Cele mai multe reactii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecventa rezultatelor de laborator de Gradul 3 4 este prezentata dupa Tabelul 4.

In cazul pacientilor cu gliom recurent sau progresiv, greata (43%) si varsaturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de varsaturi in 24 ore) si au fost fie autolimitative, fie usor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenta de greata severa si varsaturi a fost de 4%.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate in studiile clinice si raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a TMZ sunt enumerate in Tabelul 4. Aceste reactii adverse sunt prezentate in tabele conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Grupele de frecventa sunt definite in functie de urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

a Include faringita, faringita nazofaringiana, faringita Streptococica
b Include gastroenterita, gastroenterita virala
c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing
d Include neuropatie, neuropatie periferica, polineuropatie, neuropatie senzoriala periferica, neuropatie motorie periferica
e Include tulburari de vedere, tulburari oculare
f Include surditate, surditate bilaterala, surditate neurosenzoriala, surditate unilaterala
g Include otalgie, disconfort auricular
h Include durere abdominala, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal
i Include edem periferic, umflare a extremitatilor
j Include valori crescute ale testelor functionale hepatice, crestere a concentratiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, crestere a concentratiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei
† Inclusiv cazuri cu evolutie letala

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Rezultatele de laborator

A fost observat efectul de mielosupresie (neutropenie si trombocitopenie), care este cunoscut ca toxicitatea de limitare a dozei pentru majoritatea agentilor citotoxici, inclusiv TMZ. Dupa coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator si a evenimentelor adverse inregistrate in cadrul fazelor de tratament concomitent si de monoterapie, au fost observate valori anormale ale numarului de neutrofile, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente neutropenice, la 8% din pacienti. La 14% din pacientii carora li s-a administrat TMZ s-au observat valori anormale ale numarului de trombocite, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Au aparut trombocitopenie si neutropenie de Grad 3 sau 4 la 19% si, respectiv, 17% dintre pacientii tratati pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare si/sau intreruperea definitiva a tratamentului cu TMZ la 8% si, respectiv, 4% dintre pacienti. Mielosupresia a fost predictibila (manifestandu-se, de obicei, in cursul primelor cateva cicluri, cu cele mai mici valori in intervalul cuprins intre Ziua 21 si Ziua 28), iar recuperarea a fost rapida, de obicei, in 1-2 saptamani. Nu s-au semnalat manifestari cumulative de mielosupresie. Prezenta trombocitopeniei poate creste riscul de sangerare, iar prezenta neutropeniei sau a leucopeniei poate creste riscul de infectie.

Sexul

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale intr-un studiu clinic, au fost inclusi 101 subiecti de sex feminin si 169 subiecti de sex masculin pentru care a fost disponibil numarul minim de neutrofile, precum si 110 subiecti de sex feminin si 174 subiecti de sex masculin pentru care a fost disponibil numarul minim de trombocite. S-au inregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN mai mic 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, si trombocitopenie (mai mic 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu barbatii, in cazul primului ciclu de tratament. Intr-un set de date provenite de la 400 subiecti cu recurenta de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a inregistrat la 8% in randul subiectilor de sex feminin, comparativ cu 4% in randul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a inregistrat la 8% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin in cazul primului ciclu de tratament. Intr-un studiu care a inclus 288 subiecti nou diagnosticati cu glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a inregistrat la 3% dintre subiectii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a inregistrat la 1% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin in cazul primului ciclu de tratament.

Copii si adolescenti

Administrarea orala de TMZ a fost studiata la copii si adolescenti (cu varsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad inalt, intr-un regim de administrare zilnica timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate ca datele sunt limitate, este de asteptat ca toleranta la copii sa fie similara cu cea a adultilor. Siguranta utilizarii TMZ la copii cu varsta sub 3 ani nu a fost inca stabilita.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea evenimentelor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La pacienti, s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 si 1250 mg/m2 (doza totala per ciclu de tratament cu durata peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologica si a fost raportata la orice doza, dar este de asteptat sa fie mai severa la doze mai mari. Un pacient a utilizat un

supradozaj de 10000 mg (doza totala pentru un ciclu de tratament cu durata peste 5 zile), iar reactiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienta multipla de organ si deces. S-au raportat cazuri de pacienti care au luat doza recomandata timp de mai mult de 5 zile de tratament (pana la 64 de zile) cu evenimente adverse ce au inclus supresie medulara, cu sau fara infectii, in unele cazuri severe si prelungite finalizate cu deces. In caz de supradozaj, este necesara o evaluare hematologica. Daca este necesar, trebuie sa fie disponibil tratament de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice-alti agenti alchilanti, cod ATC L01AX03. Mecanism de actiune

TMZ este o triazena care la pH-ul fiziologic sufera o conversie chimica rapida in compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamida MTIC. Se presupune ca citotoxicitatea MTIC se datoreaza in principal alchilarii guaninei in pozitia O6, cu alchilarea suplimentara ce apare si in pozitia N7. Se presupune ca leziunile citotoxice care se dezvolta ulterior implica o reparare aberanta a gruparii metil.

Eficacitate si siguranta clinica

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Un numar total de 573 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai radioterapie (n=286). Pacientilor din bratul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2) o data pe zi, din prima pana in ultima zi de radioterapie, timp de 42 zile (cu un maximum de 49 zile). Acest regim a fost urmat de TMZ in monoterapie (150 – 200 mg/m2) in zilele 1 - 5 ale fiecarui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, incepand la 4 saptamani dupa terminarea RT. Pacientii din bratul de control au primit numai RT. A fost necesara profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata RT si a tratamentului combinat cu TMZ.

TMZ a fost administrata ca terapie de salvare pe durata fazei de urmarire la 161 pacienti din 282 (57%) in bratul numai cu radioterapie, si la 62 pacienti din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravietuirea globala a fost de 1,59 (II 95% pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p mai mic 0,0001 in favoarea bratului cu TMZ. Probabilitatea estimata de supravietuire dupa 2 ani sau mai mult (26% fata de 10%) este mai mare pentru bratul RT + TMZ. Asocierea TMZ la RT, urmata de TMZ in monoterapie la pacientii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic a supravietuirii globale (SG) comparativ cu RT singura (Figura 1).

ITT population: Overall Survival = Populatia ITT: supravietuire globala Probability = Probabilitate

Time from randomization (months) = Timpul trecut de la randomizare (luni)

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravietuirea globala (populatia cu intentie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante in subgrupul pacientilor cu status de performanta precar (OMS SP=2, n=70), la care supravietuirea globala si timpul pana la progresia bolii au fost similare in ambele grupuri. Totusi, acesti pacienti nu par a avea un risc inacceptabil datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinica la pacientii cu glioblastom multiform (statusul de performanta Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, dupa interventie chirurgicala si RT, au fost furnizate de doua studii clinice desfasurate cu TMZ orala. Primul studiu a fost non-comparativ si a inclus 138 de pacienti (29% primisera anterior chimioterapie) iar celalalt a fost un studiu controlat cu substanta activa, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazina la un numar total de 225 pacienti (67% dintre acestia primisera anterior chimioterapie cu nitrozuree). In ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravietuirii fara progresia bolii (SPB), aprecierea fiind facuta prin scanare IRM sau prin urmarirea agravarii statusului neurologic. In studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, valoarea mediana a supravietuirii in absenta progresiei bolii a fost de 2,1 luni, iar valoarea mediana a supravietuirii globale a fost de 5,4 luni. Rata de raspuns evidentiata obiectiv prin IRM a fost de 8%.

In studiul randomizat controlat cu substanta activa, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii de TMZ decat de procarbazina (21% fata de 8%, respectiv, p = 0,008 in testul chi2), cu o valoare mediana a SPB de 2,89 si, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Valoarea mediana a supravietuirii a fost de 7,34 luni pentru TMZ si, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazina (log rank p = 0,33). La 6 luni, proportia de pacienti care au supravietuit a fost semnificativ mai mare in grupul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu grupul tratat cu procarbazina (44%) (p = 0,019 in testul chi2). In randul pacientilor care primisera anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs pana la inrautatirea statusului neurologic, precum si datele privind timpul pana la inrautatirea statusului de performanta (o scadere a SPK mai mic 70 sau o scadere de cel putin 30 de puncte) au fost favorabile TMZ fata de procabazina. Valorile mediane ale timpilor pana la progresia bolii, relativ la aceste obiective, au variat intre 0,7 luni si 2,1 luni, fiind mai indelungati pentru TMZ decat pentru procarbazina (log rank p = mai mic 0,01 - 0,03).

Astrocitom anaplazic recurent

Intr-un studiu multicentric, global, prospectiv, de faza II, care a evaluat siguranta si eficacitatea TMZ administrata pe cale orala in tratamentul pacientilor cu astrocitom anaplazic la prima recadere, rata de SPB la 6 luni a fost de 46%. Valoarea mediana a ratei de SPB a fost de 5,4 luni. Valoarea mediana a supravietuirii globale a fost de 14,6 luni. Rata de raspuns bazata pe aprecierea ulterioara centralizata a fost de 35% (13 CR si 43 PR) in populatia cu intentie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienti s-a raportat evolutie stabila a bolii. Supravietuirea timp de 6 luni fara evenimente la populatia ITT, a fost de 44%, cu o valoare mediana a supravietuirii fara evenimente de 4,6 luni, similara rezultatelor pentru supravietuirea fara progresie a bolii. Pentru populatia eligibila din punct de vedere histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obtinerea unui raspuns radiologic obiectiv sau mentinerea unui status fara progresie a bolii, a fost categoric asociata cu mentinerea sau imbunatatirea calitatii vietii pacientilor.

Copii si adolescenti

TMZ administrata oral a fost studiata la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 si 18 ani) cu gliom recurent de trunchi cerebral sau astrocitom recurent de grad inalt, intr-un regim de administrare zilnica timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranta la TMZ este similara cu a adultilor.

Proprietati farmacocinetice
La pH fiziologic, TMZ este hidrolizata spontan, in principal la metabolitii activi, 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un cunoscut intermediar in biosinteza purinelor si acizilor nucleici, si la metilhidrazina, care se presupune ca ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune ca citotoxicitatea MTIC se datoreaza mai ales alchilarii ADN, in principal la pozitiile O6 si N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC si AIC este ~ 2,4% si, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbtie

Dupa administrare orala la adulti, TMZ se absoarbe rapid, atingandu-se concentratiile plasmatice maxime la minimum 20 minute dupa administrare (timp mediu intre 0,5 si 1,5 ore). Dupa administrarea orala a TMZ marcata cu 14C, excretia fecala medie a 14C intr-o perioada de 7 zile post- administrare a fost de 0,8%, indicand o absorbtie completa.

Distributie

TMZ prezinta legare scazuta de proteinele plasmatice (intre 10% si 20%) astfel incat nu este de asteptat sa interactioneze cu substantele cu afinitate mare de legare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om si datele preclinice sugereaza ca TMZ traverseaza rapid bariera hemato-encefalica si este prezenta in LCR. Penetrarea in LCR a fost confirmata la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciata conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatica, ceea ce este in concordanta cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renala. In urma administrarii orale, aproximativ 5% pana la 10% din doza se regaseste nemodificata in urina din 24 ore, iar restul se elimina ca acid temozolomidic,

5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) sau ca metaboliti polari neidentificati.

Concentratiile plasmatice cresc in functie de doza. Clearance-ul plasmatic, volumul de distributie si timpul de injumatatire plasmatica sunt independente de doza.

Grupuri speciale de pacienti

Analiza farmacocinetica a TMZ pe grupuri de pacienti a evidentiat faptul ca clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de varsta, functie renala sau fumat. In cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au fost similare cu cele observate la pacientii cu functie hepatica normala.

ASC a fost mai mare la pacientii copii si adolescenti decat la adulti; cu toate acestea, doza maxima tolerata (DMT) a fost de 1000 mg/m2 si pe ciclu de tratament atat la copii cat si la adulti.

Date preclinice de siguranta

S-au efectuat studii de toxicitate la sobolan si caine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauza terapeutica), 3 si, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele tinta in care s-a manifestat toxicitatea au inclus maduva osoasa, sistemul limforeticular, testiculele, tractul gastrointestinal, iar la doze mari, care au fost letale pentru 60% pana la 100% dintre sobolanii si cainii testati, a aparut fenomenul de degenerescenta retiniana. Majoritatea manifestarilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu exceptia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere masculin si a celor care provoaca degenerescenta retinei. Totusi, datorita faptului ca dozele implicate in degenerescenta retinei se incadrau in valorile dozei letale si nu s-au observat efecte comparabile in studiile clinice, aceasta constatare nu a fost considerata a avea relevanta clinica.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen si genotoxic. TMZ este mai toxica la sobolan si caine decat la om, iar doza clinica se apropie de doza minima letala la sobolan si caine. Scaderile legate de doza de medicament ale numarului de leucocite si trombocite par sa fie indicatori sensibili ai toxicitatii. In studiul efectuat la sobolan, in cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o varietate de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii si adenom bazocelular, in vreme ce in studiile efectuate la caine nu s-au semnalat tumori sau modificari pre-neoplazice. Sobolanii par sa fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, aparitia primelor tumori fiind semnalata in primele 3 luni de la inceperea administrarii. Aceasta perioada de latenta este foarte scurta, chiar si pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella si cele privind aberatiile cromozomiale ale limfocitelor din sangele uman periferic (LSUP) au indicat un raspuns pozitiv de mutagenitate.