Indicatii
Epilepsie
- convulsii partiale simple sau complexe (cu sau fara pierderea cunostientei), cu sau fara generalizare secundara;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
Profilaxia tulburarilor bipolare la pacientii care nu raspund la terapia cu litiu;
Tratamentul crizelor maniacale;
Prevenirea convulsiilor in sindromul de sevraj alcoolic (creste pragul convulsivant, reducand riscul convulsiilor). Avertizare: in indicatia de preventie a convulsiilor in sindromul de sevraj alcoolic, Timonil poate fi utilizat numai la pacientii spitalizati.
Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatica sau din scleroza multipla);
Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Carbamazepina nu este eficace in micul rau epileptic (petit mal) si convulsiile mioclonice. In plus, unele evidente sugereaza o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacientii cu absente atipice.
Dozaj
Ori de cate ori este posibil, inainte de a decide inceperea tratamentului, pacientii de origine Thai si chineza Han trebuie testati in vederea depistarii HLA-B* 1502, deoarece prezenta acestei alele este un indicator de risc crescut de aparitie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizarii carbamazepinei (Vezi informatiile despre testarea genetica si reactiile cutanate la pct. 4.4).
In cazul trecerii de la alte formulari orale (Timonil comprimate) la Timonil retard comprimate cu eliberare prelungita, poate fi necesara cresterea dozei in cazul comprimatelor cu eliberare prelungita.
Doze
Epilepsie
In tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi in monoterapie sau asociata cu alte antiepileptice. Cand este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie.
Tratamentul trebuie initiat cu o doza initiala mica, care va fi crescuta treptat pana la obtinerea unui efect optim.
Doza terapeutica trebuie stabilita prin determinarea concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei (vezi pct. 4.4).
Cand carbamazepina este adaugata unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat, mentinand sau, daca este necesar, ajustand doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulti
Se recomanda initierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepina, o data sau de doua ori pe zi. Ulterior, doza se creste treptat, pana la obtinerea unui raspuns optim, care, in general, se observa la doza de 400 mg carbamazepina, de 2-3 ori pe zi. Doza de intretinere eficace este de 800-1200 mg carbamazepina pe zi.
La unii pacienti, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepina sau chiar 2000 mg carbamazepina pe zi.
In general, nu trebuie depasita o doza zilnica maxima de 1600 mg carbamazepina, datorita riscului crescut de aparitie a reactiilor adverse in cazul administrarii de doze mari.
Pacientii varstnici
Datorita posibilei interactiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepina trebuie stabilite cu mare atentie la aceasta grupa de varsta.
Copii
Copii cu varsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor cu eliberare prelungita nu este recomandata la copii cu varsta sub 6 ani, deoarece nu sunt date clinice suficiente privind acest grup de varsta.
Copii cu varsta cuprinsa intre 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepina pe zi Copii cu varsta cuprinsa intre 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepina pe zi.
Tratamentul crizelor maniacale si profilaxia tulburarilor bipolare in cazul pacientilor care nu raspund la tratamentul cu litiu
Doza uzuala recomandata este de 400 pana la 600 mg carbamazepina pe zi, divizata in 2-3 prize. In mania acuta doza trebuie crescuta rapid, in timp ce pentru terapia de intretinere in tulburarile bipolare sunt recomandate cresteri reduse ale dozei pentru a se obtine o tolerabilitate optima.
Prevenirea convulsiilor la pacientii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie recomandata este de 200 mg carbamazepina de 3 ori pe zi.
In cazurile severe, doza poate fi crescuta in primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La initierea tratamentului pentru manifestarile severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat in asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).
Dupa ce este depasita etapa acuta, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie. Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandata.
Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian
Doza initiala recomandata este de 200 pana la 400 mg carbamazepina pe zi.
Doza este crescuta treptat zilnic, pana la remisiunea durerii care, de regula, se produce la 200 mg carbamazepina de 2 pana la 4 ori pe zi.
Dupa remisiunea durerii, doza se reduce treptat pana la doza de intretinere minima eficace. La pacientii varstnici se recomanda o doza initiala de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetica dureroasa
Doza medie recomandata este de 200 mg carbamazepina administrata de 2-4 ori pe zi.
Populatii speciale
La pacientii cu boli cardiovasculare severe, cu disfunctie hepatica sau renala, precum si la varstnici, este indicata utilizarea unei doze mai scazute.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare prelungita pot fi inghitite fie intregi, in timpul mesei sau dupa masa, cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa), fie lasate sa se dizolve (sa formeze o suspensie) in apa. Daca se opteaza pentru transformarea comprimatelor in suspensie apoasa, acest lucru trebuie facut chiar inainte de administrare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la carbamazepina, la medicamente inrudite structural (de exemplu antidepresive triciclice: amitriptilina, desipramina, imipramina, protriptilina, nortriptilina), sau la oricare dintre excipienti.
Bloc atrioventricular.
Antecedente de mielosupresie sau depresie existenta a maduvei osoase.
Porfirii hepatice sau doar antecedente in acest sens (de exemplu porfirie acuta intermitenta, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda).
Tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic al acestui medicament.
Asocierea de antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval de cel putin 2 saptamani intre intreruperea administrarii IMAO si inceperea tratamentului cu carbamazepina.
Copii cu varsta sub 6 ani.
Atentionari
In urmatoarele cazuri, administrarea Timonil retard se poate face numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu si dupa ce sunt luate masuri adecvate de precautie:
boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reactii hematologice la alte medicamente;
afectarea metabolismului sodiului;
tulburari cardiace, hepatice sau renale severe;
pacienti cu distrofie miotonica, intrucat tulburarile de conducere cardiaca sunt mai des intalnite la acest grup de pacienti;
tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii [SMEI]), vezi pct. 4.5.
Reactii cutanate
La utilizarea carbamazepinei s-au raportat reactii cutanate care pot pune viata in pericol, de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) si necroliza epidermica toxica (NET).
Pacientii trebuie avertizati asupra semnelor si simptomelor si atent monitorizati pentru aparitia reactiilor cutanate. Cel mai mare risc de aparitie a SJS si NET se inregistreaza in primele saptamani de tratament.
La aparitia semnelor sau simptomelor de SJS si NET (de exemplu eruptie cutanata progresiva, insotita adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt. Cele mai bune rezultate in gestionarea SJS si NET sunt date de diagnosticul precoce si intreruperea imediata a oricarui tratament suspectat. Prognosticul este cu atat mai bun cu cat oprirea tratamentului este mai precoce.
Daca pacientul a dezvoltat SJS sau NET in cursul tratamentului cu carbamazepina, carbamazepina nu trebuie sa mai fie administrata niciodata acelui pacient.
Se estimeaza ca riscul de aparitie a reactiilor cutanate severe si, uneori, letale, incluzand necroliza epidermica toxica (NET) si sindromul Stevens-Johnson (SJS), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori in tarile cu populatie majoritar caucaziana, dar in unele tari asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori mai mare.
Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA in ceea ce priveste predispozitia pacientilor la reactii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA-B*1502 - La populatiile chineza Han, Thai si alte populatii asiatice
S-a demonstrat ca in cazul administrarii de carbamazepina la persoanele de origine Thai si chineza Han, exista o legatura stransa intre prezenta HLA-B* 1502 la aceste populatii si riscul dezvoltarii de reactii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenta transportorului HLA-B*1502 este de aproximativ 10% la populatiile chineza Han si Thai. Ori de cate ori este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina, aceste persoane trebuie testate in vederea depistarii acestor alele (vezi pct. 4.2). In cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie inceput decat daca nu exista alta alternativa terapeutica. Pacientii la care testul pentru HLA- B* 1502 este negativ prezinta risc mic de aparitie a SSJ, desi, foarte rar, reactiile pot totusi surveni.
Exista unele date care sugereaza prezenta unui risc crescut de reactii severe de tipul NET/SJS asociate cu carbamazepina la unele populatii asiatice. Datorita prevalentei acestei alele la alte populatii asiatice (de exemplu, mai mult de 15% in Filipine si Malaezia), poate fi luata in considerare testarea genetica pentru prezenta HLA-B*1502 in cazul populatiilor aflate la risc.
Prevalenta alelei HLA-B*1502 este neglijabila la populatiile de origine europeana, africana si hispanica testate, precum si la japonezi si coreeni (< 1%).
Alela HLA-A*3101 - populatii de origine europeana si japoneza
Exista unele date care sugereaza faptul ca HLA-A*3101 este asociata cu un risc crescut de reactii adverse cutanate induse de carbamazepina, incluzand SJS, NET, eruptii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau pustuloza exantematoasa generalizata, mai putin acuta (AGEP) si eruptii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeana si japoneza.
Frecventa alela HLA-A*3101 variaza in limite largi in functie de originea etnica a populatiilor. Alela HLA-A*3101 are o prevalenta cuprinsa intre 2 si 5% in populatiile de origine europeana si de aproximativ 10% in cele de origine japoneza.
Prezenta alelei HLA-A*3101 poate creste riscul de reactii cutanate induse de carbamazepina (in cele mai multe cazuri, mai putin severe) de la 5,0% in populatia generala pana la 26,0% la subiectii de origine europeana, in timp ce absenta acesteia poate reduce riscul de la 5,0% pana la 3,8%.
Datele care sustin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina sunt insuficiente.
Daca pacientii de origine europeana sau japoneza sunt cunoscuti ca fiind pozitivi pentru alela HLA- A*3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avuta in vedere numai daca se considera ca beneficiile depasesc riscurile.
Reactii cutanate usoare
Reactii cutanate usoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, in general, sunt tranzitorii, nu prezinta risc. In general, dispar in cateva zile sau saptamani, fie in conditiile continuarii tratamentului sau dupa scaderea dozei. Intrucat poate fi dificila diferentierea primelor simptome ale unei reactii dermatologice severe de cele ale unor reactii usoare si temporare, pacientul trebuie mentinut sub supraveghere atenta. Tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt imediat in caz de exacerbare a reactiilor pe masura ce tratamentul continua.
Ideatie suicidara si comportament suicidar
La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca carbamazepina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.
Efecte hematologice
Administrarea carbamazepinei a fost asociata cu agranulocitoza si anemie aplastica; cu toate acestea, in populatia generala netratata, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru agranulocitoza si de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastica.
Poate aparea scaderea tranzitorie sau persistenta a numarului trombocitelor sau a leucocitelor. Cu toate acestea, in majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii si este putin probabil sa indice aparitia anemiei aplastice sau a agranulocitozei.
De aceea, inainte de initierea tratamentului, trebuie efectuata hemoleucograma (incluzand numaratoarea trombocitelor si, daca este posibil, a reticulocitelor si sideremia); determinarile se vor repeta periodic dupa aceea, in prima luna de tratament saptamanal, ulterior, lunar. Dupa primele 6 luni de tratament, se recomanda 2-4 determinari pe an.
Daca numarul leucocitelor sau numarul trombocitelor este scazut sau scade in timpul tratamentului, trebuie monitorizata strict formula leucocitara.
Carbamazepina trebuie intrerupta daca apare orice semn semnificativ al deprimarii medulare.
Pacientii vor fi avertizati in legatura cu semnele si simptomele initiale ale potentialelor tulburari hematologice, precum si cu simptomele reactiilor dermatologice sau hepatice. Daca apar reactii adverse precum febra, dureri faringiene, eruptii cutanate, ulceratii ale mucoasei bucale, aparitia cu usurinta a echimozelor, hemoragie petesiala sau purpura hemoragica cu umflarea ganglionilor limfatici si/sau simptome de tip gripa, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant.
Anumite modificari ale formulei hemoleucocitare (in special leucopenia si trombocitopenia), pot face necesara intreruperea tratamentului cu carbamazepina; acest lucru este valabil intotdeauna atunci cand apar, in mod simultan, probleme cum sunt simptomele alergice, pirexia, durerea orofaringiana sau hemoragia cutanata.
Daca apar urmatoarele semne si simptome, este necesar sa fie consultat un medic sau sa fie intrerupt tratamentul cu carbamazepina:
Sunt necesare verificari urgente (in decurs de 1 saptamana) in cazul in care apare vreuna din urmatoarele:
- pirexie, infectie;
- exantem;
- astenie generala;
- durere orofaringiana, ulceratie la nivel bucal;
- tendinta crescuta de aparitie a echimozelor;
- cresterea nivelurilor transaminazelor;
- scaderea numarului de leucocite sub 3.000/µl sau a numarului de granulocite sub 1.500/µl;
- scaderea numarului de trombocite sub 125.000/µl;
- scaderea numarului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
- crestere a fierului seric peste valoarea de 150 µg/dl.
Intreruperea tratamentului cu carbamazepina este necesara in urmatoarele cazuri:
- hemoragie petesiala sau purpurica;
- scaderea numarului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
- scaderea hematocritului sub 32%;
- scaderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
- scaderea numarului de leucocite sub 2.000/µl, a numarului de granulocite sub 1.000/µl sau a numarului de trombocite sub 80.000/µl sau
- anomalii simptomatice privind numarul elementelor figurate sanguine.
Reactii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declansa reactii de hipersensibilitate, incluzand eruptii cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), reactii intarziate de hipersensibilitate multi-organ cu febra, eruptii cutanate, vasculita, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie si splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor functiei hepatice si sindromul disparitiei ductelor biliare (distrugerea si pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot aparea in diferite combinatii. Pot fi afectate si alte organe (de exemplu plamani, rinichi, pancreas, muschi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).
Alergie incrucisata
La pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital sau lamotrigina, administrarea Timonil retard trebuie sa se faca numai dupa o atenta evaluare a riscurilor posibile si a beneficiilor presupuse, intrucat acesti pacienti au un risc crescut de a dezvolta reactii de hipersensibilitate si la carbamazepina. Pacientii care manifesta reactii de hipersensibilitate la carbamazepina trebuie informati ca aproximativ 25 pana la 30% din acest grup de pacienti pot prezenta reactii de hipersensibilitate la oxcarbazepina.
Riscul de reactii de hipersensibilitate incrucisata intre carbamazepina si fenobarbital sau fenitoina este de aproximativ 75 %.
In general, daca apar semne si simptome ale reactiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie intrerupta imediat.
Convulsii
Carbamazepina nu trebuie utilizata la pacientii cu convulsii mixte care includ absente tipice sau atipice.
In toate aceste stari carbamazepina poate exacerba convulsiile. In cazul agravarii convulsiilor, administrarea carbamazepinei trebuie intrerupta.
La trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o crestere a frecventei convulsiilor. Functie hepatica
Se recomanda efectuarea de teste pentru evaluarea functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului
cu carbamazepina, apoi saptamanal in prima luna de tratament si, ulterior, lunar. Dupa incheierea a 6 luni de tratament, este adecvata efectuarea a 2-4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil in special la pacientii cu antecedente de afectare hepatica si la pacientii varstnici. Pacientul trebuie instruit sa isi consulte imediat medicul in cazul in care apar simptome de hepatita, cum sunt oboseala, scaderea apetitului alimentar, greata, coloratia galbena a pielii sau hepatomegalie. Aparitia semnelor si simptomelor de disfunctie hepatica sau boala hepatica activa trebuie evaluate imediat, iar tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt in asteptarea rezultatului evaluarii. Medicamentul trebuie intrerupt imediat in cazul agravarii disfunctiei hepatice sau in cazul unei afectiuni hepatice active.
La pacientii carora li se administreaza carbamazepina, unele teste ale functiei hepatice pot fi anormale, in special gama-glutamil transferaza (GGT).
Functie renala
Se recomanda sa fie efectuate initial si ulterior periodic examenul complet de urina si determinari ale ureei.
Hiponatremie
Se stie ca hiponatremia apare la pacientii care iau carbamazepina. La pacientii cu tulburari renale preexistente asociate cu concentratii serice scazute ale sodiului, precum si la pacientii tratati concomitent cu medicamente care scad concentratiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secretia inadecvata de ADH), trebuie determinata concentratia serica a sodiului inainte de tratament. Dupa aceea, concentratiile serice ale sodiului trebuie determinate initial dupa aproximativ doua saptamani si apoi, in primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesitatilor clinice. Factorii de risc mentionati mai sus apar in special la pacientii varstnici. Daca este detectata hiponatremia, restrictia aportului de lichide este o contramasura importanta, daca este indicata din punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduce concentratiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inductie enzimatica, facand astfel necesara o crestere a dozei tratamentului de substitutie cu hormon tiroidian la pacientii cu hipotiroidism. Prin urmare, se recomanda monitorizarea functiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului de substitutie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slaba activitate anticolinergica. Prin urmare, pacientii cu glaucom si retentie urinara trebuie sa fie monitorizati cu atentie in cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reactii adverse).
Reactii psihice
Trebuie avuta in vedere posibilitatea activarii unei psihoze latente si la pacientii varstnici aparitia confuziei sau agitatiei.
Reactii endocrine
La pacientele carora li s-a administrat carbamazepina concomitent cu contraceptive orale, au fost raportate sangerari minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectata de catre carbamazepina si pacientele aflate la varsta fertila trebuie avertizate sa ia in considerare utilizarea metodelor contraceptive alternative, non-hormonale pe durata tratamentului cu carbamazepina.
Datorita efectului inductor enzimatic, carbamazepina poate determina esecul terapiei cu medicamente continand estrogen si/sau progesteron (de exemplu esecul contraceptiei). Vezi pct. 4.6.
Fotosensibilitate
Datorita existentei posibilitatii aparitiei fotosensibilitatii, se recomanda ca pacientii sa se protejeze de radiatiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepina.
Sindrom de sevraj alcoolic
In cazul utilizarii Timonil retard pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacientilor spitalizati.
Trebuie cunoscut faptul ca reactiile adverse la carbamazepina care apar in cazul tratamentului simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.
Litiu, neuroleptice
Daca Timonil retard trebuie administrat, in cazuri exceptionale, impreuna cu litiu, pentru profilaxia episoadelor maniaco-depresive, in cazul eficientei reduse a litiului in monoterapie, trebuie avut in vedere, pentru a evita interactiunile nedorite, ca nu trebuie depasita o anumita concentratie plasmatica a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului sa fie mentinut intr-un interval terapeutic scazut (0,3-0,8 mval/l).
Monitorizarea concentratiilor plasmatice
Desi corelatia intre doza si concentratia plasmatica a carbamazepinei si intre concentratia plasmatica si eficacitatea clinica sau tolerabilitate este destul de slaba, monitorizarea concentratiilor plasmatice poate fi totusi utila in urmatoarele cazuri:
- cresterea brusca si semnificativa a frecventei crizelor sau verificarea compliantei pacientului;
- in timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenti;
- cand sunt suspectate tulburari de absorbtie;
- cand este suspectata toxicitatea in cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Reducerea dozelor si intreruperea tratamentului
Intreruperea brusca a tratamentului cu carbamazepina poate precipita crizele. Prin urmare, retragerea tratamentului cu carbamazepina trebuie sa se faca treptat, pe o perioada de 6 luni.
Daca tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt antiepileptic trebuie facuta sub protectia unui medicament adecvat.
Interactiuni
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzima care catalizeaza formarea metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepina.
Administrarea carbamazepinei in asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o crestere a concentratiei plasmatice de carbamazepina, care ar putea determina reactii adverse.
Administrarea in asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creste viteza de metabolizare a carbamazepinei, ceea ce determina o potentiala scadere a concentratiei plasmatice a carbamazepinei si a efectului terapeutic.
Similar, intreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a carbamazepinei, determinand o crestere a concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 si ale altor sisteme enzimatice hepatice de faza I si faza II si din aceasta cauza, poate scadea concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate in principal de catre CYP3A4 administrate in asociere, prin inducerea metabolizarii acestora. Efectul inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ doua saptamani dupa oprirea tratamentului.
La om, epoxid hidrolaza microzomala a fost identificata ca fiind enzima responsabila de formarea metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepina. La om, administrarea concomitenta de inhibitori de epoxid hidrolaza microzomala poate avea ca rezultat cresterea concentratiilor plasmatice ale 10,11-epoxid carbamazepinei.
Medicamente care pot creste concentratia plasmatica a carbamazepinei
Deoarece concentratiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reactii adverse (de exemplu ameteli, somnolenta, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepina trebuie ajustat corespunzator si/sau monitorizate concentratiile plasmatice, cand este administrata concomitent cu substantele enumerate mai jos:
Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen/propoxifen – combinatia cu dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei, ibuprofen;
Steroizi androgeni: danazol;
Antibiotice: ciprofloxacina, macrolide (de exemplu eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina);
Antidepresive: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, nefazodona, trazodona, viloxazina;
Antiepileptice: stiripentol, vigabatrina;
Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). In cazul pacientilor tratati cu voriconazol sau itraconazol, se recomanda utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
Antihistaminice: loratadina, terfenadina;
Antipsihotice: loxapina, olanzapina, quetiapina;
Antituberculoase: izoniazida;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei in tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamida;
Medicamente care actioneaza la nivel cardiovascular: diltiazem, verapamil;
Medicamente care actioneaza la nivel gastro-intestinal: cimetidina, omeprazol;
Relaxante musculare: oxbutinina, dantrolena;
Inhibitori ai agregarii plachetare: ticlopidina;
Alte interactiuni: suc de grepfrut, nicotinamida (numai in doze mari).
Medicamente care pot creste concentratia plasmatica a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepina
Deoarece concentratiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reactii adverse (de exemplu ameteli, somnolenta, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepina trebuie ajustat corespunzator si/sau trebuie monitorizate concentratiile plasmatice, atunci cand este administrat concomitent cu substantele enumerate mai jos:
Antipsihotice: loxapina, quetiapina;
Antiepileptice: primidona, progabida, acid valproic, valnoctamida, valpromida.
Medicamente care pot sa scada concentratia plasmatica a carbamazepinei
Scaderea nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei poate cauza o agravare a bolii, de exemplu recurenta crizelor epileptice sau crize aparute in conditiile sclerozei multiple ori senzatie de durere la nivelul fetei, gurii sau gatului.
Este posibil ca doza de carbamazepina sa fie ajustata atunci cand este administrat concomitent cu substantele enumerate mai jos:
Antiepileptice: felbamat, metsuximida, fenobarbital, fensuximida, fenitoina si fosfenitoina, primidona, progabida si desi datele sunt partial contradictorii, posibil si clonazepam sau oxcarbazepina, acid valproic sau valpromida. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoina si concentratiile subterapeutice de carbamazepina, se recomanda ajustarea
concentratiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml inainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepina.
Medicamente antimalarice: mefloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al carbamazepinei.
Antineoplazice: cisplatina sau doxorubicina;
Antituberculoase: rifampicina;
Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilina, aminofilina;
Medicamente cu administrare cutanata: s-a raportat ca isotretinoinul modifica biodisponibilitatea si/sau clearance-ul carbamazepinei si al 10,11-epoxid carbamazepinei; concentratiile plasmatice de carbamazepina trebuie monitorizate.
Alte interactiuni: preparate vegetale continand sunatoare (Hypericum perforatum).
Administrarea concomitenta de felbamat determina scaderea concentratiei plasmatice a carbamazepinei si cresterea concentratiei 10, 11-epoxid carbamazepinei; concomitent scade si concentratia plasmatica a felbamatului.
Efectul carbamazepinei asupra concentratiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scadea concentratia plasmatica, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor medicamente.
Dozele urmatoarelor medicamente ar putea necesita ajustari in functie de situatia clinica:
Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene: metadona, buprenorfina, paracetamol (utilizarea pe termen lung a carbamazepinei si paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la hepatotoxicitate), fenazona (antipirina), tramadol, fentanil;
Antibiotice: doxiciclina;
Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarina, fenprocumona, dicumarol si acenocumarol);
Antidepresive: bupropiona, citalopram, trazodona (totusi, pare sa creasca efectul antidepresiv al trazodonei), mianserina, mirtazapina, sertralina, antidepresive triciclice (de exemplu imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina);
Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamat, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramat, acid valproic, zonisamida. S-au raportat atat cresteri cat si scaderi ale concentratiilor plasmatice ale fenitoinei de catre carbamazepina, ceea ce poate conduce in cazuri exceptionale la stare confuzionala sau chiar coma, si au existat rare raportari ale cresterilor concentratiilor plasmatice ale mefenitoinei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoina si concentratiile subterapeutice de carbamazepina, se recomanda ajustarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml inainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepina.
Antiemetice: aprepitant, ondansetron;
Antifungice: caspofungin, antifungice derivati de azol, cum ar fi itraconazol, voriconazol. In cazul pacientilor tratati cu voriconazol sau itraconazol, se recomanda utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
Antihelmintice: albendazol, praziquantel;
Antineoplazice: ciclofosfamida, imatinib, lapatinib, temsirolimus, toremifen;
Antipsihotice: clozapina, haloperidol si bromperidol, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol;
Antivirale: inhibitori ai proteazei in tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir, saquinavir);
Anxiolitice: alprazolam, midazolam – cu rezultatul ca pacientii pot sa nu mai raspunda la midazolam);
Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilina;
Contraceptive hormonale: exista un risc de esec al contraceptiei, trebuie avute in vedere metode contraceptive alternative;
Medicamente care actioneaza la nivel cardiovascular: digoxina, blocante ale canalelor de calciu (dihidropiridine, cum sunt felodipina, isradipina, nimodipina), simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina;
Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazona), gestrinona, tibolona.
Imunosupresoare: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus;
Medicamente tiroidiene: levotiroxina;
Alte interactiuni cu medicamente: metilfenidat, flunarizina, medicamente care contin estrogen si/sau progesteron, quinidina, propranolol, tadalafil, rifabutin.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizarii zotepinei.
Carbamazepina poate sa scada concentratia plasmatica a bupropionului si sa creasca concentratia plasmatica a metabolitului sau hidroxibupropion si astfel sa determine reducerea eficacitatii clinice si a sigurantei bupropionului.
Asocieri care trebuie luate in considerare
S-a raportat ca utilizarea concomitenta de carbamazepina si levetiracetam creste toxicitatea indusa de carbamazepina.
S-a raportat ca utilizarea concomitenta a carbamazepinei si a izoniazidei determina cresterea hepatotoxicitatii induse de izoniazida.
Asocierea carbamazepinei si a litiului poate determina neurotoxicitate crescuta, chiar daca concentratiile plasmatice ale litiului sunt in limitele terapeutice.
Administrarea carbamazepinei in asociere cu metoclopramid, litiu sau tranchilizante majore, cum sunt haloperidol, tioridazina pot, de asemenea, determina cresterea reactiilor adverse neurologice.
La pacientii tratati cu neuroleptice, trebuie avut in vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice ale acestor medicamente de catre carbamazepina, putand astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic. Poate fi necesara o ajustare a dozei respectivului medicament neuroleptic. Trebuie acordata atentie urmatoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute, fasciculatii musculare. Date din literatura demonstreaza ca administrarea carbamazepinei aditional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creste riscul aparitiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens-Johnson.
Se pare ca administrarea carbamazepinei creste eliminarea hormonilor tiroidieni si creste necesarul administrarii lor la pacientii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la inceputul si la sfarsitul tratamentului cu carbamazepina, la pacientii care primesc tratament de substitutie, parametrii tiroidieni trebuie monitorizati. Daca este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustata. In unele cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepina concomitent cu anticonvulsivante (de ex. fenobarbital), poate afecta functia tiroidei.
Administrarea concomitenta de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de exemplu fluoxetina) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomanda administrarea concomitenta de carbamazepina si nefazodona (antidepresiv), deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcanta a concentratiei plasmatice a nefazodonei, ce progreseaza spre pierderea actiunii terapeutice. In plus, in cursul administrarii concomitente a nefazodonei si carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar cel al metabolitului sau activ, carbamazepina-10,11-epoxid, va fi redus.
Deoarece carbamazepina este inrudita structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia in asociere cu inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO) este contraindicata; se recomanda ca la initierea tratamentului cu carbamazepina, administrarea de inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) sa fie intrerupta de minimum 2 saptamani, daca starea clinica permite acest lucru (vezi pct. 4.3).
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazida, furosemida) poate determina hiponatremie simptomatica.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar putea fi necesara o crestere a dozei acestora, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie avand in vedere posibilitatea recuperarii mai rapide din blocul neuromuscular.
In cazul in care carbamazepina si acetatul de eslicarbazepina se administreaza concomitent, au fost raportate mai frecvent diplopie, coordonare anormala si ameteli decat in timpul asocierii acetatului de eslicarbazepina cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitenta cu carbamazepina poate creste toxicitatea acetatului de eslicarbazepina.
Administrarea concomitenta a carbamazepinei si oxcarbazepinei a scazut concentratia plasmatica a carbamazepinei cu 0–22%, in timp ce concentratia plasmatica a epoxid carbamazepinei a crescut cu 30%.
Administrarea concomitenta a carbamazepinei si agentilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau eritromicinei creste riscul aparitiei tulburarilor de conducere.
Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranta la alcoolul etilic; prin urmare se recomanda pacientilor sa nu consume alcool etilic in timpul tratamentului.
Influentarea testelor serologice
Datorita influentarii analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obtinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentratiile perfenazinei. Carbamazepina si metabolitul sau 10, 11-epoxidic pot conduce la obtinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentratiile antidepresivelor triciclice, in cadrul testelor imunologice prin fluorescenta de polarizare.
Sarcina
Contraceptia la femeile cu potential fertil
Carbamazepina deterioreaza efectul contraceptivelor orale care contin derivate de estrogen si/sau progesteron. Prin urmare, in cursul tratamentului cu carbamazepina trebuie utilizata o metoda contraceptiva alternativa, eficienta si sigura.
Sarcina
La animale (soarece, sobolan, iepure) administrarea orala a carbamazepinei in timpul organogenezei a determinat o crestere a mortalitatii embrionului, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste 200 mg/kg si zi, adica de 10 pana la 20 ori mai mult decat doza obisnuita la om).
La sobolan, la o doza de 300 mg/kg si zi s-a observat avort. In cazul administrarii de doze toxice la femela gestanta, fatul de sobolan la termen prezenta o intarziere a cresterii.
Nu s-a evidentiat potential teratogen la cele 3 specii testate, dar in cursul unui studiu efectuat la soarece, administrarea orala a carbamazepinei (40 pana la 240 mg/kg si zi) a determinat anomalii (in principal o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre fetii expusi comparativ cu 1,3% in lotul martor.
Se stie ca nou-nascutii mamelor cu epilepsie sunt predispusi la tulburari de dezvoltare, incluzand malformatii.
A fost raportata posibilitatea cresterii acestui risc de catre carbamazepina, similar majoritatii antiepilepticelor, desi lipsesc dovezi concludente obtinute din studii controlate cu carbamazepina in monoterapie.
Totusi, au fost raportate cazuri de tulburari in dezvoltare si malformatii, inclusiv spina bifida; de asemenea, au fost raportate in asociere cu carbamazepina si alte anomalii congenitale, de exemplu defecte craniofaciale, malformatii cardiovasculare, hipoplazia unghiilor de la degetele mainilor, hipospadias si anomalii care implica diverse sisteme ale organismului (cunoscute si ca sindrom anticonvulsivant fetal). Studiile epidemiologice au indicat o crestere de pana la 1% a riscului de aparitie a spina bifida, adica de aproximativ 10 ori mai mare decat nivelul normal.
Luand aceste date in considerare, se fac urmatoarele recomandari:
Femeile gravide cu epilepsie trebuie strict monitorizate;
Daca in timpul tratamentului cu carbamazepina apare sarcina sau daca se are in vedere inceperea tratamentului cu carbamazepina in timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul beneficiu matern/risc potential la fat, in special in primele 3 luni de sarcina;
La femeile aflate la varsta fertila, carbamazepina trebuie prescrisa, cand este posibil, in monoterapie, deoarece incidenta anomaliilor congenitale la nou-nascutii mamelor tratate cu o asociere de antiepileptice este mai mare decat in cazul celor tratate cu un singur antiepileptic. Riscul de malformatii dupa expunerea la carbamazepina in cadrul unei politerapii variaza in functie de medicatiile individuale utilizate si poate fi mai inalt in special in cazul politerapiei cu valproat.
In timpul primelor trei luni de sarcina, in care fatul este deosebit de sensibil la aparitia malformatiilor, si in special intre ziua a 20-a si ziua a 40-a dupa conceptie, trebuie administrate dozele minime eficiente deoarece malformatiile sunt, probabil, cauzate de concentratiile plasmatice inalte. Se recomanda supravegherea nivelurilor plasmatice. Nivelul trebuie sa se
incadreze in partea de jos a intervalului terapeutic (3–7 mg/l). La o doza mai mica de400 mg de carbamazepina pe zi, ratele de aparitie a malformatiilor sunt mai mici decat in cazul dozelor inalte.
Pacientele trebuie sfatuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de aparitie a malformatiilor si trebuie sa li se dea posibilitatea unui screening prenatal;
In timpul sarcinii, nu trebuie intrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea bolii este atat in detrimentul mamei cat si al fatului.
Monitorizare si profilaxie
Se cunoaste ca, in timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S-a raportat ca antiepilepticele agraveaza deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou-nascutii ale caror mame au urmat tratament cu antiepileptice, acest deficit sa contribuie la cresterea incidentei malformatiilor observate la nastere.
Prin urmare, inainte si in timpul sarcinii se recomanda o suplimentare a acidului folic.
De asemenea, se recomanda administrarea vitaminei K1, atat in ultimele saptamani de sarcina cat si la nou nascut, pentru a evita aparitia hemoragiei.
La nou nascut, au fost raportate cateva cazuri de convulsii si/sau deprimare respiratorie, asociate cu administrarea la mama a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.
S-au raportat cateva cazuri de varsaturi, diaree si/sau scadere a apetitului alimentar la nou nascut, asociate cu utilizarea carbamazepinei de catre mama. Aceste reactii pot reprezenta un sindrom de abstinenta la nou nascut.
Alaptarea
Carbamazepina si metabolitul sau activ se excreta in lapte (aproximativ 25 pana la 60% din concentratia plasmatica).
Trebuie evaluate avantajele unei alaptari la san comparativ cu probabilitatea de aparitie a reactiilor adverse la sugar.
In timpul tratamentului cu carbamazepina alaptarea este posibila, cu conditia de a se supraveghea aparitia unor eventuale reactii adverse la sugar (de exemplu: scaderea castigului in greutate, somnolenta excesiva, reactii cutanate alergice). Daca apar reactii adverse, alaptarea trebuie intrerupta. Au fost raportate cateva cazuri de hepatita colestatica la nou-nascuti expusi la carbamazepina prenatal sau cu ocazia alaptarii. Prin urmare, copiii alaptati ale caror mame sunt tratate cu carbamazepina trebuie sa fie monitorizate cu atentie pentru a detecta eventuale reactii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Foarte rar s-au raportat cazuri de disfunctie sexuala, de exemplu disfunctie erectila sau scaderea libidoului, afectare a fertilitatii masculine si/sau spermatogenezei.
Condus auto
Capacitatea de reactie a pacientului poate fi afectata de reactiile adverse care implica sistemul nervos central, cum sunt ameteala, somnolenta, oboseala, ataxia, diplopia, tulburarile de acomodare si vederea incetosata, cauzate de carbamazepina, in special la inceputul tratamentului sau cu ocazia ajustarii dozei, chiar si atunci cand utilizarea medicamentului se face conform indicatiilor si independent de patologia subiacenta. De aceea, pacientii trebuie sa manifeste precautie in ceea ce priveste conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul in situatii in care nu exista o sustinere stabila. Acest lucru este valabil in special atunci cand se consuma si alcool.
Reactii adverse
Anumite tipuri de reactii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la inceputul tratamentului cu carbamazepina sau daca se administreaza doze initiale prea mari.
La varstnici apar, mai ales, reactii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameteli, cefalee, ataxie, somnolenta, fatigabilitate, diplopie).
Reactiile adverse legate de doza administrata se amelioreaza, de obicei, in cateva zile, fie in mod spontan, fie dupa reducerea tranzitorie a dozei.
Reactiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuatie semnificativa a concentratiilor plasmatice. In aceste cazuri se recomanda supravegherea concentratiilor plasmatice.
Reactiile adverse sunt ordonate in functie de frecventa, cele mai frecvente primele, utilizand urmatoarea conventie:
foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10)
mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100) rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000)
foarte rare (mai mic 1/10000)
cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari
Cu frecventa necunoscuta: reactivarea infectiei cu virus herpetic 6 uman.
Tulburari hematologice si limfatice Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoza, limfoadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoza, anemie aplastica, anemie, anemie megaloblastica, pancitopenie, aplazie eritrocitara pura, porfirie acuta intermitenta, porfirie mixta hepatica, porfirie cutanata tardiva, reticulocitoza, splenomegalie si anemie hemolitica.
Cu frecventa necunoscuta: depresia maduvei osoase.
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: tulburari de hipersensibilitate multisistemica insotite de febra, eruptie cutanata, vasculite, limfoadenopatie, tulburari asemanatoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- splenomegalie si modificari ale testelor functiei hepatice, sindromul ductului biliar disparut (distrugerea si disparitia cailor biliare intrahepatice).
De asemenea, pot fi afectate si alte organe (de exemplu plamani, rinichi, pancreas, miocard, colon). Foarte rare: meningita aseptica, cu mioclonie si eozinofilie periferica; reactii anafilactice, angioedem. Cu frecventa necunoscuta: reactii alergice incrucisate cu alte medicamente antiepileptice.
Tulburari endocrine
Frecvente: edeme, retentie hidrica, crestere in greutate, hiponatremie si reducerea osmolaritatii plasmei datorita unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat in cazuri rare intoxicatie cu apa insotita de letargie, varsaturi, cefalee, confuzie mintala, tulburari neurologice.
Foarte rare: cresterea prolactinei cu sau fara manifestari clinice, cum sunt galactoree, ginecomastie, modificari ale testelor functiei tiroidiene - scaderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) si cresterea TSH, de obicei fara manifestari clinice, tulburari ale metabolismului osos (scaderea calciului plasmatic si a 25- OH-colecalciferolului) determinand osteomalacie/osteoporoza (a se vedea de asemenea "Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv"), cresterea concentratiilor plasmatice ale colesterolului, incluzand HDL colesterolul si trigliceridele, cresterea cortizolului liber.
Cu frecventa necunoscuta: valori serice scazute de vitamina B12 si valori serice crescute ale homocisteinei.
Tulburari psihice
Rare: halucinatii (vizuale sau acustice), depresie, manie, pierderea apetitului alimentar, agitatie, neliniste, comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.
Foarte rare: activarea psihozelor, schimbari de dispozitie cum ar fi fobie, deteriorarea proceselor de gandire, apatie.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, ataxie, somnolenta, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburari de acomodare (de exemplu, incetosarea vederii).
Mai putin frecvente: miscari involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri) nistagmus.
Rare: diskinezie orofaciala, tulburari oculomotorii, tulburari de vorbire (de exemplu, disartrie, vorbire neclara), tulburari coreoatetozice (miscari involuntare in aria orofaciala, cum ar fi grimase, miscari contorsionate), polineuropatie, neuropatie periferica, parestezie, nevrita periferica si paralizie.
Foarte rare: tulburari ale gustului, sindrom neuroleptic malign.
Cu frecventa necunoscuta: tulburari de memorie. Carbamazepina poate determina agravarea simptomelor de scleroza multipla. Similar administrarii altor antiepileptice, in timpul tratamentului cu carbamazepina poate creste frecventa convulsiilor; in special absentele pot fi reactivate sau pot aparea pentru prima data, mai ales la initierea terapiei sau la cresterea dozei.
Tulburari oculare
Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivita, presiune intraoculara crescuta.
Cu frecventa necunoscuta: In tratamentul de lunga durata cu carbamazepina, la doi pacienti, a fost observata toxicitate retiniana. Toxicitatea retiniana a fost reversibila dupa intreruperea tratamentului cu carbamazepina.
Tulburari acustice si vestibulare
Foarte rare: tulburari ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificari in perceptia sunetelor.
Tulburari cardiace
Rare: tulburari de conducere; hipertensiune arteriala sau hipotensiune arteriala.
Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopa, colaps circulator, insuficienta cardiaca congestiva, agravarea unor coronaropatii, tromboflebita, tromboembolie (de exemplu embolie pulmonara).
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: vasculita.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonara, manifestata prin febra, dispnee, pneumonita sau pneumonie (alveolita). In datele din literatura a fost descrisa fibroza pulmonara.
Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente: greata, varsaturi.
Frecvente: xerostomie, pierderea apetitului. Mai putin frecvente: diaree, constipatie.
Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, gingivite, stomatite, pancreatite. Cu frecventa necunoscuta: colita.
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente: cresterea gama-GT (datorita efectului inductor enzimatic hepatic), de obicei fara importanta clinica.
Frecvente: cresterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline.
Mai putin frecvente: cresterea valorilor serice ale transaminazelor.
Rare: hepatita colestatica de tip parenchimatos (hepatocelulara) sau mixt, icter, sindromul de disparitie a ductului biliar, hepatita acuta cu potential letal, in special in primele luni de tratament. Foarte rare: boala hepatica granulomatoasa, insuficienta hepatica.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici si aparitia reactiilor adverse cutanate cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP si eruptie cutanata maculopapulara. La pacientii de origine japoneza si europeana, s-a raportat ca aceste reactii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei si prezenta alelei HLA-A*3101. S-a constatat ca un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu
SJS si NET la persoanele de origine chineza Han, Thai si alte cateva origini asiatice (pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.2. si 4.4).
Foarte frecvente: dermatita alergica, cu sau fara febra, urticarie care poate fi severa. Mai putin frecvente: dermatita exfoliativa si eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemanator lupusului eritematos, prurit.
Foarte rare: S-au raportat, de asemenea, reactii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindrom Stevens-Johnson (SJS) si necroliza epidermica toxica (NET) (vezi pct.4.4). Fotosensibilitate, eritem polimorf si nodular, modificari ale pigmentatiei cutanate, purpura, acnee, hiperhidroza, alopecie; s-au raportat cazuri de hirsutism, dar nu s-a stabilit o relatie de cauzalitate.
Cu frecventa necunoscuta: eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (PEAG), keratoza lichenoida, onicomadesis, vitiligo.
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Rare: slabiciune musculara.
Foarte rare: artralgie, durere musculara, spasme musculare. Cu frecventa necunoscuta: fracturi.
Au fost raportate cazuri de scadere a densitatii minerale osoase, osteopenie, osteoporoza si fracturi la pacienti la care s-a administrat tratament pe termen lung cu Timonil retard. Mecanismul prin care Timonil retard afecteaza metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte rare: nefrite tubulointerstitiale, insuficienta renala, disfunctie renala (de exemplu, albuminurie, hematurie, disurie, oligurie si cresterea uremiei/azotemiei), mictiuni frecvente, retentie urinara.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte rare: tulburari sexuale/disfunctie erectila, scaderea libidoului, diminuarea fertilitatii masculine si/sau spermatogeneza anormala (cu scaderea numarului de spermatozoizi si/sau a motilitatii).
Investigatii diagnostice
Foarte rare: hipogamaglobulinemie.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In caz de intoxicatie, trebuie intotdeauna luata in considerare posibilitatea otravirii multiple, prin ingerarea mai multor medicamente, cu intentie suicidara.
Intoxicatia cu carbamazepina apare, in general, in cazuri de administrare a unor doze foarte inalte (4 - 20 g), in care nivelul plasmatic este intotdeauna mai mare de 20 µg/ml. Au existat cazuri de supravietuire dupa ingestie, accidentala sau cu scop suicidar, soldata cu concentratii plasmatice de
38 µg/ml.
Literatura de specialitate contine raportari de cazuri de intoxicatie (dupa administrarea carbamazepinei cu intentie suicidara sau in mod accidental), dintre care unele au avut deznodamant fatal.
Semne si simptome
Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepina.
Semnele si simptomele supradozajului implica de obicei SNC, sistemul cardiovascular si sistemul respirator.
Sistemul nervos central
deprimarea SNC, dezorientare, stare de confuzie, somnolenta, ameteala, agitatie, neliniste, halucinatii, stupoare, coma, vedere incetosata, vorbire neclara, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, initial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburari psihomotorii, tremor, mioclonie, hipotermie, midriaza, vertij, electroencefalograma anormala.
Sistemul respirator
deprimare respiratorie, stop respirator, edem pulmonar, cianoza.
Sistemul cardiovascular
tahicardie, hipotensiune arteriala, uneori hipertensiune arteriala, modificari pe EKG (aritmii, tulburari de conducere cu largirea complexului QRS), bloc AV, sincopa asociata cu stop cardiac, bufeuri.
Tractul gastro-intestinal
greata, varsaturi, intarzierea golirii stomacului, scaderea motilitatii intestinale.
Functia renala
retentie urinara, oligurie sau anurie; retentie de lichid, intoxicatie cu apa datorata efectului de tip antidiuretic al carbamazepinei.
Teste de laborator
hiponatremie, posibil acidoza metabolica, posibil hiperglicemie, cresteri ale creatinin fosfokinazei musculare, leucocitoza, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie.
Au existat cateva cazuri in care rabdomioliza a fost raportata in asociere cu toxicitatea carbamazepinei.
Tratament
Nu exista antidot specific.
Tratamentul trebuie inceput in functie de starea clinica a pacientului: internare in spital, determinari ale concentratiei plasmatice pentru a confirma intoxicatia cu carbamazepina si pentru a determina marimea supradozajului, golirea stomacului, spalatura gastrica si administrarea de carbune activat sau laxativ; intarzierea golirii stomacului poate determina intarzierea absorbtiei, ceea ce duce la o recadere in timpul tratarii intoxicatiei.
Se recomanda ingrijiri medicale intr-o unitate de terapie intensiva, cu monitorizare cardiaca si corectarea atenta a dezechilibrului electrolitic.
Recomandari speciale
Convulsii: administrati anticonvulsivante adecvate. Utilizarea barbituricelor nu este recomandata in literatura de specialitate din cauza riscului de inductie a depresiei respiratorii, in special la copii.
Se recomanda hemoperfuzia cu carbune. Hemodializa este o optiune eficienta pentru tratarea supradozajului cu carbamazepina.
Trebuie anticipata recaderea si agravarea simptomatologiei in ziua a doua si a treia dupa supradozaj, datorata intarzierii absorbtiei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de carboxamida, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic spectrul sau de activitate cuprinde: crizele partiale (simple si complexe), cu sau fara generalizare secundara, crizele tonico-clonice generalizate, precum si formele mixte ale acestor tipuri de crize.
In cadrul studiilor clinice, in special la copii si adolescenti cu epilepsie, care beneficiaza de tratament cu carbamazepina in monoterapie, s-a constatat o actiune psihotropa a medicamentului, incluzand atat un efect pozitiv asupra anxietatii si depresiei precum si o diminuare a iritabilitatii si agresivitatii. In ceea ce priveste performantele cognitive si psihomotorii, in unele studii s-au raportat efecte ambigue sau negative, in functie si de doza folosita. In alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atentiei, performantelor cognitive/memoriei.
Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace in unele tulburari neurologice, de exemplu in prevenirea acceselor dureroase paroxistice in nevralgia idiopatica si secundara de trigemen; in plus este utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene in diferite afectiuni incluzand tabes dorsal, parestezii posttraumatice si nevralgie postherpetica; in sindromul de servaj alcoolic, creste pragul eliptogen scazut si atenueaza simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul si mersul ezitant).
Ca psihotrop, carbamazepina este eficace in tulburarile afective, de exemplu in tratamentul maniei acute cat si in tratamentul de intretinere al tulburarilor afective bipolare (maniaco-depresive) cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, in tulburarile schizo-afective si episoade de manie in asociere cu alte antiepileptice, in episoadele ciclice rapide.
Mecanismul de actiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decat partial.
Carbamazepina stabilizeaza membranele nervoase hiperexcitabile, inhiba descarcarile neuronale repetitive si scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.
Este probabil ca reducerea descarcarilor repetitive sodiu-dependente la nivelul neuronilor depolarizati prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente sa fie principalul mecanism de actiune al sau.
In timp ce scaderea eliberarii de glutamat si stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta in principal o explicatie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de incetinire a procesului de refacere a dopaminei si a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietatile antimaniacale ale carbamazepinei.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungita este aproape completa, dar relativ lenta.
In cazul comprimatelor cu eliberare prelungita, media concentratiilor plasmatice maxime ale carbamazepinei nemetabolizate este atinsa in 12 ore dupa o doza orala unica.
In ceea ce priveste cantitatea de substanta absorbita, nu se constata nici o diferenta semnificativa din punct de vedere clinic intre diversele forme de administrare orala.
Dupa o doza orala unica de 400 mg carbamazepina media concentratiilor plasmatice maxime ale carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
In cazul comprimatelor cu eliberare prelungita, dupa doze unice si repetate, concentratiile plasmatice maxime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obtinute atunci cand se administreaza comprimate non retard. Concentratiile maxime sunt atinse in 24 de ore.
Comprimatele cu eliberare prelungita prezinta un index de fluctuatie scazut semnificativ, dar nu o scadere semnificativa a concentratiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuatia concentratiilor plasmatice in cazul unei administrari de 2 ori pe zi este mica.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungita este mai mica cu aproximativ 15% decat cea a altor forme farmaceutice orale.
Concentratia plasmatica la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsa in aproximativ 1 pana la 2 saptamani, in functie de pacient si de autoinductia enzimatica a carbamazepinei sau de influenta altor
medicamente inductoare enzimatic, dar si de starea dinaintea tratamentului, de doza si durata medicatiei.
Concentratiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul terapeutic” variaza foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacientilor s-a raportat un interval intre 4 si 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 pana la 50 micromoli/l.
Concentratiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din concentratia carbamazepinei.
Ingestia de alimente nu influenteaza semnificativ viteza si durata absorbtiei, indiferent de forma farmaceutica a carbamazepinei.
Distributie
Admitand ca absorbtia carbamazepinei este completa, volumul aparent de distributie este cuprins intre 0,8 si 1,91/kg.
Carbamazepina traverseaza bariera feto-placentara.
Carbamazepina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 70-80%.
Concentratia de substanta nemetabolizata in lichidul cefalorahidian si in saliva reflecta procentul plasmatic nelegat de proteine (20-30%).
Concentratiile in lapte sunt echivalente cu 25 pana la 60% din concentratia plasmatica corespunzatoare.
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizata in ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai importanta, rezultand metabolitul 10,11-transdiol si derivatul sau glucuronidat, ca metaboliti principali.
S-a identificat ca citocromul P450 3A4 este principala enzima izoforma responsabila de obtinerea metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepina din carbamazepina.
Un metabolit minor asociat acestei cai de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan. Dupa administrarea orala a unei doze unice de carbamazepina, aproximativ 30% se elimina uri