Indicatii
Thromboreductin este indicat in tratamentul trombocitemiei esentiale. Decizia de tratament trebuie luatǎ individual pentru fiecare pacient depinzand de numǎrul de trombocite, varsta, simptomatologia clinicǎ si anamneza, viteza de crestere a numǎrului de trombocite dupǎ diagnostic, afectiuni concomitente si factori de risc pentru accidente tromboembolice si asupra tratamentului curent: hidroxiuree sau interferon α.
Pacient cu risc
Un pacient cu risc de trombocitemie esentiala prezinta una sau mai multe dintre caracteristicile urmatoare:
varsta peste 60 de ani sau
numarul trombocitelor peste 1000 x 109/l sau
antecedente de evenimente trombo-hemoragice.
Dozaj
Tratamentul cu anagrelidǎ trebuie initiat de medici cu experientǎ in tratarea pacientilor cu trombocitemie esentialǎ. Thromboreductin trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Tratamentul trebuie inceput cu 0,5 mg/zi timp de o sǎptǎmanǎ si doza trebuie crescutǎ sǎptǎmanal cu 0,5 mg/zi panǎ cand este atins efectul terapeutic dorit. In mod normal, un rǎspuns terapeutic este vizibil in 2 sǎptǎmani in cazul administrarii de doze cuprinse intre 1 panǎ la 3 mg/zi. Doza totalǎ zilnicǎ trebuie impǎrtitǎ in 2 (la fiecare 12 ore) sau in 3 (la fiecare 8 ore).
Doza totalǎ zilnicǎ nu trebuie sǎ depǎseascǎ 5 mg.
Rǎspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Dupǎ inceperea tratamentului, numǎrarea trombocitelor trebuie fǎcutǎ sǎptǎmanal panǎ cand rǎspunsul optim este atins (normalizarea numǎrului de trombocite sau o reducere de sub 600000/μl sau o scǎdere de 50%), dupǎ aceea trombocitele trebuie verificate la intervale regulate conform aprecierii medicului.
Schimbarea unui tratament anterior (hidroxiuree sau interferon α) cu anagrelida sau cu o combinatie terapeuticǎ cu anagrelida trebuie fǎcutǎ intr-o manierǎ de intrepǎtrundere.
Anagrelida este indicatǎ pentru uz permanent. Dupǎ incetarea tratamentului, o recidivǎ a numǎrului de trombocite cǎtre valorile dinaintea tratamentului va apǎrea in cateva zile.
In caz de rezistentǎ terapeuticǎ la anagrelidǎ, trebuie luate in vedere alte tipuri de tratament. In timpul tratamentului numǎrarea trombocitelor trebuie efectuata periodic.
Se recomandǎ prudentǎ la pacienti cu afectiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile informatii limitate cu privire la pacienti cu afectiuni renale si hepatice, de aceea anagrelida trebuie folositǎ numai la acei pacienti pentru care s-a efectuat o analiza atenta a raportului risc/beneficiu terapeutic.
Folosirea la varstnici: un numǎr limitat de pacienti varstnici a fost tratat cu anagrelidǎ. Este recomandatǎ folosirea cu prudentǎ la tratarea pacientilor in varstǎ care prezintǎ afectiuni cardiovasculare.
Folosirea la copii: un numǎr limitat de copii mai mici de 16 ani au primit ca tratament anagrelidǎ. Se constatǎ a nu fi mari diferente de dozaj in comparatie cu tratamentul adultilor.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la anagrelida sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Afectiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/min).
Insuficienta hepatica moderata sau severa
Atentionari
Generale
Terapia cere o supraveghere clinica atenta a pacientului, inclusiv analiza sangelui (hemoglobina, numar de leucocite si de trombocite) si teste cu privire la functionarea ficatului (de exemplu, GPT/ALAT si GOT/ASAT), a functiilor renale (creatinina serica si uree) si a electrolitilor (potasiu,
magneziu Di calciu).
Efecte cardiovasculare:
Au fost raportate reactii adverse cardiovasculare grave, incluzand cazuri de torsada a varfurilor, tahicardie
ventriculara, cardiomiopatie, cardiomegalie si insuficienta cardiaca congestiva (vezi pct. 4.8).
Se impune prudenta atunci cand se administreaza anagrelida la pacienti cu factori de risc cunoscuti in ceea ce
priveste prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobandita, medicamente care pot prelungi intervalul QTc si hipopotasemie.
De asemenea se impune prudenta la grupele de pacienti care prezinta o concentratie plasmatica maxima (Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelida, de exemplu la pacientii cu insuficienta hepatica sau la care se administreaza inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).
Se recomanda monitorizarea stricta a efectului asupra intervalului QTc.
Inaintea administrarii tratamentului se recomanda un examen cardiovascular, incluzand efectuarea unei ECG
si a unei ecocardiografii initiale, inainte de inceperea tratamentului cu anagrelida. Pacientii trebuie monitorizati in timpul tratamentului pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita examene si
investigatii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate inaintea administrarii anagrelidei si trebuie monitorizate periodic in timpul tratamentului.
Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice si, din cauza efectelor inotrop si cronotrop pozitive, anagrelida trebuie utilizata cu precautie la pacientii de orice varsta cu afectiuni cardiace cunoscute
sau suspectate. In plus, ractii adverse cardiovasculare grave au aparut de asemenea la pacienti fara boala cardiaca suspectata si cu investigatii cardiovasculare cu rezultate normale inaintea administrarii tratamentului.
Anagrelida trebuie administrata numai in cazul in care beneficiile potentiale ale tratamentului depasesc potentialele riscuri.
Au fost observate palpitatii si cefalee, mai ales, la inceputul tratamentului (vezi pct. 4.8), Aceste efecte secundare nedorite pot fi reduse printr-o crestere lenta a dozelor, de la o doza de pornire de 0,5 mg la 1,0 mg pe zi, si in mod normal dispar in cateva saptamani.
Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.3):
La pacientii cu insuficienta hepatica sunt necesare teste de functionare a ficatului(transaminaze), in special la inceputul tratamentului.
Insuficienta renala (vezi pct. 4.2 si 4.3):
La pacientii cu insuficienta renala, sunt necesare teste frecvente de functionare a rinichilor, in special la inceputul tratamentului.
Copii si adolescenti
Exista date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii, prin urmare anagrelida trebuie utiliata cu precautie la acesata categorie de varsta (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2). Ca si in cazul adultilor, trebuie facuta o evaluare cardiologica, hematologica, renala si hepatica inaintea inceperii tratamentului si pe parcursul acestuia. Boala poate progresa catre mielofibroza sau AML. Desi rata de progresie nu este cunoscuta, copii au o evolutie mai indelungata si pot, prin urmare, sa aiba un risc mai mare de transformare maligna decat adultii. Copii trebuie monitorizati regulat privitor la progresia bolii, conform ghidurilor de practica medicala – examinare clinica, evaluarea markerilor relevanti de boala si prin biopsie medulara.
Orice modificari trebuie evaluate prompt si trebuie luate masuri adecvate care pot include reducerea dozei, intreruperea sau chiar oprirea tratamentului.
Interactiuni clinic relevante
Anagrelida este un inhibitor de fosfodiesteraza III a AMPc (PDE III). Utilizarea concomitenta de anagrelida cu alti inhibitori de PDE III precum milrinona, amrinona, enoximona, olprinona si cilostazol nu este recomandata.
Utilizarea concomitenta de anagrelida si acid acetilsalicilic a fost asociata cu evenimente hemoragice majore (vezi pct. 4.5).
Thromboreductin contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-lactoza nu trebuie sa ia acest produs medicamentos.
Interactiuni
Pana in prezent, au fost realizate studii farmacocinetice si/sau farmacodinamice limitate care sa investigheze posibilele interactiuni intre Thromboreductin si alte medicamente.
Urmǎtoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Thromboreductin: acid acetilsalicilic, acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopridogrel, cumarina, acid folic, amlodipina, carbamazepina, hidroclorotiazida, indapamina, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxina Na, simvastatina, ticlopidina, ranitidinǎ, hidroxiuree, allopurinol si digoxinǎ. Cu exceptia acidului acetilsalicilic (risc sporit de sangerare), nu au fost observate interactiuni semnificative.
Efectele altor substante asupra anagrelidei:
Anagrelida este metabolizata primar de CYP1A2. Este cunoscut faptul ca CYP1A2 este inhibata de diverse produse medicinale, inclusiv de fluvoxamina si omeprazol, si ca astfel de produse medicinale pot avea teoretic influenta negativa asupra clearance-ului anagrelidei.
Studiile de interactiune in vivo la oameni au demonstrat ca digoxina si warfarina nu afecteaza
proprietatile farmacocinetice ale anagrelidei.
Efectele anagrelidei asupra altor substante:
Anagrelida demonstreaza o activitate inhibitorie limitata asupra CYP1A2, care poate prezenta un potential teoretic de interactiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.
Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietati similare, cum ar fi
substantele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona si cilostazolul pot fi crescute de anagrelida.
Un studiu in vitro asupra sangelui uman a demonstrat ca efectele antiagregante ale acidului acetilsalicilic sunt sporite suplimentar, dar nu sinergic de prezenta anagrelidei.
La dozele recomandate pentru utilizare in tratamentul trombocitemiei esentiale, anagrelida poate
teoretic spori efectele altor produse medicinale care inhiba sau modifica functia trombocitara, de exemplu, acidul acetilsalicilic.
Administrarea concomitenta a unor doze repetate de anagrelida si acid acetilsalicilic poate creste efectele de agregare antitrombocitara ale fiecarui medicament in parte, in comparatie cu administrarea acidului acetilsalicilic singur. De aceea, ca urmare a lipsei de date pe pacienti cu tremor esential (ET), riscurile potentiale ale utilizarii concomitente a anagrelidei si a acidului acetilsalicilic, in special la pacientii cu risc ridicat de hemoragie, trebuie sa fie evaluate inainte de initierea tratamentului.
Efectele anagrelidei asupra altor produse medicale:
Anagrelida poate provoca tulburari intestinale la unii pacienti si influenta absorbtia anticonceptionalelor orale pe baza de hormoni.
Interactiunile cu alimentele
Alimentele intarzie absorbtia anagrelidei, insa nu modifica semnificativ expunerea sistemica. Efectele alimentelor asupra biodisponibilitatii nu sunt considerate relevante clinic pentru utilizarea anagrelidei.
S-a demonstrat ca sucul de grapefrut inhiba CYP1A2 si poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date suficiente cu privire la administrarea la oameni, in cursul sarcinii. Studii pe animale au relevat o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). De aceea, Thromboreductin-ul nu este recomandat in timpul sarcinii. Daca in timpul sarcinii se utilizeaza Thromboreductin sau daca pacienta ramane gravida in cursul utilizarii medicamentului, ea trebuie sa fie informata cu privire la riscul potential pentru fetus.
Femeile cu potential de graviditate trebuie sa utilizeze masuri adecvate de control al nasterilor in cursul tratamentului cu Thromboreductin.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca anagrelida este excretata in laptele uman. Deoarece multe produse medicinale sunt excretate in laptele uman si din cauza potentialului de reactii adverse la sugarii alimentati la san, mamele trebuie sa intrerupa alimentarea de la san a acestora, in cursul tratamentului cu Thromboreductin.
Condus auto
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In evolutia clinica au fost frecvent raportate manifestari de vertij.
Pacientii sunt sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje in cursul tratamentului cu Thromboreductin daca au avut vreun simptom de vertij.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse ale Thromboreductin-ului, care sunt in majoritatea cazurilor de intensitate slaba si descrescatoare in cursul terapiei au fost: cefalee, palpitatii, edeme, greata si diaree. Aceste reactii adverse sunt de asteptat ca urmare a efectului farmacologic al anagrelidei (inhibarea fosfodiesterazei III; vezi, pct. 5.1). Aceste reactii pot fi reduse prin cresterea lenta a dozei, incepand de la o doza intre 0,5 mg si 1,0 mg pe zi.
Urmatoarele reactii adverse sunt prezentate in functie de clasa de organe si de frecventa lor: Foarte frecvente (peste 1/10)
Frecvente (peste 1/100, sub 1/10)
Mai putin frecvente (de la peste 1/1000 la sub 1/100) Rare (de la ≥ 1/10000 la sub 1/1000)
Foarte rare (sub 1/10000)
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemie, echimoze
Mai putin frecvente: trombocitopenie, sangerare, hematoame
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: edeme
Mai putin frecvente: crestere in greutate
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: vertij, parestezie, insomnie
Mai putin frecvente: depresie, nervozitate, xerostomie, migrena
Tulburari oculare
Mai putin frecvente: anomalii vizuale, conjunctivite
Tulburari ale aparatului auditiv
Mai putin frecvente: zgomote auriculare
Tulburari cardiace
Frecvente: palpitatii, tahicardie, hipertonie
Mai putin frecvente: insuficienta cardiaca, insuficienta cardiaca congestiva, aritmie, tahicardie supraventriculara, tahicardie ventriculara, sincopa
Rare: fibrilatie atriala, angina pectorala, infarct miocardic, hipotonie ortostatica
Cu frecvenDa necunoscuta: Torsada varfurilor
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: epistaxis
Mai putin frecvente: dispnee, infectie respiratorie Rare: secretie pleurala, pneumonie, astm bronsic Cu frecvenDa necunoscuta: fibroza pulmonara
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greatǎ, diaree, dispepsie
Mai putin frecvente: varsaturi, flatulenta, constipatie rebela, durere abdominala Rare: gastrita, lipsa apetitului
Tulburari la nivelul tesutului epidermic si subcutanat
Frecvente: eczema
Mai putin frecvente: alopecie, prurit Rare: eritem cutanat
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: dureri de spate
Mai putin frecvente: mialgii, artralgie
Tulburari renale si ale aparatului urinar
Mai putin frecvente: insuficienta renala, infectia traiectului urinar Rare: nicturie
Cu frecvenDa necunoscuta: nefrita tubulo-interstitiala
Tulburari hepatobiliare
Rare: cresterea enzimelor hepatice
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseala
Mai putin frecvente: dureri, senzatie de slabiciune Rare: simptome pseudogripale, frison, indispozitie
Reactii adverse la copii si adolescenti
48 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (19 copii si 29 de adolescenti) au primit anagrelida pentru o perioada de 6,5 ani, fie in cadrul unor studii clinice fie ca parte tratament. Majoritatea reactiilor adverse observate sunt cele deja mentionate in RCP. Totusi datele la acesta categorie de varsta raman limitate si nu pot fi facute comparatii intre copii si adulti (vezi pct. 4.4) .
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
La doze de mai mari decat cele recomandate Thromboreductin-ul determina reduceri de presiune sanguina, ceea ce poate provoca hipotensiune, ca si tahicardie. O singura doza de 5 mg de anagrelida poate reduce presiunea sanguina, proces insotit de obicei de vertij.
S-a inregistrat un numar mic de raportari de supradozaj cu anagrelida. Simptomele raportate includ tahicardia sinusala si varsaturile. Simptomele au fost rezolvate prin administrarea de conservare.
Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelida.
In caz de supradozaj este necesara o monitorizare atentǎ a pacientului. Aceasta include monitorizarea numǎrului de trombocite pentru identificarea trombocitopeniei. Daca este cazul, trebuie redus nivelul dozei sau trebuie suspendata administrarea medicamentului pana cand numarul de trombocite revine la nivel normal.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35
Efecte asupra frecventei cardiace si intervalului QTc
In cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, placebo- si activ-controlat, de tip incrucisat, la care au participat
adulti sanatosi de sex masculin si feminin, au fost evaluate efectele a doua doze diferite de anagrelida (doze
unice de 0,5 mg si 2,5 mg) asupra frecventei cardiace si intervalului QTc.
In primele 12 ore s-a observat o crestere a frecventei cardiace corelata cu doza, cresterea maxima aparand in
momentul atingerii concentratiilor maxime. Modificarea maxima a frecventei cardiace medii, aparuta la 2 ore
de la administrare, a fost de +7,8 batai pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg si de +29,1 bpm pentru doza de
2,5 mg.
S-a observat cresterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze in perioadele de crestere a frecventei cardiace, iar modificarea maxima a valorii medii a QTcF (corectie Fridericia) a fost de +5,0 msec,
care a aparut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg si de +10,0 msec, care a aparut la 1 ora pentru doza de 2,5 mg.
Anagrelida produce o scǎdere a numǎrului trombocitelor dependentǎ de dozǎ; mecanismul de actiune este necunoscut. Mecanismul de actiune este specific ca specie pentru oameni. Nu existǎ date privind o reducere a numǎrului de trombocite la nici un model experimental pe animale. De aceea se presupune ca anagrelida actioneazǎ printr-un metabolit care este generat la barbat.
Anagrelida isi exercitǎ actiunea prin reducerea mǎrimii si ploiditǎtii megacariocitelor in faza post mitoticǎ a maturatiei.
Anagrelida nu cauzeazǎ schimbǎri semnificative ale leucocitelor si parametrilor de coagulare. Au fost observate schimbǎri minore asupra eritrocitelor.
La administrarea dozelor mari, neterapeutice, anagrelida inhibǎ AMPC fosfodiesteraza si ADP si colagenul produce agregarea trombocitarǎ.
Proprietati farmacocinetice
Biodisponibilitatea anagrelidei dupǎ administrare oralǎ este 70% conform datelor dintr-un studiu de stabilitate masicǎ. La voluntarii sǎnǎtosi nivelul timpului maxim plasmatic (Tmax) se inregistreazǎ de la 1 panǎ la 2 ore, timpul de injumǎtǎtire este scurt (1 panǎ la 2 ore). Anagrelida are un volum mare de distributie (120 l/kg), distributia in diferite compartimente este necunoscutǎ, cum este si legarea de proteinele plasmatice. Anagrelida este intens metabolizatǎ, rezultǎ cel putin 4 metaboliti. Dupǎ administrarea anagrelidei cu 14C marcat, 75% din substanta radioactivǎ este excretatǎ in 6 zile prin urinǎ , 10% prin fecale.
In experienta clinicǎ la pacienti cu perioadǎ de post inainte de administrare sau farǎ post aratǎ cǎ nu existǎ efect al alimentelor asupra eficacitǎtii anagrelidei.
Acumularea de anagrelidǎ nu ar trebui sa apara dupǎ administrari indelungate datoritǎ timpului de injumǎtǎtire scurt. Aceastǎ ipotezǎ este sustinutǎ de experienta clinicǎ: dupǎ intreruperea tratamentului numǎrul trombocitelor revine la nivelul pre-terapie in 4 panǎ la 8 zile.
Conform cu evidentele publicate expunerea la anagrelidǎ este de 8 ori mai mare la pacientii cu disfunctii hepatice moderate. Nu exista date despre utilizarea anagrelidei la pacienti varstnici si la pacienti cu disfunctii hepatice severe.
Cand se foloseste anagrelida la acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie mai ales la inceputul tratamentului (vezi 4.4 Atentionǎri si precautii speciale).
Date preclinice de siguranta
Studii experimentale la diferite specii incluzand soareci, sobolani, caini si maimute au fost fǎcute pentru a evalua toxicitatea acutǎ si cronicǎ. Totusi, deoarece efectul de reducere a numǎrului de trombocite al anagrelidei nu poate fi reprodus in experimente animale din cauza lipsei metabolismului insuficient al substatei active, rezultatele studiilor au valoare limitatǎ pentru a interpreta siguranta anagrelidei. Anagrelida este folositǎ la oameni de peste 15 ani, nu existǎ nici un raport care sǎ descrie o potentialǎ
cancerogenitate, in particular nici un caz de leucemogenicitate. Un efect teratogenic nu a fost exclus panǎ in prezent.
Toxicitate dupa doza unica: Doze non-letale de 2500 mg/kg, 1500 si 200 mg/kg au fost administrate la soareci, sobolani si maimute.
Toxicitate dupa doze multiple: Au fost generate date privind expunerea timp indelungat a diferitelor specii (sobolan, caine si maimutǎ) pentru perioade panǎ la 1 an. Nu existǎ nici un studiu disponibil in ceea ce priveste cancerogenitatea.
Potentialul mutagenic si cancerogenic: anagrelida nu a demonstrat a avea potential mutagenic in 3 experimente in vitro si in vivo. Semnificatia acestor rezultate este neclarǎ, pentru cǎ la oameni pot apǎrea alti metaboliti in comparatie cu aceste teste standard cu activare metabolicǎ.
Nu existǎ nici un studiu pe perioadǎ lungǎ in ceea ce priveste cancerogenitatea.
Toxicitate asupra reproducerii: studii pentru potentialul teratogenic si non-teratogenic au fost fǎcute la sobolani. Au fost fǎcute studii de segment I la sobolani, studii de segment II la sobolani si soareci si studii de segment III. Nu existǎ nici o dovadǎ pentru teratogenicitate. In studiu de segment I au fost observate o crestere dozǎ-dependentǎ in resorbtia prematurǎ, o perioadǎ prelungitǎ de gestatie, o scǎdere a seriei de pui nǎscuti de aceeasi mamǎ si o reducere a indexului de supravietuire. In segmentul III o crestere a mortalitǎtii si o reducere a indexului de supravietuire a fost observatǎ in prima sǎptǎmanǎ de lactatie. Deoarece anagrelida exercitǎ un efect specific speciei la oameni, date despre toxicitatea asupra reproducerii la sobolani sunt de o valoare limitatǎ. Cu toate acestea anagrelida este contraindicatǎ in sarcinǎ (vezi pct. 4.6 Sarcina si alǎptarea).