Indicatii
Infectia cu HIV-1
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate este indicat, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, in tratamentul pacientilor adulti infectati cu HIV-1.
La adulti, demonstrarea beneficiului tratamentului cu Tenofovir disoproxil Accord in infectia cu HIV-1 se bazeaza pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienti netratati anterior, inclusiv pacienti cu o incarcatura virala mare (mai mare de 100000 copii/ml) si a unor studii in care Tenofovir disoproxil Accord a fost adaugat la terapia stabila de fond (in principal, tripla terapie), la pacienti tratati anterior cu antiretrovirale, dar la care au aparut semne incipiente de esec al controlului virusologic (mai mic de 10000 copii/ml, majoritatea pacientilor avand mai mic de 5000 copii/ml).
De asemenea, Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate este indicat in tratamentul adolescentilor infectati cu HIV-1, cu rezistenta la INRT sau toxicitati care impiedica utilizarea de medicamente de prima linie, cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic de 18 ani.
Alegerea Tenofovir disoproxil Accord in tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1 tratati anterior cu medicamente antiretrovirale trebuie sa se bazeze pe testarea rezistentei virale individuale si/sau pe istoricul tratamentelor urmate anterior de pacienti.
Infectia cu virusul hepatitic B
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate este indicat in tratamentul hepatitei B cronice la adulti cu:
afectiune hepatica compensata, cu dovezi de replicare virala activa, concentratie serica a alaninaminotransferazei (ALT) persistent crescuta si dovada histologica a inflamatiei active si/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
dovezi privind prezenta virusului hepatitic B rezistent la lamivudina (vezi pct. 4.8 si 5.1).
afectiune hepatica decompensata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate este indicat in tratamentul hepatitei B cronice la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic de 18 ani cu:
afectiune hepatica compensata si dovezi de boala imuna activa, adica replicare virala activa si concentratie serica persistent crescuta a ALT sau confirmarea histologica a inflamatiei si/sau fibrozei moderata pana la severa. In ceea ce priveste decizia de initiere a tratamentului la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 si 5.1.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta privind conduita terapeutica in cazul infectiei cu HIV si/sau in tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
HIV-1 si hepatita B cronica
Adulti si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic de 18 ani, cu greutatea 35 kg:
Doza de Tenofovir disoproxil Accord recomandata pentru tratamentul infectiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o data pe zi, impreuna cu alimente.
Tenofovir disoproxil este disponibil, de asemenea, sub forma de granule 33 mg/g pentru tratamentul infectiei cu HIV-1 si al hepatitei B cronice la adulti sau adolescenti pentru care nu este potrivita o forma solida de dozare.
Decizia de tratament la copii si adolescenti trebuie bazata pe analiza atenta a nevoilor individuale ale pacientului si prin raportare la ghidurile actuale privind tratamentul copiilor si adolescentilor, inclusiv valoarea informatiilor histologice la momentul initial. Beneficiile supresiei virale pe termen lung cu terapie continua, trebuie puse in balanta cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv aparitia virusului hepatitic B rezistent si incertitudinile privind impactul pe termen lung asupra sistemului osos si toxicitatea renala (vezi pct. 4.4).
ALT serica trebuie sa fie crescuta in mod persistent timp de cel putin 6 luni anterior tratamentului la copii si adolescenti cu boala hepatica compensata cauzata de hepatita B cronica Ag HBe pozitiva; si timp de cel putin 12 luni la pacientii cu boala Ag HBe negativa.
Durata tratamentului la adulti si adolescenti cu hepatita B cronica
Nu se cunoaste durata optima a tratamentului. Intreruperea tratamentului poate fi luata in considerare dupa cum urmeaza:
La pacientii cu Ag HBe pozitiv, fara ciroza hepatica, tratamentul trebuie administrat timp de cel putin 12 luni dupa ce s-a confirmat seroconversia HBe (disparitia Ag HBe si disparitia ADN VHB, cu detectia anticorpilor anti-HBe in doua probe serice distantate la interval de cel putin 3-6 luni) sau
pana cand are loc seroconversia HBs sau pana la pierderea eficacitatii (vezi pct. 4.4). Concentratia serica a ALT si valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic dupa intreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidiva virusologica tardiva.
La pacientii cu Ag HBe negativ, fara ciroza hepatica, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la seroconversia HBs sau pana cand exista o dovada a pierderii eficacitatii. Intreruperea tratamentului poate fi luata de asemenea in considerare dupa atingerea supresiei virologice stabile (adica timp de cel putin 3 ani), cu conditia monitorizarii periodice a concentratiilor serice de ALT si ADN VHB dupa intreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidiva virusologica tardiva. In cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomanda reevaluarea periodica pentru a se confirma ca o continuare a tratamentului ales ramane adecvata pentru pacient.
La pacientii adulti cu boala hepatica decompensata sau cu ciroza, nu se recomanda oprirea tratamentului.
Copii si adolescenti
Tenofovir disoproxil este disponibil si sub forma de granule pentru tratamentul infectiei cu HIV-1 si al hepatitei B cronice la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic de 12 ani si sub forma de comprimate cu concentratie redusa pentru tratamentul infectiei cu HIV-1 si al hepatitei B cronice la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si mai mic de 12 ani (vezi pct. 5.1). Consultati Rezumatele caracteristicilor produsului pentru tenofovir disoproxil 33 mg/g granule si tenofovir disoproxil 123 mg, 163 mg si 204 mg comprimate filmate.
Siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectati cu HIV-1 sau copiii cu hepatita B cronica, cu varsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Doza omisa
Daca un pacient omite o doza de Tenofovir disoproxil Accord si trec mai putin de 12 ore de la momentul cand aceasta trebuia administrata, pacientul trebuie sa ia Tenofovir disoproxil Accord cat mai curand posibil, si apoi sa revina la schema de administrare normala. Daca un pacient omite o doza de Tenofovir disoproxil Accord si trec mai mult de 12 ore de la momentul cand aceasta trebuia administrata si este aproape momentul la care trebuie sa ia urmatoarea doza, pacientul nu trebuie sa mai ia doza omisa si trebuie numai sa respecte schema de administrare obisnuita.
Daca pacientul prezinta varsaturi in interval de o ora de la administrarea Tenofovir disoproxil Accord, trebuie sa ia un alt comprimat. Daca pacientul prezinta varsaturi la mai mult de o ora de la administrarea Tenofovir disoproxil Accord, nu este necesara administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienti Varstnici
Nu sunt date disponibile care sa permita efectuarea unei recomandari privind dozele la pacientii cu varsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
Tenofovir este eliminat prin excretie renala, iar expunerea la tenofovir creste la pacientii cu disfunctie renala.
Adulti
Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii adulti cu insuficienta renala moderata si severa (cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/minut) si nu s-au evaluat datele privind siguranta pe termen lung in cazul insuficientei renale usoare (clearance-ul creatininei
50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacientii adulti cu insuficienta renala, tenofovir disoproxil trebuie utilizat
numai daca se considera ca potentialele beneficii ale tratamentului depasesc eventualele riscuri. Se recomanda ajustarea dozei la pacientii adulti cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/minut. Se recomanda administrarea de tenofovir disoproxil 33 mg/g granule, cu scopul de a furniza o doza zilnica redusa de tenofovir disoproxil pentru pacientii adulti cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min, inclusiv pentru pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa. Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tenofovir disoproxil 33 mg/g granule.
Insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice sugereaza posibilitatea administrarii dozei de 245 mg de tenofovir disoproxil, o data pe zi, la pacientii cu insuficienta renala usoara.
Insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Pentru pacientii la care administrarea de tenofovir disoproxil sub forma de granule nu este posibila, in cazul utilizarii comprimatelor de 245 mg poate fi folosit un interval intre administrarea dozelor prelungit. Poate fi utilizata administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetica obtinute in cazul administrarii unei doze unice la persoane HIV seronegative si neinfectate cu VHB, avand grade variabile de insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala in stadiu final, necesitand hemodializa, dar aceasta nu a fost confirmata in studii clinice. De aceea, raspunsul clinic la tratament si functia renala trebuie monitorizate cu atentie la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut) si pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
Pentru pacientii la care administrarea de tenofovir disoproxil sub forma de granule nu este posibila si cand nu sunt disponibile tratamente alternative, in cazul utilizarii comprimatelor de 245 mg se pot utiliza intervale prelungite intre administrarea dozelor, dupa cum urmeaza:
Insuficienta renala severa: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de doua ori pe saptamana).
Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval 7 zile, dupa terminarea sedintei de hemodializa*.
Aceste ajustari ale intervalelor intre administrarea dozelor nu au fost confirmate in studii clinice. Simularile sugereaza faptul ca intervalul prelungit dintre administrari, in cazul utilizarii Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate nu este optim si ar putea determina o toxicitate crescuta si posibil un raspuns inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atentie raspunsul clinic la tratament si functia renala (vezi pct. 4.4 si 5.2).
* In general, doza se administreaza o data pe saptamana, luand in calcul efectuarea a trei sedinte de hemodializa pe saptamana, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau dupa un total de 12 ore de hemodializa.
Nu sunt disponibile recomandari privind schema terapeutica la pacientii care nu efectueaza sedinte de hemodializa, care au un clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut.
Copii si adolescenti
Nu se recomanda utilizarea tenofovir disoproxil la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2).
In cazul intreruperii tratamentului cu Tenofovir disoproxil Accord la pacientii cu hepatita B cronica, cu sau fara infectie concomitenta cu HIV, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie, pentru a detecta aparitia exacerbarii hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele de Tenofovir disoproxil Accord trebuie administrate oral, o data pe zi, impreuna cu alimente.
Pentru pacientii care prezinta dificultati la inghitirea comprimatelor filmate este disponibila o formula de tenofovir disoproxil sub forma de granule. Pentru pacientii care prezinta dificultati la inghitirea comprimatelor filmate, in situatii exceptionale, Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate poate fi pisat si apoi dispersat in cel putin 100 ml de apa, suc de portocale sau suc de struguri si apoi baut imediat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Generale
Inaintea initierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testarii anticorpilor anti-HIV trebuie oferita tuturor pacientilor infectati cu VHB (vezi mai jos Infectia concomitenta cu HIV-1 si virusul hepatitic B).
HIV-1
Desi s-a demonstrat ca supresia virala eficienta cu tratament antiretroviral reduce substantial riscul de transmitere pe cale sexuala sau prin sange infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate masuri de precautie in conformitate cu ghidurile nationale.
Hepatita B cronica
Pacientii trebuie atentionati ca nu s-a demonstrat faptul ca tenofovir disoproxil previne riscul de transmitere a infectiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sange. Se impune respectarea in continuare a masurilor de precautie corespunzatoare.
Administrare concomitenta a altor medicamente:
Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care contin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamida.
Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina nu este recomandata(vezi pct. 4.5)
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de esec al controlului virusologic, precum si aparitia precoce si iminenta a rezistentei la tratament la pacientii cu HIV, atunci cand tenofovir disoproxil a fost administrat o data pe zi, in asociere cu lamivudina si abacavir sau in asociere cu lamivudina si didanozina.
Efecte la nivel renal si la nivelul osului la adulti
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat in principal pe cale renala. In cursul utilizarii clinice a tenofovir disoproxil a fost raportata insuficienta renala, disfunctie renala, concentratii serice crescute ale creatininei, hipofosfatemie si tubulopatie proximala (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renala
In cazul tuturor pacientilor, inaintea initierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomanda calcularea clearance-ului creatininei, precum si monitorizarea functiei renale (clearance-ul creatininei si concentratia plasmatica de fosfat) dupa doua pana la patru saptamani de tratament, dupa trei luni de tratament si ulterior, la interval de trei pana la sase luni la pacientii fara factori de risc renali. La pacientii care prezinta risc de a dezvolta insuficienta renala, este necesara o monitorizare mai frecventa a functiei renale.
Conduita terapeutica renala
La oricare dintre pacientii adulti tratati cu tenofovir disoproxil, in cazul in care concentratia plasmatica de fosfat este mai mic de 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade mai mic de 50 ml/minut, functia renala trebuie reevaluata in decurs de o saptamana, evaluarea incluzand determinarea glicemiei, a concentratiei sanguine de potasiu si a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximala). De asemenea, se impune evaluarea cu atentie a necesitatii de intrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacientii adulti cu clearance-ul creatininei redus mai mic de 50 ml/minut sau cu concentratii plasmatice de fosfat reduse mai mic de 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil in cazul declinului progresiv al functiei renale, atunci cand nu a fost identificata nicio alta cauza.
Administrarea concomitenta si riscul de toxicitate renala
Se recomanda evitarea administrarii de tenofovir disoproxil in cazul utilizarii concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir sau interleukina-2). Daca utilizarea concomitenta de tenofovir disoproxil si medicamente nefrotoxice nu poate fi evitata, functia renala trebuie monitorizata saptamanal.
S-au raportat cazuri de insuficienta renala acuta dupa initierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacientii tratati cu tenofovir disoproxil si cu factori de risc pentru disfunctie renala. Daca se administreaza tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, functia renala trebuie monitorizata in mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficienta renala la pacientii la care s-a administrat tenofovir disoproxil in asociere cu un inhibitor de proteaza potentat cu ritonavir sau cobicistat. La acesti pacienti este necesara monitorizarea atenta a functiei renale (vezi pct. 4.5). La pacientii cu factori de risc renal trebuie evaluata cu atentie administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de proteaza potentat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacientii carora li se administreaza medicamente secretate prin intermediul aceleiasi cai renale, incluzand proteinele transportoare ale Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 si 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament cu potential nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi raspunzatoare pentru secretia tubulara si partial, pentru eliminarea renala a tenofovirului si cidofovirului. In consecinta, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiasi cai renale, incluzand proteinele transportoare TUAO 1 si 3 sau MRP 4, poate varia daca sunt administrate concomitent. Daca nu este absolut necesara, administrarea concomitenta a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiasi cai renale nu este recomandata; in cazul in care asemenea administrare nu poate fi evitata, functia renala trebuie monitorizata saptamanal (vezi pct. 4.5).
Insuficienta renala
Siguranta renala in cazul administrarii tenofovir disoproxil a fost studiata numai in mica masura la pacienti adulti cu functie renala alterata (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/minut).
Pacienti adulti cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/minut, inclusiv pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii cu functie renala alterata. In consecinta, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai daca se considera ca potentialele beneficii ale tratamentului depasesc eventualele riscuri. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut) si la pacientii care necesita hemodializa, nu se recomanda utilizarea de tenofovir disoproxil. Daca nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustat si functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Efecte la nivelul osului
Tulburarile osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub forma de dureri osoase persistente sau agravante si care pot contribui ocazional la aparitia fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renala proximala indusa de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).
Tenofovir disoproxilul poate cauza, de asemenea, o reducere a densitatii minerale osoase (DMO.La pacientii infectati cu HIV, intr-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 saptamani, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudina in asociere cu lamivudina si efavirenz, la pacientii adulti care nu au fost tratati anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale DMO la nivelul soldului si coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale si modificarile biomarkerilor ososi, comparativ cu momentul de inceput al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, dupa 144 saptamani. Reducerea DMO la nivelul soldului a fost semnificativ mai mare la acest grup in primele 96 saptamani. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi si nu s-au evidentiat anomalii osoase relevante clinic, dupa 144 saptamani in acest studiu.
In cadrul altor studii (prospective si transversale), cele mai importante scaderi ale DMO au fost observate la pacientii tratati cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care contine un inhibitor de proteaza potentat. In ansamblu, avand in vedere tulburarile osoase asociate cu tenofovir disoproxilul si limitarile datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sanatatii osoase si a riscului de aparitie a fracturilor, pentru pacientii cu osteoporoza care prezinta un risc crescut de aparitie a fracturilor trebuie luate in considerare scheme de tratament alternative.
In cazul in care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de catre un medic specialist.
Efecte la nivel renal si la nivelul osului la copii si adolescenti
Exista incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului si la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilita cu deplina certitudine reversibilitatea toxicitatii la nivel renal. Prin urmare, se recomanda o abordare multidisciplinara pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvata in timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) si pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.
Efecte la nivel renal
In studiul clinic GS-US-104-0352 efectuat la pacienti copii infectati cu HIV-1, cu varsta cuprinsa intre 2 si
mai mic de 12 ani, s-au raportat reactii adverse la nivel renal, compatibile cu tubulopatia renala proximala (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Monitorizare renala
La fel ca la adulti, inaintea initierii tratamentului se recomanda evaluarea functiei renale (clearance-ul creatininei si concentratia plasmatica de fosfat), precum si monitorizarea acesteia in timpul tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutica renala
In cazul in care concentratia plasmatica de fosfat este confirmata a fi mai mic de 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la oricare dintre pacientii copii si adolescenti tratati cu tenofovir disoproxil, functia renala trebuie reevaluata in
decurs de o saptamana, evaluarea incluzand determinarea glicemiei, potasemiei si a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximala). In cazul in care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog, in vederea stabilirii necesitatii opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil.
De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil in cazul declinului progresiv al functiei renale, atunci cand nu a fost identificata nicio alta cauza.
Administrarea concomitenta si riscul de toxicitate renala
Se aplica aceleasi recomandari ca pentru adulti (vezi mai sus).
Insuficienta renala
Nu se recomanda utilizarea tenofovir disoproxil la copii si adolescenti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie initiat la copii si adolescenti cu insuficienta renala si trebuie intrerupt la copiii si adolescentii care dezvolta insuficienta renala pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir poate determina reducerea DMO. Efectele modificarilor DMO asociate administrarii de tenofovir disoproxil pe termen lung asupra calitatii sistemului osos si riscului ulterior de fracturi sunt incerte (vezi pct. 5.1).
In cazul in care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii si adolescenti, pacientul trebuie consultat de catre un medic endocrinolog si/sau nefrolog.
Afectiuni hepatice
Datele privind siguranta si eficacitatea la pacientii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Exista date limitate privind siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii infectati cu VHB cu boala hepatica decompensata, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) nai mare de 9. Acesti pacienti pot prezenta un risc mai mare de reactii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la aceasta grupa de pacienti trebuie monitorizati indeaproape parametrii hepatobiliari si renali.
Exacerbari ale hepatitei
Acutizari in timpul tratamentului: Exacerbarile spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente si se caracterizeaza prin cresterea tranzitorie a concentratiei serice a ALT. Dupa initierea terapiei antivirale, concentratia serica a ALT poate creste la unii pacienti (vezi pct. 4.8). La pacientii cu boala hepatica compensata, aceste cresteri ale concentratiei serice a ALT nu sunt, in general, insotite de o crestere a concentratiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatica. Pacientii cu ciroza hepatica pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatica in urma exacerbarii hepatitei si in consecinta trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului.
Acutizari dupa intreruperea tratamentului: Exacerbarile hepatitei au fost raportate, de asemenea, la pacienti care au intrerupt tratamentul pentru hepatita B. Exacerbarile dupa terminarea tratamentului sunt de regula asociate cu cresterea valorilor ADN VHB si in majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbari severe, inclusiv cu evolutie letala. Functia hepatica trebuie monitorizata la intervale repetate, atat clinic cat si prin analize de laborator, timp de cel putin 6 luni dupa intreruperea tratamentului hepatitei B. Daca este potrivit, reluarea tratamentul hepatitei B poate fi justificata. Nu se recomanda intreruperea tratamentului la pacientii cu boala hepatica avansata sau ciroza, deoarece exacerbarea hepatitei dupa incetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatica.
La pacientii cu boala hepatica decompensata, acutizarile la nivel hepatic sunt in mod special grave si uneori letale.
Infectia concomitenta cu virusul hepatitic C sau D: Nu exista date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacientii infectati concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infectia concomitenta cu HIV-1 si virusul hepatitic B: Din cauza riscului aparitiei rezistentei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirala combinata, la pacientii cu infectie concomitenta HIV/VHB. Pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a disfunctiei hepatice in timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) si trebuie monitorizati conform practicii standard. Daca exista dovezi de exacerbare a afectarii hepatice la acesti pacienti, trebuie avuta in vedere intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie mentionat faptul ca valorile crescute ale concentratiei serice ale ALT pot aparea in contextul eliminarii VHB in timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbari ale hepatitei.
Utilizarea impreuna cu anumite medicamente antivirale impotriva virusului hepatitic C
S-a demonstrat ca administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil impreuna cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentratiile plasmatice de tenofovir, in special in cazul utilizarii impreuna cu o schema terapeutica anti-HIV care contine tenofovir disoproxil si un potentator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranta tenofovir disoproxil in conditiile administrarii concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir si cu un potentator farmacocinetic nu a fost stabilita. Trebuie luate in considerare potentialele riscuri si beneficii asociate cu administrarea concomitenta a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu tenofovir disoproxil impreuna cu un inhibitor potentat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), in special la pacienti cu risc crescut de disfunctie renala. Pacientii care utilizeaza ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil si un inhibitor potentat al proteazei HIV trebuie monitorizati pentru prezenta reactiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfunctie mitocondriala in urma expunerii in utero
Analogii nucleoz(t)idici pot afecta functia mitocondriala in grade variabile, afectarea fiind cea mai pronuntata in cazul stavudinei, didanozinei si zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la copiii HIV seronegativi expusi la analogi nucleozidici in utero si/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care contin zidovudina. Principalele reactii adverse raportate sunt tulburarile hematologice (anemie, neutropenie) si tulburarile metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Au fost raportate rar, tulburari neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Pana in prezent, nu se stie daca tulburarile neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste descoperiri trebuie luate in considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici si nucleotidici, care prezinta manifestari clinice severe de etiologie necunoscuta, in special manifestari neurologice. Aceste descoperiri nu afecteaza recomandarile curente la nivel national privind utilizarea tratamentului antiretroviral la gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infectiei cu HIV.
Sindromul reactivarii imune
La pacientii infectati cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate aparea o reactie inflamatorie in cadrul infectiei cu microorganisme oportuniste, asimptomatice sau reziduale, care poate determina stari clinice grave sau agravarea simptomelor. In mod tipic, astfel de reactii au fost observate in primele cateva saptamani sau luni de la initierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinata de citomegalovirus, infectiile micobacteriene generalizate si/sau localizate si pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si, daca este necesar, trebuie initiat tratament.
De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) in tabloul reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.
Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, un indice de masa corporala mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la TARC. Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Varstnici
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienti cu varsta peste 65 ani. Pacientii varstnici sunt mai predispusi sa aiba o functie renala precara; asadar, se impune precautie in cazul administrarii de tenofovir disoproxil la pacientii varstnici.
Excipienti
Tenofovir disoproxil Accord 245 mg comprimate filmate contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro si cunoscand calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interactiuni mediate de citocromul P450 intre tenofovir si alte medicamente este scazuta.
Utilizari concomitente nerecomandate
Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care contin tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil Accord nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozina
Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina nu este recomandata (vezi pct. 4.4 si Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renala
Deoarece tenofovir este eliminat in principal prin rinichi, administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si a altor medicamente care reduc functia renala sau sunt in competitie pentru secretia
tubulara activa prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de tenofovir si/sau ale medicamentelor administrate concomitent.
Se recomanda evitarea administrarii de tenofovir disoproxil in cazul utilizarii concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fara a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir sau interleukina-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta functia renala, se recomanda monitorizarea cu atentie cand se administreaza concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interactiuni
Interactiunile dintre tenofovir disoproxil si alte medicamente sunt enumerate in Tabelul 1 de mai jos (cresterea este indicata prin , scaderea prin , nicio schimbare prin , de doua ori pe zi prin b.i.d. si o data pe zi prin q.d.).
Tabelul 1: Interactiuni intre tenofovir disoproxil si alte medicamente
| Medicamentul în funcţie de clasa terapeutică(doză în mg) | Efecte asupra concentraţiilor plasmatice de medicament Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin | Recomandări privind administrarea concomitentă cu tenofovir disoproxil 245 mg |
| ANTIINFECŢIOASE | ||
| Antiretrovirale | ||
| Inhibitori de protează | ||
| Atazanavir/Ritonavir(300 de patru ori pe zi/100 de patru ori pe zi ) | Atazanavir: ASC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofovir: ASC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir(400 de două ori pe zi/100 de două ori pe zi ) | Lopinavir/ritonavir:Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir.Tenofovir: ASC: ↑ 32%Cmax: ↔C : ↑ 51% | Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir (300/100 de două ori pe zi ) | Darunavir:Fără efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai darunavir/ritonavir.Tenofovir: ASC: ↑ 22% | Nu se recomandă ajustarea dozei. Creşterea expunerii la tenofovir poate potenţa reacţiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). |
| INRT | ||
| Didanozină | Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină. | Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct.4.4).Expunerea sistemică crescută la didanozină ceea ce poate crește riscul reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active).Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1. |
| Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active).Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multeasocieri studiate pentru | |||
| Adefovir dipivoxil | ASC: ↔Cmax: ↔ | Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4). | |
| Entecavir | ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cuentecavir. | |
| Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C | |||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o dată pe zi) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg o dată pe zi)1 | Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: ASC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Atazanavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63%Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și atazanavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale.Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). | |
| Emtricitabină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o dată pe zi) +Darunavir/Ritonavir(800 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) +Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg o dată pe zi)1 | Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: ASC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37% | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir și darunavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Darunavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% | ||
| Emtricitabină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% |
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o dată pe zi) + Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) | Ledipasvir: ASC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Efavirenz: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Rilpivirină/Fumarat de tenofovir disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg o dată pe zi) | Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Emtricitabină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: ASC: ↑ 40%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg o dată pe zi) + Dolutegravir (50 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). |
| Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%Velpatasvir: AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39%Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir/velpatasvir și lopinavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Darunavir/Ritonavir (800 mg o dată pe zi /100 mg o dată pe zi) + Emtricitabine/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↓28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și darunavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir și lopinavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Raltegravir (400 mg de două ori pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% | ||
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și efavirenz este de așteptat să scadă concentrațiile plasmatice de velpatasvir. Administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir cu regimurile cu efavirenz nu suntrecomandate. |
| Velpatasvir: AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57% | ||
| Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Rilpivirină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomandă ajustarea dozei. Expunerea crescută la tenofovir poate potența reacțiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4). |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mgo dată pe zi) + Darunavir (800 mg o dată pe zi) +Ritonavir (100 mg o dată pe zi) + Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/AVelpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Concentrațiile plasmatice crescute de tenofovir care rezultă din administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și darunavir/ritonavir pot crește reacțiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovirului disoproxil la utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și un potențator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat)nu a fost stabilită. |
| Voxilaprevir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% | Combinația trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). | |
| Ritonavir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% |
| Sofosbuvir(400 mg o dată pe zi) + Efavirenz/Emtricitabină/Fumarat de tenofovir disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↓ 23% | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Efavirenz: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabină: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ |
1 Date generate in urma administrarii concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir.
Administrarea decalata (la diferenta de 12 ore) a generat rezultate similare.
2 Metabolitul predominant al sofosbuvir, prezent in circulatie.
3 Studiu efectuat cu 100 mg voxilaprevir suplimentar pentru a obtine expunerea la voxilaprevir asteptata la pacientii infectati cu VHC.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic cand tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentat cu ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Un volum mare de date provenite de la gravide (mai mult de 1000 sarcini expuse) nu au indicat malformatii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea in vedere utilizarea tenofovir disoproxil in timpul sarcinii, daca este necesar.
In literatura de specialitate, s-a demonstrat ca expunerea la tenofovir disoproxil in al treilea trimestru de sarcina reduce riscul de transmitere a VHB de la mama la sugar, daca tenofovir disoproxil este administrat mamelor, pe langa imunoglobulina hepatitei B, iar sugarilor vaccinul contra hepatitei B.
In trei studii clinice controlate, tenofovir disoproxil (245 mg) a fost administrat, o data pe zi, unui numar de 327 femei gravide cu infectie cronica cu VHB, din saptamana 28 pana in saptamana 32 de sarcina si pana la 1-2 luni postpartum; femeile si sugarii lor au fost monitorizati pana la 12 luni dupa nastere. Din aceste date nu a aparut niciun semnal privind siguranta administrarii.
Alaptarea
In general, daca nou-nascutul este ingrijit in mod adecvat pentru profilaxia hepatitei B la nastere, o mama cu hepatita B isi poate alapta copilul.
Tenofovirul se excreta in laptele umanin cantitati foarte scazute, iar expunerea sugarilor prin intermediul laptelui matern este considerata neglijabila. Desi datele pe termen lung sunt limitate, nu au fost raportate reactii adverse la sugarii alaptati, iar mamele infectate cu VHB care utilizeaza tenofovir disoproxil au voie sa alapteze.
Ca regula generala, se recomanda ca mamele infectate cu HIV sa nu-si alapteze copiii, pentru a evita transmiterea infectiei cu HIV si VHB la copil.
Fertilitatea
Exista date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilitatii. Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive ale tenofovir disoproxil asupra fertilitatii.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat ameteala.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
HIV-1 si hepatita B: La pacientii carora li se administreaza tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfunctie renala, insuficienta renala si cazuri mai putin frecvente de tubulopatie renala proximala (inclusiv sindrom Fanconi), care determina uneori tulburari osoase (contribuind ocazional la aparitia fracturilor). Se recomanda monitorizarea functiei renale la pacientii carora li se administreaza tenofovir (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se anticipeaza ca aproximativ o treime dintre pacienti prezinta reactii adverse in urma tratamentului cu tenofovir disoproxil in asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reactii sunt de regula evenimente gastro-intestinale usoare pana la moderate.