Thyrogen 0.9mg pulbere pentru solutie injectabila, 2 flacoane, Genzyme

Indicatii
Thyrogen este indicat pentru utilizare impreuna cu determinarea tireoglobulinei plasmatice (Tg), asociata sau nu cu investigatia radiologica cu radioizotopi de iod, pentru detectarea tesutului tiroidian restant si a cancerului tiroidian bine diferentiat, la pacientii post-tiroidectomie, carora li se administreaza terapie de supresie hormonala (TSHT).

Pacientii cu carcinom tiroidian bine diferentiat, cu risc scazut, care au concentratii plasmatice nedetectabile de Tg pe durata TSHT si nu prezinta cresterea concentratiei plasmatice de Tg dupa stimularea cu TSH ur (uman recombinant), pot fi monitorizati prin determinarea concentratiei plasmatice a Tg dupa stimularea cu TSH ur.

Thyrogen este indicat pentru stimulare pre-terapeutica in asociere cu iod radioactiv cu radioactivitatea cuprinsa intre 30 mCi (1,1 GBq) si 100 mCi (3,7 GBq), in vederea ablatiei tesutului tiroidian restant la pacientii la care s-a efectuat o tiroidectomie subtotala sau totala pentru cancer tiroidian bine diferentiat, care nu prezinta semne de cancer tiroidian metastazat la distanta (vezi pct. 4.4).

Dozaj
Tratamentul trebuie sa fie supervizat de catre un medic cu experienta in tratamentul cancerului tiroidian.

Doze

Schema de tratament recomandata este de doua doze de 0,9 mg tireotropina alfa, administrate la un interval de 24 ore, numai prin injectie intramusculara.

Copii si adolescenti

Deoarece nu exista date cu privire la utilizarea Thyrogen la copii, Thyrogen trebuie administrat la copii numai in cazuri exceptionale.

Varstnici

Rezultatele studiilor clinice controlate nu indica nicio diferenta in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea Thyrogen in cazul pacientilor cu varsta sub 65 de ani, comparativ cu pacientii cu varsta peste 65 de ani, cand Thyrogen este utilizat in scopuri diagnostice.

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta renala/hepatica

Informatiile dobandite prin actiunile de urmarire ulterioare punerii pe piata, precum si informatiile publicate, sugereaza faptul ca eliminarea Thyrogen este semnificativ mai scazuta la pacientii cu boala renala terminala (BRT), dependenti de dializa, ceea ce conduce la o crestere prelungita a valorilor hormonului de stimulare tiroidiana (TSH), timp de cateva zile dupa tratatment. Aceasta poate duce la cresterea riscului de aparitie a cefaleei si greturilor. Nu exista studii privind scheme de doze alternative pentru Thyrogen la pacientii cu BRT, pentru a servi drept ghid pentru reducerea dozei la aceasta grupa de pacienti.

La pacientii cu insuficienta renala semnificativa, activitatea iodului radioactiv trebuie stabilita cu atentie de catre medicul specialist de medicina nucleara.

Utilizarea Thyrogen la pacientii cu functie hepatica diminuata nu necesita atentionari speciale. Mod de administrare

Dupa reconstituire cu apa pentru preparate injectabile, se administreaza prin injectie intramusculara in

fesa 1,0 ml solutie (0,9 mg tireotropina alfa). Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pentru examinarea imagistica sau ablatie, administrarea iodului radioactiv trebuie facuta la 24 ore dupa injectia finala cu Thyrogen. Scintigrafia in scop diagnostic trebuie efectuata la 48 – 72 ore dupa administrarea iodului radioactiv, in timp ce scintigrafia post-ablatie poate fi amanata cu inca cateva zile, pentru a permite scaderea activitatii de fond.

Pentru determinarea tireoglobulinei serice (Tg) in scopul urmaririi diagnostice, proba serica trebuie recoltata la 72 ore dupa injectia finala cu Thyrogen.

Utilizarea Thyrogen concomitent cu determinarea Tg, in cazul monitorizarii post-tiroidectomie la pacientii cu cancer tiroidian bine diferentiat trebuie efectuata conform recomandarilor oficiale.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la hormonul de stimulare tiroidiana de origine umana sau bovina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Sarcina (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Thyrogen nu trebuie administrat intravenos.

Cand se utilizeaza Thyrogen ca o alternativa la intreruperea administrarii hormonului tiroidian, asocierea scintigrafiei corporale totale (SCT) si determinarea Tg, dupa administrarea de Thyrogen, asigura cea mai mare sensibilitate pentru detectarea tesutului tiroidian restant sau a cancerului tiroidian. Pot sa apara rezultate fals negative la administrarea de Thyrogen. Daca exista suspiciuni mari de persistenta metastatica, trebuie luata in considerare intreruperea SCT si determinarea Tg pentru confirmare.

Prezenta autoanticorpilor antiTg este de asteptat la 18-40% din pacientii cu cancer tiroidian diferentiat si poate determina rezultate fals negative ale determinarilor Tg plasmatice. Prin urmare, este necesara atat testarea TgAb, cat si a Tg.

Se recomanda evaluarea atenta a raportului risc-beneficiu in cazul administrarii Thyrogen la pacientii varstnici cu risc crescut, care au afectiuni cardiace (de exemplu valvulopatii, cardiomiopatie, boala

coronariana si tahiaritmie in antecedente sau curenta, inclusiv fibrilatie atriala) si la care nu s-a practicat tiroidectomia.

Este cunoscut faptul ca Thyrogen determina o crestere temporara dar semnificativa a concentratiei serice a hormonului tiroidian, in cazul administrarii la pacienti care prezinta tesut tiroidian restant semnificativ in situ. Prin urmare, la pacientii cu tesut tiroidian restant semnificativ trebuie evaluat individual raportul risc/beneficiu.

Efectul asupra cresterii tumorale si/sau a dimensiunii tumorii

La pacientii cu cancer tiroidian, s-au raportat mai multe cazuri de stimulare a cresterii tumorale in timpul intreruperii administrarii hormonilor tiroidieni pentru proceduri de diagnosticare, care au fost atribuite cresterii de lunga durata a concentratiilor plasmatice a TSH.

Exista posibilitatea teoretica, asemenea intreruperii administrarii de hormoni tiroidieni, ca Thyrogen sa determine stimularea cresterii tumorale. In studiile clinice cu tireotropina alfa, care determina o crestere de scurta durata a concentratiei plasmatice de TSH, nu s-a raportat niciun caz de crestere tumorala.

Din cauza cresterii concentratiilor plasmatice de TSH ulterior administrarii de Thyrogen, pacientii cu cancer tiroidian metastazat in special in spatii inchise, cum sunt creierul, maduva spinarii si orbita sau cu boli infiltrative ale gatului, pot prezenta edem local sau hemoragie focala in zona acestor metastaze, rezultand cresterea dimensiunii tumorii. La pacientii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, aceasta poate duce la simptome acute care depind de localizarea anatomica a tesutului, de exemplu hemiplegie, hemipareza, pierderea vederii. De asemenea, dupa administrarea Thyrogen s-au raportat cazuri de edem laringian, detresa respiratorie care au necesitat traheotomie si durere la locul metastazei. Se recomanda ca tratamentul prealabil cu corticosteroizi sa fie luat in considerare in cazul pacientilor a caror expansiune tumorala locala poate compromite structurile anatomice vitale.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii formale de interactiune intre Thyrogen si alte medicamente. In cadrul studiilor clinice, nu s-au observat interactiuni intre Thyrogen si hormonii tiroidieni, triiodotironina (T3) si tiroxina (T4), in caz de administrare concomitenta.

Utilizarea Thyrogen permite investigarea imagistica cu iod radioactiv, la pacientii cu eutiroidie obtinuta sub tratament de supresie a hormonului tiroidian. Datele de cinetica a iodului radioactiv indica un clearance al iodului radioactiv cu aproximativ 50% mai mare la persoanele eutiroidiene decat la cele hipotiroidiene, atunci cand functia renala este scazuta, avand ca urmare retentia sa scazuta la momentul investigatiei radiologice. Acest factor trebuie avut in vedere atunci cand se stabileste activitatea iodului radioactiv pentru investigatiile radiologice.

Sarcina
Sarcina

Nu s-au efectuat studii privind efectul Thyrogen asupra functiei de reproducere la animale.

Nu se cunoaste daca Thyrogen poate fi daunator pentru fat in cazul administrarii la femeia gravida sau daca Thyrogen poate afecta capacitatea de reproducere.

Thyrogen in asociere cu scintigrafia corporala totala cu iod radioactiv in scop diagnostic este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3), din cauza expunerii fatului la doze mari de substanta radioactiva.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca tireotropina alfa/metabolitii sai se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude

un risc pentru sugar. Thyrogen nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu se cunoaste daca Thyrogen poate afecta fertilitatea la om.

Condus auto
Thyrogen poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece au fost raportate ameteli si dureri de cap.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost greata si cefaleea, care au aparut la aproximativ 11% si, respectiv, 6% dintre pacienti.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse mentionate in tabel combina reactiile adverse din cele sase studii clinice prospective (N=481), precum si reactiile adverse raportate catre Genyzme dupa punerea pe piata a Thyrogen.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele de raportare sunt clasificate ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si

sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-au observat cazuri foarte rare de hipertiroidism sau fibrilatie atriala la administrarea a 0,9 mg Thyrogen la pacienti cu prezenta partiala sau totala a glandei tiroide.

Mai putin frecvent, s-au raportat manifestari de hipersensibilitate atat in timpul studiilor clinice, cat si dupa punerea pe piata a medicamentului. Aceste reactii constau in urticarie, eruptii cutanate, prurit, inrosirea fetei si semne si simptome respiratorii.

In studiile clinice efectuate la 481 pacienti, niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi anti-tireotropina alfa, atat in cazul utilizarii unice, cat si repetate limitata (la 27 pacienti) a medicamentului. Nu se recomanda determinarea valorilor TSH dupa administrarea Thyrogen. Nu poate fi exclusa aparitia anticorpilor care pot interfera cu determinarea TSH-ului endogen efectuata in timpul vizitelor de urmarire regulate.

Dupa tratamentul cu Thyrogen poate sa apara cresterea volumului tesutului tiroidian restant sau a metastazelor. Aceasta poate determina simptome acute, care depind de localizarea anatomica a tesutului. De exemplu, la pacientii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central au aparut hemiplegie, hemipareza sau pierderea vederii. Cazuri de edem laringian, detresa respiratorie, care au necesitat traheotomie, si durere la locul metastazei au fost, de asemenea, raportate dupa administrarea Thyrogen. Se recomanda sa se aiba in vedere pre-tratamentul cu corticosteroizi in cazul pacientilor la care expansiunea locala a tumorii ar putea compromite structuri anatomice vitale.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Datele privind expunerea la doze mai mari decat doza recomandata au fost obtinute numai din studii clinice si un program de tratament special. Trei pacienti inclusi in studii clinice si un pacient dintr-un program de tratament special au prezentat simptome dupa administrarea unor doze de Thyrogen mai mari decat cele recomandate. La doi pacienti a aparut greata dupa administrarea unei doze intramusculare de 2,7 mg, iar la unul dintre acesti pacienti greata a fost acompaniata si de slabiciune, ameteala si cefalee. Al treilea pacient a prezentat greata, varsaturi si bufeuri dupa administrarea unei doze intramusculare de 3,6 mg. In cadrul programului de tratament special, un pacient de 77 ani cu cancer tiroidian metastatic, la care nu s-a efectuat tiroidectomie si care a fost tratat cu 4 doze de Thyrogen de 0,9 mg intr-o perioada de 6 zile, a dezvoltat fibrilatie atriala, decompensare cardiaca si infarct miocardic letal 2 zile mai tarziu.

Un alt pacient inclus intr-un studiu clinic a prezentat simptome dupa administrarea intravenoasa a Thyrogen. Acest pacient a primit Thyrogen 0,3 mg in bolus intravenos (i.v.) unic, iar peste 15 minute a prezentat greata severa, varsaturi, diaforeza, hipotensiune arteriala si tahicardie.

Tratamentul sugerat in caz de supradozaj este restabilirea balantei hidrice si se poate lua in considerare si administrarea unui antiemetic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni hipofizari, hipotalamici si analogi, hormoni ai lobului hipofizar anterior si analogi, codul ATC: H01AB01

Mecanism de actiune

Tireotropina alfa (hormon de stimulare tiroidiana uman recombinant) este o glicoproteina heterodimerica produsa prin tehnologia ADN-ului recombinant. Aceasta contine doua subunitati legate necovalent. ADNc codifica producerea unei subunitati alfa de 92 radicali de aminoacizi, care contine doua situsuri de glicozilare legate de azot si o subunitate beta de 118 radicali, care contine un situs de glicozilare legat de azot. Aceasta are proprietati biochimice comparabile cu Hormonul de Stimulare Tiroidiana uman (TSH). Legarea tireotropinei alfa de receptorii TSH la nivelul celulelor epiteliale tiroidiene stimuleaza captarea si organificarea iodului, si sinteza si eliberarea tireoglobulinei, triiodotironinei (T3) si tiroxinei (T4).

La pacientii cu cancer tiroidian bine diferentiat, se efectueaza o tiroidectomie totala sau subtotala. Pentru o diagnosticare optima a tesutului tiroidian restant sau a cancerului, fie prin investigare imagistica cu iod radioactiv, fie prin determinarea tireoglobulinei, si pentru terapia cu iod radioactiv a tesutului tiroidian restant, este necesara o concentratie plasmatica crescuta de TSH pentru stimularea captarii iodului radioactiv si/sau a eliberarii de tireoglobulina. Procedura standard de obtinere a unei concentratii plasmatice crescute de TSH a fost intreruperea terapiei hormonale tiroidiene de supresie (THST), care este urmata, de obicei, de aparitia la pacient a semnelor si simptomelor de hipotiroidie. In cazul utilizarii Thyrogen, stimularea TSH necesara pentru captarea iodului radioactiv si eliberarea de tireoglobulina se obtine in timp ce pacientii sunt mentinuti in stare de eutiroidie cu THST, evitand astfel morbiditatea asociata hipotiroidiei.

Eficacitate si siguranta clinica

Utilizarea in scop diagnostic

Eficacitatea si siguranta utilizarii Thyrogen in investigatia imagistica cu iod radioactiv impreuna cu determinarea tireoglobulinei plasmatice pentru diagnosticul tesutului tiroidian restant si al cancerului tiroidian a fost demonstrata in doua studii. Intr-unul din studii au fost evaluate doua scheme de tratament: 0,9 mg intramuscular la fiecare 24 de ore, in doua doze (0,9 mg x 2) si 0,9 mg intramuscular la fiecare 72 ore, in trei doze (0,9 mg x 3). Ambele scheme de tratament au fost eficace si nu au diferit din punct de vedere statistic comparativ cu intreruperea administrarii hormonului tiroidian in stimularea captarii iodului radioactiv pentru diagnosticul radiologic. Ambele scheme de tratament au imbunatatit sensibilitatea, acuratetea si valoarea predictiva negativa a tireoglobulinei dupa stimulare doar cu Thyrogen sau in asociere cu investigatia imagistica cu iod radioactiv, comparativ cu testele efectuate la pacientii care au ramas sub tratament cu hormoni tiroidieni.

In studiile clinice, pentru depistarea tesutului tiroidian restant sau a cancerului tiroidian la pacienti la care s-a efectuat ablatia, utilizand o determinare a tireoglobulinei cu o limita inferioara de detectie de 0,5 ng/ml, concentratiile plasmatice de tireoglobulina de 3 ng/ml, 2 ng/ml si 1 ng/ml, obtinute prin stimularea cu Thyrogen, au corespuns cu concentratiile plasmatice de tireoglobulina dupa intreruperea administrarii hormonului tiroidian de 10 ng/ml, 5 ng/ml si, respectiv, 2 ng/ml. In aceste studii, determinarea tireoglobulinei dupa administrarea de Thyrogen s-a dovedit a fi mai sensibila decat determinarea tireoglobulinei dupa TSHT. In mod specific, intr-un studiu de Faza III, efectuat la

164 pacienti, frecventa de detectare a tesutului de provenienta tiroidiana utilizand determinarea tireoglobulinei dupa administrarea de Thyrogen a fost de 73-87%, in timp ce pentru determinarea tireoglobulinei in timpul TSHT a fost de 42-62%, pentru aceleasi valori de separare si standarde de referinta comparabile.

Boala metastatica a fost confirmata prin scintigrafie post-terapeutica sau biopsie de ganglioni limfatici la 35 pacienti. Concentratiile plasmatice ale tireoglobulinei dupa stimularea cu Thyrogen au fost peste 2 ng/ml la toti cei 35 pacienti, in timp ce concentratiile plasmatice ale tireoglobulinei dupa TSHT au fost peste 2 ng/ml la 79% dintre acesti pacienti.

Stimularea pre-terapeutica

Intr-un studiu comparativ implicand 60 pacienti evaluabili, ratele de ablatie cu succes a tesutului tiroidian restant cu iod radioactiv 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) la pacientii cu cancer tiroidian dupa tiroidectomie au fost comparabile pentru pacientii tratati dupa intreruperea hormonului tiroidian fata de pacientii tratati dupa administrarea de Thyrogen. Pacientii din studiu au fost adulti (peste 18 ani), recent diagnosticati cu carcinom tiroidian diferentiat papilar sau folicular, inclusiv tipul papilaro-folicular, caracterizat in special (54 din 60) ca T1-T2, N0-N1, M0 (clasificarea TNM). Succesul ablatiei tesutului tiroidian restant a fost evaluat prin investigare imagistica cu iod radioactiv si determinarea tireoglobulinei plasmatice dupa 8 ± 1 luni de la tratament. Toti cei 28 pacienti (100%) tratati dupa intreruperea TSHT si toti cei 32 pacienti (100%) tratati dupa administrarea de Thyrogen, fie nu au avut o captare vizibila a iodului radioactiv la nivelul lojei tiroidiene, fie, in cazul in care a fost vizibila, captarea la nivelul lojei tiroidiene a fost sub 0,1% din activitatea iodului radioactiv administrat. Succesul ablatiei tesutului tiroidian restant a fost, de asemenea, evaluat pe baza criteriului de stimulare cu Thyrogen a concentratiei plasmatice de Tg sub 2 ng/ml la 8 luni de la ablatie, dar exclusiv la pacientii care au avut rezultat negativ la anticorpii anti-Tg de interferare. Utilizand acest criteriu Tg, la 18 din 21 pacienti (86%) si la 23 din 24 pacienti (96%) a fost extirpat cu succes tesutul tiroidian restant in grupul cu intreruperea TSHT si, respectiv, in grupul tratat cu Thyrogen.

Calitatea vietii a fost redusa semnificativ dupa intreruperea administrarii hormonului tiroidian dar mentinuta in urma oricarei scheme de tratament cu Thyrogen in ambele indicatii.

Un studiu de urmarire a fost efectuat la pacientii care au incheiat anterior studiul initial, si sunt disponibile date pentru 51 pacienti. Obiectivul principal al studiului de urmarire a fost confirmarea starii de ablatie a tesutului tiroidian restant prin utilizarea unei tehnici imagistice statice la nivelul gatului, cu iod radioactiv stimulat cu Thyrogen, dupa o perioada mediana de urmarire de 3,7 ani (interval cuprins intre 3,4 si 4,4 ani) dupa ablatia cu iod radioactiv. De asemenea, a fost determinata tiroglobulina dupa stimularea cu Thyrogen.

S-a considerat ca ablatia a reusit la pacientii la care captarea la nivelul lojei tiroidiene nu mai era vizibila la scintigrafie, sau, daca era vizibila, captarea a fost mai mica de 0,1%. Toti pacientii la care s- a considerat ca ablatia este completa in studiul initial au fost confirmati cu ablatie completa in studiul de urmarire. In plus, niciun pacient nu a inregistrat o recurenta definitiva pe durata celor 3,7 ani de urmarire. Per total, 48 din 51 pacienti (94%) nu au prezentat semne de recurenta a cancerului, 1 pacient a prezentat o posibila recurenta a cancerului (desi nu s-a clarificat daca acest pacient a prezentat o recurenta reala sau o tumora persistenta din boala regionala observata la inceputul studiului initial), iar 2 pacienti nu au putut fi evaluati.

In rezumat, in studiul pivot si in studiul sau de urmarire, Thyrogen s-a dovedit a fi non-inferior fata de intreruperea hormonului tiroidian pentru cresterea concentratiilor TSH in vederea stimularii

pre-terapeutice, in asociere cu iod radioactiv, pentru ablatia post-chirurgicala a tesutului tiroidian restant.

Doua mari studii randomizate prospective, studiul HiLo (Mallick) si studiul ESTIMABL1 (Schlumberger), au comparat metodele de ablatie a tesutului tiroidian restant la pacientii cu cancer tiroidian diferentiat, la care s-a efectuat tiroidectomie. In ambele studii, pacientii au fost randomizati in 1 din 4 grupuri de tratament: Thyrogen + 30 mCi I131, Thyrogen + 100 mCi I131, intreruperea administrarii hormonului tiroidian + 30 mCi I131 sau intreruperea administrarii hormonului tiroidian + 100 mCi I131, iar pacientii au fost evaluati aproximativ 8 luni mai tarziu. Studiul HiLo a randomizat 438 de pacienti (stadii tumorale T1-T3, Nx, N0 si N1, M0) in 29 de centre. Conform evaluarii prin investigatia imagistica cu iod radioactiv si prin concentratii plasmatice ale Tg dupa stimulare (n=421), ratele de succes ale ablatiei au fost de aproximativ 86% in toate cele patru grupuri de tratament. Toate intervalele de incredere 95% pentru diferente au fost cuprinse intre ±10 puncte procentuale, ceea ce

indica, in mod special, non-inferioritatea nivelului scazut al activitatii iodului radioactiv, fata de nivelul ridicat de activitate a iodului radioactiv. Analizele pacientilor cu stadiul T3 si a celor cu N1 au aratat ca aceste subgrupuri au prezentat rate de succes ale ablatiei la fel de bune precum pacientii cu risc mai scazut. Studiul ESTIMABL1 a randomizat 752 de pacienti cu cancer tiroidian cu risc scazut (stadii tumorale pT1 sub 1 cm si N1 sau Nx, pT1 peste 1-2 cm si orice stadiu N sau pT2 N0, toti pacientii cu M0) in 24 de centre. Pe baza a 684 de pacienti evaluabili, rata globala de succes a ablatiei, evaluata prin ecografie la nivelul gatului si prin concentratii plasmatice ale Tg dupa stimulare, a fost de 92%, fara nicio diferenta semnificativa statistic intre cele patru grupuri.

In cadrul studiului ESTIMABL1, 726 (97%) dintre cei 752 de pacienti initiali au fost monitorizati din perspectiva recidivei bolii. Valoarea mediana a perioadei de monitorizare a fost 5,4 ani (intre 0,5 si 9,2 ani).

Tabelele de mai jos prezinta informatii privind monitorizarea pe o perioada indelungata pentru studiile ESTIMABL1 si HiLo.

Tabelul 1. Frecventa recidivei in cadrul studiului ESTIMABL1, la pacienti carora li s-a administrat iod radioactiv (RAI) in doza scazuta sau in doza mare si la cei care au efectuat stimulare pre-terapeutica cu Thyrogen sau intrerupere a hormonului tiroidian

In cadrul studiului HiLo, 434 (99%) dintre cei 438 de pacienti initiali au fost monitorizati din perspectiva recidivei bolii. Valoarea mediana a perioadei de monitorizare a fost 6,5 ani (intre 4,5 si 7,6 ani).

Tabelul 2. Frecventa recidivei in cadrul studiului HiLo la pacienti carora li s-a administrat iod radioactiv (RAI) in doza cu activitate scazuta sau in doza cu activitate ridicata

HR: 1,10 [II 95% 0,47 – 2,59]; p=0,83

Tabelul 3. Frecventa recidivei in cadrul studiului HiLo la pacienti care au efectuat stimulare pre-terapeutica in vederea ablatiei cu Thyrogen sau intrerupere a hormonului tiroidian

HR: 1,62 [II 95% 0,67 – 3,91], p=0,28

Datele referitoare la monitorizarea pe o perioada indelungata in cadrul studiilor ESTIMABL1 si HiLo au confirmat rezultate similare pentru pacientii din toate cele patru grupe de tratament.

In concluzie, aceste studii demonstreaza ca nivelul scazut de activitate a iodului radioactiv impreuna cu tireotropina alfa este un tratament eficace (cu expunere scazuta la radiatii). Tireotropina alfa a fost non-inferior fata de intreruperea hormonului tiroidian pentru stimularea pre-terapeutica, in asociere cu iod radioactiv, pentru ablatia post-chirurgicala a tesutului tiroidian restant.

Proprietati farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai Thyrogen au fost studiati la pacientii cu cancer tiroidian bine diferentiat, dupa administrarea unei doze unice de 0,9 mg, injectata intramuscular. Dupa injectare, media concentratiei plasmatice maxime (Cmax) obtinuta a fost de 116 ± 38 mU/l, la interval de aproximativ 13 ± 8 ore dupa administrare. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 22 ± 9 ore.

Principala calea de eliminare a tireotropinei alfa se considera a fi cea renala si intr-o masura mai mica cea hepatica.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice sunt limitate, dar utilizarea Thyrogen nu evidentiaza niciun risc special pentru om.