Timonil 100mg/5ml suspensie orala, 250ml, Desitin

Indicatii
TIMONIL este indicat in:

• tratamentul epilepsiei:
• convulsii partiale simple (convulsii focale), convulsii partiale complexe (convulsii psihomotorii);
• convulsii generalizate tonico-clonice, epilepsie grand mal, cu origine focala (sleep grand mal, grand mal difuza);
• forme mixte de epilepsie;

Nota: TIMONIL nu este eficace in crizele akinetice (petit mal) si convulsiile mioclonice. Mai mult, unele evidente sugereaza o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacientii cu absente atipice.

tratamentul nevralgiei de trigemen;

tratamentul nevralgiei de glosofaringian;

tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;

tratamentul convulsiilor non-epileptice din scleroza multipla, cum sunt nevralgia de trigemen, convulsiile tonice, disartria paroxistica si ataxia, parestezia paroxistica si atacurile de panica;

prevenirea convulsiilor in sindromul de sevraj alcoolic; TIMONIL poate fi utilizat in prevenirea convulsiilor asociate sindromului de sevraj din dezalcoolizare numai in conditii de spitalizare;

profilaxia tulburarilor maniaco-depresive la pacientii care nu raspund la terapia cu litiu;

tratamentul episoadelor maniacale.

Dozaj
Ori de cate ori este posibil, inainte de a decide inceperea tratamentului, pacientii de origine Thai si chineza Han trebuie testati in vederea depistarii HLA-B* 1502, deoarece prezenta acestei alele este un indicator de risc crescut de aparitie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizarii carbamazepinei (Consultati informatiile despre testarea genetica si reactiile cutanate la pct. 4.4).

Doze

TIMONIL se administreaza oral, cu o cantitate suficienta de lichid, indiferent de orarul meselor, uzual in 2-3 doze divizate.

Deoarece administrarea unei doze de carbamazepina in forma lichida va determina o concentratie plasmatica maxima mai crescuta decat administrarea aceleasi doze sub forma de comprimate, tratamentul cu TIMONIL se incepe gradat, adaptat individual, cu o doza initiala mica, unica, in functie de tipul si severitatea tabloului clinic. Dupa aceea, doza este crescuta lent pana la doza de intretinere cea mai eficienta, pentru a evita aparitia reactiilor adverse asupra SNC, cum sunt ametelile si letargia.

In general, doza zilnica se administreaza in mai multe prize. In unele cazuri s-a dovedit eficienta impartirea dozei zilnice totale in 4-5 prize separate.

Schimbarea terapiei de la comprimate la forma lichida se realizeaza prin administrarea aceleiasi doze totale divizata in mai multe doze mai scazute.

Doza zilnica uzuala este de 400 - 1200 mg carbamazepina. De regula, nu trebuie depasita o doza totala zilnica de 1600 mg carbamazepina, deoarece la doze mari reactiile adverse apar mai frecvent.

Doza terapeutica trebuie ajustata, in special in terapia combinata, prin determinarea nivelurilor plasmatice si in functie de eficacitatea clinica. Experienta a evidentiat faptul ca nivelul terapeutic al carbamazepinei este cuprins intre 4 si 12 micrograme/ml.

In unele cazuri individuale, doza necesara poate fi diferita de doza initiala recomandata si de dozele de intretinere recomandate (de exemplu, cand metabolismul medicamentului este accelerat datorita inductiei enzimatice sau datorita interactiunilor medicamentoase in terapia combinata). Carbamazepina este de preferat a fi folosita in monoterapie pentru tratamentul epilepsiei.

Tratamentul trebuie supravegheat de catre un medic specialist, cu experienta in tratamentul epilepsiei. Daca tratamentul se schimba de la un alt antiepileptic pentru a folosi carbamazepina, doza medicamentului antiepileptic care va fi intrerupt, se va reduce gradat.

Se recomanda urmatoarele doze:

Epilepsie:

Se recomanda o crestere treptata a dozelor cu ajustarea individuala a schemei de tratament in functie de starea clinica a pacientului. Determinarea concentratiei plasmatice a carbamazepinei poate fi utila in stabilirea dozei optime.

Adulti:

Doza initiala recomandata este de 200 - 400 mg pe zi (100-200 mg o data sau de doua ori pe zi, 5-10 ml TIMONIL suspensie orala), care se mareste treptat pana la o doza zilnica de intretinere de 800 -1200 mg pe zi (40-60 ml TIMONIL suspensie orala), administrata in trei doze. In unele cazuri doze de 1600 mg sau chiar 2000 mg pot fi necesare.

La varstnici: este necesara ajustarea dozelor, datorita potentialelor interactiuni medicamentoase, schema terapeutica fiind atent selectata la aceasta grupa de varsta.

Copii:

In general, pentru copii doza medie de intretinere este de 10 - 20 mg/kg greutate corporala si zi, divizata in mai multe prize.

Se recomanda urmatoarea schema de dozare:

doza zilnica initiala* doza zilnica de intretinere*

pana la 1 an 1 data 100 mg o data 100 - 200 mg (5-10 ml suspensie orala pe zi)

1 - 5 ani 1 - 2 ori cate 100 mg 2 ori cate 100 - 200 mg (10-20 ml suspensie orala pe zi)

* o masura dozatoare contine 5 ml suspensie orala cu un continut de 100 mg carbamazepina.

La copiii cu varsta sub 4 ani se recomanda, pe baza experientei clinice, sa se inceapa, de preferinta, cu o doza zilnica de 20 - 60 mg (1-3 ml TIMONIL suspensie orala). Aceasta doza zilnica poate fi marita o data la doua zile cu 20 – 60 mg carbamazepina, pana la atingerea dozei terapeutice necesare. Totusi, nu trebuie sa se depaseasca limitele de dozare indicate mai sus. Pe baza experientei clinice, la copii cu varsta peste 4 ani, doza initiala poate fi de 100 mg carbamazepina pe zi (5 ml TIMONIL suspensie orala). Aceasta doza poate fi crescuta din doua in doua zile sau o data pe saptamana cu pana la 100 mg carbamazepina pe zi, pana cand este atinsa doza terapeutica. Totusi, nu trebuie sa se depaseasca limitele de dozare indicate mai sus.

Cand este posibil TIMONIL este de preferat sa fie administrat in monoterapie in tratamentul epilepsiei. In cazul asocierii TIMONIL la alte antiepileptice existente in tratamentul unui pacient cu epilepsie, doza de TIMONIL se creste treptat in timp ce medicatia concomitenta se mentine sau se ajusteaza in mod corespunzator.

Nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian:

Se incepe cu o doza initiala recomandata de 200-400 mg carbamazepina (10-20 ml TIMONIL suspensie orala), pana la disparitia durerii, apoi cu o doza medie de 400-800 mg carbamazepina (in 3-4 prize). In unele cazuri este posibil sa se continue tratamentul cu o doza de intretinere mai scazuta de 400 mg carbamazepina (in 1-2 prize).

La pacientii varstnici si la cei sensibili este suficienta o doza initiala de 200 mg carbamazepina/zi (10-20 ml TIMONIL suspensie orala).

Neuropatia diabetica:

Doza medie zilnica este de 600 mg carbamazepina, in cazuri exceptionale poate fi mai mare de 1200 mg, administrata in 3 prize.

Convulsii non-epileptice in scleroza multipla:

Doza medie zilnica este de 400 –800 mg carbamazepina administrata in 2-4 prize.

Prevenirea crizelor la pacientii cu sindrom de sevraj din dezalcoolizare:

Doza medie zilnica este de 600 mg carbamazepina in 3 prize. In cazuri severe, doza poate fi marita in primele zile pana la 1200 mg carbamazepina, administrata in 3 prize.

Nu se recomanda asocierea medicamentului TIMONIL cu sedative/hipnotice.

Totusi, in functie de nevoia pacientului, TIMONIL poate fi asociat cu alte medicamente utilizate in tratamentul sindromului de sevraj alcoolic.

Concentratiile plasmatice de carbamazepina trebuie sa fie verificate periodic. Avand in vedere posibilele reactii adverse la nivelul sistemului nervos central si vegetativ, este recomandata monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.8).

Profilaxia tulburarilor maniaco-depresive la pacientii care nu raspund la terapia cu litiu:

Doza initiala este de 100-200 mg zilnic, divizata in mai multe prize, crescand treptat pana la controlul adecvat al simptomatologiei sau pana la atingerea unei doze totale de 1600 mg/zi, administrata in mai multe prize. Doza uzuala de intretinere este de 400-600 mg carbamazepina/zi (20-30 ml TIMONIL suspensie orala), administrata in 3-4 prize.

Tratamentul perioadelor maniacale:

De obicei este suficienta o doza initiala de 900 mg carbamazepina. Se recomanda impartirea acesteia in doua doze individuale diferite, doza mai mare fiind administrata

seara. Se recomanda ca tratamentul cu aceasta doza sa dureze mai multe saptamani, inainte de a reduce doza.

In orice caz se recomanda ca doza sa fie adaptata in functie de reactia individuala a pacientului.

La pacientii cu afectiuni hepatice, renale, cardiovasculare severe: este necesara reducerea dozelor.

La pacientii cu boli severe cardiovasculare, hepatice sau renale si la pacientii in varsta se recomanda o doza mai scazuta.

Mod de administrare

Suspensia orala trebuie bine agitata inainte de administrare pentru omogenizare.

Suspensia se administreaza indiferent de orarul meselor, cu o cantitate suficienta de lichid (de ex. 1 pahar cu apa).

Durata tratamentului depinde de indicatia si de reactia de raspuns individuala a pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie sa fie oprita de catre pacient din proprie initiativa. Durata tratamentului este diferita de la caz la caz si este stabilita de catre medicul terapeut.

Tratamentul antiepileptic este un tratament de lunga durata. Se recomanda ca un medic specialist cu experienta in tratamentul epilepsiei sa decida, de la caz la caz, cu privire la inceperea, durata si intreruperea administrarii de TIMONIL. Ca urmare a unor examene amanuntite, in cazul pacientilor care nu prezinta crize epileptice, nu se recomanda schimbarea medicamentului fara indicatii medicale prealabile, deoarece pot aparea recidive ale crizelor sau intoxicatii chiar si in cazul oscilatiilor mici ale nivelului plasmatic. In general, reducerea dozei sau oprirea tratamentului nu trebuie luata in considerare decat atunci cand crizele epileptice nu au mai aparut de cel putin 2-3 ani. Tratamentul trebuie intrerupt in mod treptat, prin reducerea gradata a dozei timp de 1-2 ani. La copii, in perioada de intrerupere a tratamentului se poate pastra aceeasi doza zilnica (deoarece, prin cresterea in greutate, doza de carbamazepina/kg scade), atat timp cat pe electroencefalograma nu se observa modificari.

In tratamentul nevralgiei s-a dovedit eficace administrarea unei doze de intretinere, doar pana la disparitia durerii timp de cateva saptamani. Doza trebuie apoi redusa treptat, cu atentie pentru a ne asigura ca o remisiune spontana nu a aparut intre timp.

Daca durerea reapare, trebuie continuat cu doza de intretinere initiala.

Acelasi lucru este valabil si pentru durata tratamentului in crizele dureroase din neuropatia diabetica si convulsiile non-epileptice din scleroza multipla.

In tratamentul sindromului de sevraj din dezalcoolizare, tratamentul cu TIMONIL trebuie oprit dupa 7-10 zile prin reducerea treptata a dozei.

Profilaxia tulburarilor maniaco-depresive este un tratament de lunga durata.

Contraindicatii

• hipersensibilitate la substanta activa, la parahidroxibenzoat de metil si parahidroxibenzoat de propil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• hipersensibilitate la alte medicamente cu structura asemanatoare (de exemplu antidepresive triciclice cum sunt amitriptilina, desipramina, protriptilina, nortriptilina);
• bloc atrioventricular;
• tulburare existenta a maduvei osoase, mielosupresie in antecedente;
• porfirie hepatica sau doar antecedente in acest sens (de exemplu porfirie acuta intermitenta, porfirie variegata, porfirie cutanea tarda);
• tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic al acestui medicament;
• asocierea cu inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO); tratamentul cu IMAO trebuie sa fie intrerupt cu cel putin doua saptamani inainte de inceperea administrarii TIMONIL.

Atentionari
In urmatoarele cazuri, administrarea TIMONIL se poate face numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu si dupa ce sunt luate masuri de precautie adecvate:

• boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reactii hematologice la alte medicamente;
• afectarea metabolismului sodiului;
• tulburari cardiace, hepatice sau renale severe;
• pacienti cu distrofie miotonica, intrucat tulburarile de conducere cardiaca sunt mai des intalnite la acest grup de pacienti;
• tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii [SMEI]), vezi pct. 4.5.

Reactii cutanate

In cazul utilizarii carbamazepinei au fost raportate urmatoarele reactiile cutanate cu risc vital: sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). Pacientii trebuie sa fie avertizati in privinta semnelor si simptomelor si monitorizati atent pentru a detecta reactiile aparute pe piele. Riscul cel mai mare de aparitie a SSJ sau NET este in primele saptamani de tratament. Daca sunt prezente simptomele sau semnele de SSJ sau NET (de exemplu eruptii cutanate progresive, adeseori cu flictene sau leziuni ale mucoaselor), tratamentul cu carbamazepina trebuie intrerupt. Rezultatele cele mai bune in tratarea SSJ si NET se bazeaza pe diagnosticul precoce si pe intreruperea imediata a administrarii oricarui medicament suspect. Retragerea precoce a tratamentului se asociaza cu un pronostic mai bun. Daca pacientul a dezvoltat SSJ sau NET in urma utilizarii carbamazepinei, acel pacient nu mai trebuie sa primeasca niciodata carbamazepina.

Se estimeaza ca riscul de aparitie a reactiilor cutanate severe si, uneori, fatale, incluzand necroliza epidermica toxica (NET) si sindromul Stevens-Johnson (SSJ), este de 1-6 din 10000 de noi utilizatori in tarile cu populatie majoritar caucaziana, dar in unele tari asiatice riscul estimat este de aproximativ 10 ori mai mare.

Apar tot mai multe dovezi privind rolul diferitelor alele HLA in ceea ce priveste predispozitia pacientilor la reactii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).

Alela HLA-B*1502 - La populatiile chineza Han, Thai si alte populatii asiatice

S-a demonstrat ca in cazul administrarii de carbamazepina la persoanele de origine Thai si chineza Han, exista o legatura stransa intre prezenta HLA-B* 1502 la aceste populatii si riscul dezvoltarii de reactii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Prevalenta transportorului HLA- B*1502 este de aproximativ 10% la populatiile chineza Han si Thai. Ori de cate ori este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina, aceste persoane trebuie testate in vederea depistarii acestor alele (vezi pct. 4.2). In cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie inceput decat daca nu exista alta alternativa terapeutica. Pacientii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezinta risc mic de aparitie a SSJ, desi, foarte rar, reactiile pot totusi surveni.

Exista unele date care sugereaza prezenta unui risc crescut de reactii severe de tipul NET/SSJ asociate cu carbamazepina la unele populatii asiatice. Datorita prevalentei acestei alele la alte populatii asiatice (de exemplu, mai mult de 15% in Filipine si Malaezia), poate fi luata in considerare testarea genetica pentru prezenta HLA-B*1502 in cazul populatiilor aflate la risc.

Prevalenta alelei HLA-B*1502 este neglijabila la populatiile de origine europeana, africana si hispanica testate, precum si la japonezi si coreeni (< 1%).

Alela HLA-A*3101 - populatii de origine europeana si japoneza

Exista unele date care sugereaza faptul ca HLA-A*3101 este asociata cu un risc crescut de reactii adverse cutanate induse de carbamazepina, incluzand SSJ, NET, eruptii cutanate cu eozinofilie (DRESS) sau pustuloza exantematoasa generalizata, mai putin acuta (AGEP) si eruptii maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeana si japoneza.

Frecventa alelei HLA-A*3101 variaza in limite largi in functie de originea etnica a populatiilor. Alela HLA- A*3101 are o prevalenta cuprinsa intre 2 si 5% in populatiile de origine europeana si de aproximativ 10% in cele de origine japoneza.

Prezenta alelei HLA-A*3101 poate creste riscul de reactii cutanate induse de carbamazepina (in cele mai multe cazuri, mai putin severe) de la 5,0% in populatia generala pana la 26,0% la subiectii de origine europeana, in timp ce absenta acesteia poate reduce riscul de la 5,0% pana la 3,8%.

Datele care sustin recomandarea pentru efectuarea unui screening pentru HLA-A*3101 inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina sunt insuficiente.

Daca pacientii de origine europeana sau japoneza sunt cunoscuti ca fiind pozitivi pentru alela HLA-A*3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avuta in vedere numai daca se considera ca beneficiile depasesc riscurile.

Reactii cutanate usoare

Reactii cutanate usoare, cum ar fi exantemul maculopapular sau macular izolat, sunt in majoritatea cazurilor tranzitorii si dispar in cateva zile sau saptamani, fie la continuarea tratamentului dupa aceeasi schema, fie la reducerea dozelor de carbamazepina. Pacientul trebuie atent monitorizat, orice agravarea a rash-ului sau a simptomelor asociate impunand intreruperea tratamentului.

Ideatie suicidara si comportament suicidar

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca carbamazepina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Trecerea pacientilor pe un alt tratament

O retragere brusca a tratamentului cu carbamazepina poate duce la convulsii. Prin urmare, retragerea tratamentului cu carbamazepina trebuie sa se faca treptat, pe o perioada de 6 luni.Daca este necesara trecerea pacientilor epileptici tratati cu TIMONIL la un alt medicament antiepileptic, aceasta nu se va face brusc ci gradat, cu retragerea treptata a TIMONIL si introducerea progresiva a celuilalt medicament.

Daca este necesar sa se faca trecerea brusca de la carbamazepina la un alt medicament antiepileptic, la pacienti cu epilepsie, aceasta trebuie sa se faca sub acoperire cu un antiepileptic adecvat.

Convulsii

In cazul tratamentului epilepsiei, la pacientii cu convulsii mixte, care includ si absente tipice sau atipice, TIMONIL se administreaza cu precautie. In cazul exacerbarii acestor convulsii tratamentul cu TIMONIL trebuie intrerupt. Carbamazepina poate provoca sau agrava crizele akinetice (absente), in consecinta, TIMONIL nu trebuie administrat pacientilor care sufera de aceste forme de convulsii.

O crestere a frecventei convulsiilor a fost observata in cazul schimbarii formei orale a carbamazepinei cu cea sub forma de supozitoare.

Reactii hematologice

Agranulocitoza si anemia aplastica au fost asociate cu administrarea de carbamazepina; totusi datorita incidentei foarte scazute a acestor reactii adverse, riscul estimat in cazul administrarii de TIMONIL este dificil de evaluat. Riscul total in cadrul populatiei generale netratate este estimat la 4,7 persoane/ milion/ an pentru agranulocitoza si 2,0 persoane/milion pe an pentru anemia aplastica.

Poate avea loc o scadere tranzitorie sau persistenta a numarului trombocitelor sau leucocitelor. Totusi, in majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii si este putin probabil sa semnifice instalarea unei anemii aplazice sau a unei agranulocitoze.

Cu toate acestea, trebuie obtinuta formula hemoleucocitara completa (incluzand trombocitele si, posibil, reticulocitele si fierul plasmatic) inainte de initierea tratamentului si periodic dupa aceea: saptamanal in prima luna si apoi lunar. Dupa primele 6 luni de tratament, sunt recomandate 2-4 determinari pe an.

Daca numarul leucocitelor sau al trombocitelor este mic sau scade in cursul tratamentului, este nevoie de o monitorizare stricta a hemoleucogramei complete.

Este necesar ca tratamentul cu carbamazepina sa fie intrerupt daca apare vreo dovada de depresie semnificativa a maduvei osoase.

Pacientii trebuie sa fie informati in legatura cu semnele si simptomele toxice initiale ale potentialelor tulburari hematologice, precum si in legatura cu simptomele reactiilor dermatologice sau hepatice. Daca in timpul tratamentului cu carbamazepina apar febra, dureri in gat, ulceratii bucale, reactii alergice cutanate ca rash, hematoame, hemoragii petesiale sau purpurice, cu umflarea ganglionilor limfatici si/sau simptoame de tip gripa, pacientul trebuie sa consulte medicul imediat si sa se faca control hematologic.

Intreruperea tratamentului cu TIMONIL poate fi necesara in caz de modificari ale numarului elementelor figurate sanguine, in special in leucopenie si trombocitopenie, daca apar concomitent simptome alergice, dermatologice, febra sau dureri in gat. De asemenea, tratamentul cu TIMONIL trebuie intrerupt in caz de depresie semnificativa a maduvei osoase.

Daca apar urmatoarele semne si simptome, este necesar sa fie consultat un medic sau sa fie intrerupt tratamentul cu carbamazepina:

Sunt necesare verificari urgente (in decurs de 1 saptamana) in urmatoarele cazuri:

• febra, infectie;
• exantem;
• astenie generala;
• dureri in gat;
• ulcere la nivel oral;
• formarea rapida a hematoamelor;
• cresterea nivelurilor transaminazelor;
• scaderea numarului de leucocite sub 3.000/µl sau a numarului de granulocite sub 1.500/µl;
• scaderea numarului de trombocite sub 125.000/µl;
• scaderea numarului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
• cresterea fierului sanguin peste 150 µg/dl.
• Intreruperea tratamentului cu carbamazepina este necesara in urmatoarele cazuri:
• hemoragie petesiala sau purpurica;
• scaderea numarului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
• scaderea hematocritului sub 32%;
• scaderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
• scaderea numarului de leucocite sub 2.000/µl, a numarului de granulocite sub 1.000/µl sau a numarului de trombocite sub 80.000/µl;
• tulburari hematopoietice simptomatice.

Functia hepatica

Se recomanda efectuarea de teste pentru evaluarea functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina, apoi saptamanal in prima luna de tratament si, ulterior, lunar. Dupa incheierea a 6 luni de tratament, este adecvata efectuarea a 2-4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil in special la pacientii cu boli hepatice in antecedente si la pacientii varstnici.

Daca apar simptome de hepatita cum ar fi: oboseala, inapetenta, greata, xantodermia, hepatomegalia, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze medicului fara intarziere. Aparitia semnelor si simptomelor de disfunctie hepatica sau boala hepatica activa vor fi evaluate urgent, iar tratamentul cu carbamazepina va fi intrerupt in asteptarea rezultatului evaluarii.

Unele teste ale functiei hepatice pot fi modificate in timpul tratamentului cu TIMONIL, dar nu este necesara intreruperea tratamentului: cresterea gamma glutamil transferazei, a fosfatazei alcaline, datorita inductiei enzimatice hepatice.

Luand in considerare posibilele reactii adverse mai sus mentionate si reactia de hipersensibilitate, este esential, in special in cazul unei terapii de durata, sa se efectueze regulat analizele de sange (hemoleucograma completa, inclusiv reticulocitele si sideremia), testele hepatice si renale. Nivelul

carbamazepinei si, de asemenea, concentratia plasmatica a celorlalte antiepileptice, in cazul terapiei combinate, trebuie sa fie monitorizate regulat si dozele zilnice sa se reduca daca este necesar.

Monitorizarea nivelurilor plasmatice

Desi corelatiile intre dozaj si concentratia plasmatica a carbamazepinei si intre concentratia plasmatica si eficacitatea clinica sau tolerabilitate nu sunt foarte exacte, monitorizarea nivelelor plasmatice poate fi utila in urmatoarele situatii:

• cresterea frecventei convulsiilor,
• in timpul sarcinii,
• in cazul administrarii la copii si adolescenti,
• in cazuri de tulburari de absorbtie,
• in cazuri de suspiciune a toxicitatii cand se administreaza mai multe medicamente asociate.

Functia renala

Trebuie evaluate nivelurile plasmatice si urinare ale ureei si trebuie efectuate teste complete de urina inainte de tratament si periodic in cursul tratamentului.

Hiponatremie

Se stie ca hiponatremia apare la pacientii care iau carbamazepina. La pacientii cu tulburari renale preexistente asociate cu concentratii serice scazute ale sodiului, precum si la pacientii tratati concomitent cu medicamente care scad concentratiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente asociate cu secretia inadecvata de ADH), trebuie determinata concentratia serica a sodiului inainte de tratament. Dupa aceea, concentratiile serice ale sodiului trebuie determinate initial dupa aproximativ doua saptamani si apoi, in primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesitatilor clinice. Factorii de risc mentionati mai sus apar in special la pacientii varstnici. Daca este detectata hiponatremia, restrictia aportului de lichide este o contramasura importanta, daca este indicata din punct de vedere clinic.

Hipotiroidism

Carbamazepina poate reduce concentratiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inductie enzimatica, facand astfel necesara o crestere a dozei tratamentului de substitutie cu hormon tiroidian la pacientii cu hipotiroidism. Prin urmare, se recomanda monitorizarea functiei tiroidiene pentru a ajusta doza tratamentului de substitutie cu hormon tiroidian.

Efecte anticolinergice

Carbamazepina are o slaba activitate anticolinergica. Prin urmare, pacientii cu glaucom si retentie urinara trebuie sa fie monitorizati cu atentie in cursul tratamentului (vezi pct. 4.8, Reactii adverse).

Fotosensibilitate

Datorita existentei posibilitatii aparitiei fotosensibilitatii, se recomanda ca pacientii sa se protejeze de radiatiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepina.

Reactii de hipersensibilitate

Carbamazepina poate declansa reactii de hipersensibilitate, incluzand eruptii cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), reactii intarziate de hipersensibilitate multi-organ cu febra, eruptii cutanate, vasculita, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatomegalie si splenomegalie, alterarea rezultatelor testelor functiei hepatice si sindromul disparitiei ductelor biliare (distrugerea si pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot aparea in diferite combinatii. Pot fi afectate si alte organe (de exemplu plamani, rinichi, pancreas, muschi cardiac, colon) (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital sau lamotrigina, administrarea TIMONIL trebuie sa se faca numai dupa o atenta evaluare a riscurilor posibile si a beneficiilor presupuse, intrucat acesti pacienti au un risc crescut de a dezvolta reactii de hipersensibilitate si la carbamazepina. Pacientii care manifesta reactii de hipersensibilitate la carbamazepina trebuie informati ca aproximativ 25 pana la 30% din acest grup de pacienti pot prezenta reactii de hipersensibilitate la oxcarbazepina. Riscul de reactii de hipersensibilitate incrucisata intre carbamazepina si fenobarbital sau fenitoina este de aproximativ 75 %. In general, daca apar semne si simptome caracteristice reactiilor alergice, carbamazepina trebuie intrerupta imediat.

Fertilitatea masculina

In cazuri izolate s-a constatat afectarea fertilitatii masculine si/sau tulburari ale spermatogenezei, fara a se stabili o relatie cauzala cu administrarea de carbamazepina.

Reactii psihiatrice

Pacientii cu afectiuni psihiatrice in ancedente trebuie atent monitorizati in timpul tratamentului cu TIMONIL, datorita posibilitatii de reactivare a unei psihoze latente. La pacientii varstnici apar frecvent confuzie sau agitatie.

Sindrom de sevraj alcoolic

In cazul utilizarii TIMONIL pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic, tratamentul este recomandat numai pacientilor spitalizati.

Trebuie cunoscut faptul ca reactiile adverse la carbamazepina care apar in cazul tratamentului simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi confundate cu ele.

Litiu, neuroleptice

Daca TIMONIL trebuie administrat, in cazuri exceptionale, impreuna cu litiu, pentru profilaxia episoadelor maniaco-depresive, in cazul eficientei reduse a litiului in monoterapie, trebuie avut in vedere, pentru a evita interactiunile nedorite, ca nu trebuie depasita o anumita concentratie plasmatica a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului sa fie mentinut intr-un interval terapeutic scazut (0,3-0,8 mval/l).

Tratamentul cu neuroleptice trebuie sa fie incheiat cu mai mult de 8 saptamani inainte de administrarea TIMONIL si nu va fi efectuat concomitent.

Tratamentul cu IMAO trebuie terminat cu cel putin 2 saptamani inainte de initierea tratamentului cu TIMONIL.

Reactii endocrine

Au fost raportate sangerari minore la femei care au luat carbamazepina in timp ce foloseau contraceptive orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectata in mod negativ de carbamazepina iar femeile cu potential fertil trebuie sfatuite sa ia in considerare metode contraceptive alternative, non-hormonale pe perioada cat iau carbamazepina.

Datorita efectului de inductie enzimatica, carbamazepina poate cauza anularea efectului terapeutic al medicamentelor care contin estrogen si/sau progesteron (de exemplu, esecul contraceptiei). Vezi pct. 4.6.

Deoarece contine parahidroxibenzoat de metil si parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Interactiuni
Efectul carbamazepinei asupra concentratiilor plasmatice ale altor medicamente

Carbamazepina induce sistemul citocromului P450, predominant izoenzima CYP 3A4, astfel incat concentratiile plasmatice ale substantelor degradate pe calea sistemului citocromului P 450, folosind izoenzima CYP 3A4, pot fi reduse si doza acestora este posibil sa fie mai mica fata de necesitatile clinice, necesitand ajustare corespunzatoare. Efectul inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ doua saptamani dupa oprirea tratamentului.

Aceasta se aplica pentru urmatoarele medicamente ce se metabolizeaza prin hidroxilare microzomiala folosind citocromul P450:

• analgezice (buprenorfin, fentanil, metadona, paracetamol, fenazona, tramadol);
• antihelmintice (albendazol, praziquantel);
• alte anticonvulsivante (clonazepam, etosuximida, felbamat, fenitoina, primidona, lamotrigina, tiagabin, topiramat, acid valproic, oxcarbazepina, zonisamid). Pentru a evita intoxicarea cu fenitoina si concentratiile subterapeutice de carbamazepina, se recomanda ajustarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml inainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepina.
• benzodiazepine (alprazolam, clobazam, midazolam – cu rezultatul ca pacientii pot sa nu mai raspunda la midazolam);
• antiemetice (aprepitant, ondansetron);
• bronhodilatatoare, antiastmatice (teofilina);
• neuroleptice tipice (haloperidol, bromperidol, tioridazina) si neuroleptice atipice (clozapina, olanzapina, paliperidona, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona);
• antidepresive (bupropiona, citalopram, mianserina, mirtazapina, nefazodona, sertralina, trazodona),antidepresive triciclice, de ex. imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramin);
• tetracicline (de ex. doxiciclina);
• hormoni tiroidieni (levotiroxina);
• antimicotice (de exemplu caspofungina, derivati de azole cum sunt voriconazolul, itraconazolul, cu rezultatul ca pacientii pot sa nu mai raspunda la antimicotice). In cazul pacientilor tratati cu voriconazol sau itraconazol, se recomanda utilizarea unor anticonvulsivante alternative.
• antineoplazice: ciclofosfamida, imatinib, lapatinib, temsirolimus toremifen;
• inhibitori de proteaza folositi in tratamentul infectiei HIV (de ex. indinavir, saquinavir, ritonavir);
• medicamente cardiovasculare: blocanti de canale de calciu (de tip dihidropiridinic, de exemplu felodipina, isradipina, nimodipina), digoxin, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina;
• corticosteroizi (prednisolon, dexametazona);
• anticoagulante (warfarina, fenprocumon, dicumarol, acenocumarol);
• contraceptive hormonale; daca se administreaza pilula anticonceptionala pot sa apara sangerari bruste intermenstruale si atenuarea actiunii contraceptivelor hormonale (de exemplu, esecul contraceptiei). Trebuie sa fie recomandate alte metode contraceptive, nehormonale.
• imunosupresoare (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus);
• altele (flunarizina, gestrinona, metilfenidat, propranolol, quinidina,.
• terapie de inlocuire hormonala (estrogeni si progesteroni) tadalafil, tibolona, rifabutin.

La administrarea concomitenta cu carbamazepina, concentratia plasmatica a fenitoinei poata sa creasca sau sa scada, determinand in cazul cresterii concentratiei plasmatice stari de confuzie care, in cazuri exceptionale, pot ajunge pana la coma. Nivelul plasmatic al mefenitoinei este crescut in rare cazuri de asocierea cu carbamazepina.

In administrarea concomitenta, carbamazepina poate sa scada concentratia plasmatica a bupropionului si sa creasca concentratia plasmatica a metabolitului sau hidroxibupropion si astfel sa determine reducerea eficacitatii clinice si a sigurantei bupropionului.

La administrarea concomitenta, carbamazepina poate sa scada concentratia plasmatica a trazodonului; totusi se pare ca potenteaza efectul antidepresiv al trazodonului.

Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizarii zotepinei.

Asocieri care determina cresterea concentratie plasmatice a carbamazepinei

Carbamazepina este metabolizata de sistemul citocromului P 450 (predominant de izoenzima CYP 3A4). Asocierea cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determina cresterea concentratiei plasmatice, cu risc crescut de aparitie a reactiilor adverse (de exemplu ameteli, ataxie, oboseala, diplopie). In mod similar intreruperea administrarii unui inductor al izoenzimei CYP3A4 duce la scaderea ratei de metabolism a carbamazepinei, cu cresterea nivelului sau plasmatic. Din acest motiv, concentratia plasmatica de carbamazepina trebuie monitorizata pentru a preveni aparitia acestor simptome, iar doza trebuie redusa daca este necesar.

Medicamentele care pot creste concentratia plasmatica a carbamazepinei sunt:

• analgezice: ibuprofen, dextropropoxifen/propoxifen – combinatia cu dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei;
• antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
• antibiotice macrolide (de exemplu eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina;
• antimicotice derivati de azole (cum ar fi itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). ; In cazul pacientilor tratati cu voriconazol sau itraconazol, se recomanda utilizarea unor anticonvulsivante alternative
• antagonisti de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem);
• antituberculoase (isoniazida);
• inhibitori de proteaza folositi in tratamentul infectiei HIV (de exemplu ritonavir);
• antihistaminice (terfenadin, loratadina);
• antidepresive (fluoxetina, desipramina, paroxetina, trazodona, nefazodona, viloxazina si fluvoxamina);
• nicotinamida (in doze crescute);
• ticlopidina;
• acetazolamida, danazol, cimetidina, omeprazol, oxibutinina, dantrolen, olanzapina).
• sucul de grepfruit. S-au raportat cresteri ale biodisponibilitatii carbamazepinei si a concentratiilor plasmatice in urma consumului de suc de grepfruit.

Medicamente care pot creste concentratia plasmatica a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepina

Deoarece concentratiile plasmatice ridicate ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reactii adverse (de exemplu ameteli, somnolenta, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepina trebuie ajustat corespunzator si/sau trebuie monitorizate concentratiile plasmatice, atunci cand este administrat concomitent cu substantele enumerate mai jos:

• antipsihotice: loxapina, quetiapina;
• antiepileptice: primidona, progabida, acid valproic, valnoctamida, valpromida.

Epoxid hidrolaza microzomala umana a fost identificata ca fiind enzima responsabila de formarea derivatului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepina. Administrarea concomitenta de inhibitori de epoxid hidrolaza microzomala umana poate avea ca rezultat cresterea concentratiilor plasmatice de 10,11-epoxid carbamazepina.

Asocieri care determina scaderea concentratie plasmatice a carbamazepinei

Asocierea cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, a citocromului P 450 determina scaderea concentratiei plasmatice, necesitand ajustarea corespunzatoare de TIMONIL. Din acest motiv, concentratia plasmatica de carbamazepina trebuie monitorizata pentru a preveni scaderea efectului terapeutic.

De asemenea carbamazepina isi induce si propriul sau metabolism, izoenzima CYP 3A4 fiind principala enzima ce catalizeaza formarea de 10, 11-epoxid carbamazepina.

Medicamentele inductoare enzimatice sunt:

• alte anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoina, primidona, progabid, acid valproic, valpromid, clonazepam, oxcarbazepina, metsuximid, fensuximid). Pe de alta parte, concentratia plasmatica a metabolitului activ farmaceutic, 10, 11-epoxid carbamazepina, poate creste in urma administrarii acidului valproic si primidonei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoina si concentratiile subterapeutice de carbamazepina, se recomanda ajustarea concentratiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml inainte de a institui tratamentul adjuvant cu carbamazepina.
• teofilina, aminofilina;
• rifampicina;
• doxorubicina;
• cisplatinul;
• isotretinoin;
• mefloquina;
• sunatoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitenta de felbamat determina scaderea concentratiei plasmatice a carbamazepinei si cresterea concentratiei 10, 11-epoxid carbamazepinei; concomitent scade si concentratia plasmatica a felbamatului.

Isotretinoin a fost raportat a altera biodisponibilitatea si/sau clearance-ul carbamazepinei si al 10,11-epoxid carbamazepinei; concentratiile plasmatice de carbamazepina trebuie monitorizate.

Datorita influentei reciproce, in special la administrarea concomitenta cu unele antiepileptice, este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice si ajustarea dozei daca este necesar.

Nivelurile prea scazute ale carbamazepinei pot cauza o agravare a bolii, de exemplu recurenta epilepsiei, convulsii la pacienti cu scleroza multipla sau recurenta durerii faciale sau orofaringiene.

Alte asocieri care trebuie luate in considerare

Administrarea concomitenta de carbamazepina si neuroleptice sau metoclopramid faciliteaza aparitia reactiilor adverse neurologice, fiind necesara ajustarea dozei neurolepticului folosit. La pacientii tratati cu

neuroleptice, trebuie avut in vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice ale acestor medicamente de catre carbamazepina, putand astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.

Tratamentul anterior cu neuroleptice trebuie intrerupt cu cel putin 8 saptamani inainte de administrarea carbamazepinei si nu trebuie urmat concomitent. Trebuie acordata atentie urmatoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare intrinseci crescute, fasciculatii musculare.

Date din literatura demonstreaza ca administrarea carbamazepinei aditional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creste riscul aparitiei sindromului neuroleptic major sau a sindromului Stevens-Johnson.

De subliniat faptul ca, mai ales, administrarea concomitenta a litiului si carbamazepinei poate potenta efectul neurotoxic al celor doua substante. Prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a concentratiilor sanguine ale celor doua substante.

S-a raportat ca utilizarea concomitenta de carbamazepina si levetiracetam creste toxicitatea indusa de carbamazepina.

Hepatotoxicitatea izoniazidei poate creste datorita administrarii de carbamazepina.

Administrarea concomitenta de carbamazepina si unele diuretice (hidroclorotiazida, furosemid) poate determina aparitia simptomelor de hiponatremie.

Eficacitatea relaxantelor musculare (de exemplu pancuronium) poate fi redusa datorita administrarii concomitente de carbamazepina. Pacientii tratati cu relaxante musculare trebuie monitorizati in aceasta privinta, iar doza agentilor de relaxare musculara crescuta, daca este necesar.

Asocierea carbamazepinei cu paracetamol poate reduce biodisponibilitatea paracetamolului.

Utilizarea pe termen lung a carbamazepinei si paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la hepatotoxicitate.

Se pare ca administrarea carbamazepinei creste eliminarea hormonilor tiroidieni si creste necesarul administrarii lor la pacientii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la inceputul si la sfarsitul tratamentului cu carbamazepina, la pacientii care primesc tratament de substitutie, parametrii tiroidieni trebuie monitorizati. Daca este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustata. In unele cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepina concomitent cu anticonvulsivante (de ex. fenobarbital), poate afecta functia tiroidei.

Administrarea concomitenta de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de exemplu fluoxetina) poate determina sindrom serotoninergic toxic.

Nu se recomanda administrarea concomitenta de carbamazepina si nefazodona (antidepresiv), deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcanta a concentratiei plasmatice a nefazodonei, ce progreseaza spre pierderea actiunii terapeutice. In plus, in cursul administrarii concomitente a nefazodonei si carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar cel al metabolitului sau activ, carbamazepina-10,11-epoxid, va fi redus.

Datorita asemanarii structurale a carbamazepinei cu antidepresivele triciclice, administrarea TIMONIL in asociere cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) este contraindicata. Tratamentul cu IMAO trebuie sa fie intrerupt cu cel putin doua saptamani inainte de inceperea administrarii TIMONIL.

In cazul in care carbamazepina si acetatul de eslicarbazepina se administreaza concomitent, diplopia, coordonare anormala si ameteala au fost raportate mai des decat in timpul combinarii acetatului de eslicarbazepina cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitenta cu carbamazepina poate creste toxicitatea acetatului de eslicarbazepina.

Administrarea concomitenta a carbamazepinei si oxcarbazepinei a redus concentratia plasmatica a carbamazepinei cu 0–22% in timp ce epoxid carbamazepina a fost crescuta cu 30%.

Administrarea concomitenta a carbamazepinei si agentilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau eritromicinei creste riscul aparitiei tulburarilor de conducere.

Ca si alte substante psihoactive, carbamazepina poate reduce toleranta pacientilor la alcool. De aceea nu trebuie consumat alcool in timpul tratamentului.

Influentarea testelor serologice

Datorita influentarii analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obtinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentratiile perfenazinei. Carbamazepina si metabolitul sau 10, 11-epoxidic pot conduce la obtinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentratiile antidepresivelor triciclice, in cadrul testelor imunologice prin fluorescenta de polarizare.

Sarcina
Contraceptia la femeile cu potential fertil

Carbamazepina deterioreaza efectul contraceptivelor orale care contin derivate de estrogen si/sau progesteron. Prin urmare, in cursul tratamentului cu carbamazepina trebuie utilizata o metoda contraceptiva alternativa, eficienta si sigura.

Sarcina

Carbamazepina are efecte farmacologice daunatoare asupra sarcinii si/sau a dezvoltarii embrionare/fetale. Riscul aparitiei malformatiilor congenitale creste la administrarea de doze crescute mai ales in primele trei luni de sarcina. Daca este posibil, carbamazepina trebuie utilizata in monoterapie de catre femeile cu potential fertil, in special in cursul sarcinii, deoarece riscul de malformatii este crescut in cazul terapiei combinate cu alte medicamente antiepileptice. Riscul de malformatii dupa expunerea la carbamazepina in cadrul unei politerapii variaza in functie de medicatiile individuale utilizate si poate fi mai inalt in special in cazul politerapiei cu valproat.

Studiile asupra functiei de reproducere efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Date fiind circumstantele, TIMONIL trebuie administrat la femeile gravide numai daca este absolut necesar si daca beneficiul terapeutic pentru mama depaseste riscul potential pentru fat si pentru nou-nascut. Femeile aflate la varsta fertila trebuie informate despre necesitatea planificarii si monitorizarii sarcinii. Daca sarcina apare pe perioada administrarii tratamentului cu carbamazepina sau daca tratamentul cu carbamazepina trebuie administrat pe perioada sarcinii, necesitatea controlului crizelor trebuie atent evaluata fata de posibilul risc al terapiei pentru fat.

Pe parcursul primelor 3 luni de sarcina, cand exista o mare probabilitate de inducere a malformatiilor si in special intre zilele 20 si 40 dupa conceptie, trebuie administrata cea mai mica doza efectiva. Se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice care trebuie sa fie la nivelul cel mai scazut al curbei terapeutice (3- 7μg/ml). La o doza mai mica de 400 mg de carbamazepine pe zi, ratele de aparitie a malformatiilor sunt mai mici decat in cazul dozelor inalte. Trebuie retinut faptul ca atat sarcina in sine cat si intreruperea brusca a tratamentului pot determina agravarea epilepsiei. In nicio situatie, tratamentul nu poate fi intrerupt fara consultarea unui medic deoarece crizele epileptice pot fi nocive pentru fat, reprezentand in acelasi timp un risc pentru mama. Se stie ca nou-nascutii mamelor cu epilepsie sunt predispusi la tulburari de dezvoltare, incluzand malformatii. A fost raportata posibilitatea cresterii acestui risc de catre carbamazepina, similar majoritatii antiepilepticelor, desi lipsesc dovezi concludente obtinute din studii controlate cu carbamazepina in monoterapie. Totusi, au fost raportate cazuri de tulburari in dezvoltare si malformatii, inclusiv spina bifida; de asemenea, au fost raportate in asociere cu carbamazepina si alte anomalii congenitale, de exemplu defecte craniofaciale, malformatii cardiovasculare, hipospadias, hipoplazia unghiilor de la degetele mainilor si anomalii care implica diverse sisteme ale organismului (cunoscute/descrise si ca sindrom anticonvulsivant fetal). Studiile epidemiologice au indicat o crestere de pana la 1% a riscului de aparitie a spina bifida, adica de aproximativ 10 ori mai mare decat nivelul normal.

Pacientele trebuie informate despre riscul crescut de aparitie a malformatiilor si de oportunitatea screeningului prenatal.

Deficitul de acid folic, accentuat de efectul de inducere-enzimatica al carbamazepinei, poate fi un factor aditional pentru dezvoltarea malformatiilor. Din aceasta cauza administrarea acidului folic poate fi utila inainte si in timpul sarcinii.

Pentru a fi evitate tulburarile de coagulare este recomandata administrarea profilactica a vitaminei K1, in ultimele saptamani de sarcina sau la nou-nascut dupa nastere.

Au fost raportate cateva cazuri de convulsii si/sau depresie respiratorie la nou-nascuti, aflate in legatura cu administrarea carbamazepinei sau altor medicamente antiepileptice, precum si cateva cazuri de varsaturi, diaree si/sau reducerea aportului alimentar. Acestea pot reprezenta semne de sevraj la nou-nascuti.

Alaptarea

Carbamazepina si metabolitii sai activi trec in laptele matern, in cantitati mici (raportul concentratiilor lapte/plasma este de 0,24-0,69). Cu toate acestea, beneficiile alaptarii trebuie evaluate in raport cu riscul de aparitie a reactiilor adverse la copil.

Sugarul trebuie supravegheat pentru a se observa posibilele efecte adverse ale carbamazepinei (scaderea castigului in greutate, sedarea, reactii alergice cutanate). Daca apar astfel de efecte ale substantei, alaptarea trebuie intrerupta.

Au fost raportate cateva cazuri de hepatita colestatica la nou-nascuti expusi la carbamazepina prenatal sau cu ocazia alaptarii. Prin urmare, copiii alaptati ale caror mame sunt tratate cu carbamazepina trebuie sa fie monitorizate cu atentie pentru a detecta eventuale reactii adverse hepatobiliare.

Fertilitatea

Au fost raportate cazuri foarte rare de disfunctie sexuala, de exemplu disfunctie erectila sau scaderea libidoului, deteriorare a fertilitatii masculine si/sau spermatogeneza anormala.

Condus auto
Intrucat reactiile adverse care implica sistemul nervos central, cum sunt ameteala, somnolenta, oboseala, ataxia, diplopia, tulburarile de acomodare si vederea incetosata, apar in special la inceputul tratamentului, in cazurile de ajustare a dozei sau la doze mai inalte si/sau in prezenta unui tratament concomitent cu alte medicamente care afecteaza, la randul lor, sistemul nervos central, TIMONIL poate reduce viteza de reactie si capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, sau de a lucra in situatii in care nu exista o sustinere stabila. Aceste efecte pot fi potentate de consumul de alcool. Chiar si atunci cand simptomatologia afectiunii de baza care trebuie tratata este controlata adecvat sub tratament cu TIMONIL, acesta poate reduce capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activitati periculoase trebuie evitate pe toata durata sau cel putin in primele cateva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi luata de catre medic si trebuie sa se bazeze pe raspunsul pacientului la tratament si pe doza utilizata.

Reactii adverse
La administrarea carbamazepinei in monoterapie riscul aparitiei reactiilor adverse este mai scazut decat la administrarea concomitenta cu alte antiepileptice (terapie combinata).

Majoritatea reactiilor adverse apar in functie de doza, in special la initierea tratamentului si sunt tranzitorii, disparand spontan dupa 8-14 zile sau dupa reducerea dozei. In mod particular la inceputul tratamentului cu TIMONIL, sau in cazul administrarii unei doze initiale crescute, precum si in cazul administrarii la varstnici anumite reactii adverse apar mai frecvent, cum sunt reactiile adverse asupra sistemului nervos central (ameteli, cefalee, ataxie, somnolenta, fatigabilitate, diplopie), tulburari gastro-intestinale (greata, varsaturi) precum si reactiile alergice. De aceea, se recomanda ca dozele de TIMONIL sa fie ajustate si individualizate. Tulburarile sistemului nervos pot fi un semn de supradoza relativa sau de variatii mari ale nivelurilor plasmatice. In aceste cazuri, se recomanda sa se verifice nivelul plasmatic.

In functie de frecventa de aparitie reactiile adverse au fost clasificate astfel:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100) Rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000)

Foarte rare (mai mic1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Infectii si infestari

Cu frecventa necunoscuta:

reactivarea infectiei cu virus herpetic 6 uman.

Tulburari ale sistemului nervos:

Foarte frecvente:

ameteli, ataxie, moleseala, somnolenta, fatigabilitate;

Frecvente:

cefalee, diplopie, tulburari de acomodare (incetosarea vederii);

Mai putin frecvente:

miscari anormale involuntare cum ar fi tremor, flapping tremor, distonie, ticuri;

nistagmus;

Rare:

tulburari diskinetice cum ar fi diskinezie oro-faciala si coreoatetoza (miscari involuntare in aria orofaciala, cum ar fi grimasele), tulburari oculomotorii, tulburari de vorbire (disartrie sau vorbire incetinita), nevrite periferice, neuropatie periferica, parestezii, polineuropatie si pareza;

sindrom neuroleptic malign, in special in asociere cu neuroleptice;

Foarte rare:

disgeuzie, sindrom neuroleptic malign.

Cu frecventa necunoscuta:

Tulburari de memorie;

Exista dovezi ca administrarea de TIMONIL agraveaza simptomele in scleroza multipla.

Ca si in cazul administrarii altor antiepileptice, frecventa crizelor poate creste sub tratamentul cu carbamazepina; in particular pot aparea sau se pot agrava pierderile de scurta durata a cunostintei (crize de absenta), in special la initierea terapiei sau la cresterea dozei.

Tulburari oculare:

Foarte rare:

presiune intraoculara crescuta, conjunctivitele, opacifieri ale cristalinului;

Cu frecventa necunoscuta:

Aparitia retinotoxicitatii, care s-a diminuat in urma intreruperii tratamentului cu carbamazepina, a fost raportata la 2 pacienti care au urmat tratament cu carbamazepina pe termen lung.

Tulburari acustice si vestibulare:

Foarte rare:

tulburari de auz: hiperacuzie si hipoacuzie, tinitus, tulburari de perceptie a sunetelor.

Tulburari psihice:

Frecvente:

la pacientii varstnici confuzie si neliniste (agitatie);

Rare:

halucinatii (vizuale sau acustice), depresie, manie, anorexie, lipsa energiei si a motivatiei, comportament agresiv, agitatie, confuzie, sedare, vertij;

Foarte rare:

activarea psihozelor latente, schimbari de dispozitie cum sunt fobie, deteriorarea proceselor de gandire, apatie.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici si aparitia reactiilor adverse cutanate cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP si eruptie cutanata maculopapulara. La pacientii de origine japoneza si europeana, s-a raportat ca aceste reactii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei si prezenta alelei HLA- A*3101. S-a constatat ca un alt marker, HLA-B*1502, este puternic asociat cu SSJ si NET la persoanele de origine chineza Han, Thai si alte cateva origini asiatice (pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.2. si 4.4).

Foarte frecvente:

reactii alergice cutanate, cu sau fara febra, urticarie, care pot fi severe;

Mai putin frecvente:

dermatita exfoliativa, eritrodermie;

Rare:

lupus eritematos sistemic, prurit;

Foarte rare:

reactii adverse cutanate severe (RACS): sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroza epidermica toxica (NET), fotosensibilitate, eritem polimorf si nodos, pigmentari tegumentare patologice, purpura, acnee, alopecie, hiperhidroza, hirsutism.

Cu frecventa necunoscuta:

eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (PEAG), keratoza lichenoida, onicomadesis, vitiligo.

Tulburari hematologice si limfatice:

Foarte frecvente:

leucopenie; leucopenia benigna are caracter tranzitor in 10% din cazuri si persistenta in 2% din cazuri si apare mai ales in primele 4 luni de terapie;

Frecvente:

trombocitopenia, eozinofilia;

Rare:

leucocitoza, limfadenopatie, deficienta de acid folic;

Foarte rare:

agranulocitoza, anemia si anemia aplastica, alte forme de anemie (hemolitica, megaloblastica), pancitopenie, porfirie acuta intermitenta, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoza, aplazie eritrocitara, splenomegalie.

Cu frecventa necunoscuta:

deprimarea maduvei osoase.

Tulburari gastro-intestinale:

Foarte frecvente:

greata, varsaturi;

Frecvente:

xerostomie, pierderea apetitului;

Mai putin frecvente:

diareea sau constipatia;

Rare:

dureri abdominale;

Foarte rare:

inflamatii ale mucoaselor in regiunea orofaringiana (stomatita, gingivita, glosita), pancreatita.

Cu frecventa necunoscuta:

colita.

Tulburari hepatobiliare:

Foarte frecvente:

cresterea gamma-GT (datorita inductiei enzimatice hepatice), care de obicei nu este evidenta clinic;

Frecvente:

cresterea fosfatazei alcaline;

Mai putin frecvente:

cresterea transaminazelor;

Rare:

icter, hepatita (colestatica, hepatocelulara sau mixta), sindromul de disparitie a ductului biliar, hepatita acuta cu potential amenintator de viata, mai ales in timpul primelor luni de tratament;

Foarte rare:

boala hepatica granulomatoasa, insuficienta hepatica ce apare de obicei pe un teren alergic si poate pune viata pacientului in pericol, mai ales in primele luni de terapie.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Foarte rare:

artralgie, mialgie si crampe musculare. Aceste simptome au disparut dupa intreruperea administrarii de carbamazepina;

Au fost raportate cazuri de scadere a densitatii minerale osoase, osteopenie, osteoporoza si fracturi la pacienti la care s-a administrat tratament pe termen lung cu TIMONIL. Mecanismul prin care TIMONIL afecteaza metabolismul osos nu a fost identificat.

Rare:

slabiciune musculara.

Cu frecventa necunoscuta:

fracturi.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Foarte rare:

reactii de hipersensibilitate pulmonara cu pirexie, dispnee si pneumonita sau pneumonie (alveolita) si fibroza pulmonara.

Tulburari cardiace:

Rare:

tulburari de conducere cardiaca, hipertensiune arteriala sau hipotensiune arteriala;

Foarte rare:

bradicardie, aritmii si agravarea afectiunilor cardiace preexistente, mai ales la pacientii varstnici, bloc atrioventricular, fiind asociat in cazuri izolate cu sincope, colaps, insuficienta cardiaca congestiva;

tromboflebita, trombembolism (de exemplu embolism pulmonar).

Tulburari vasculare:

Mai putin frecvente:

vasculita.

Tulburari endocrine:

Frecvente:

edem, retentie hidrica, crestere in greutate

Foarte rare:

cresterea prolactinei cu sau fara manifestari clinice, cum ar fi ginecomastie, galactoree;

teste ale functiei tiroidiene modificate: scaderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) si cresterea TSH, in general fara manifestari clinice;

scaderea calciului plasmatic si a 25-OH-colecalciferolului determinand osteomalacie;

cresterea concentratiilor plasmatice de colesterol, incluzand HDL colesterolul si trigliceridele, cresterea cortizolului liber;

Cu frecventa necunoscuta:

Exista o oarecare incidenta a cazurilor cu niveluri reduse de vitamina B12 si cresterea nivelurilor homocisteinei serice.

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente:

hiponatremie si reducerea osmolaritatii plasmatice datorita efectului similar cu hormonul antidiuretic (ADH), ducand in rare cazuri la intoxicatie cu apa, insotita de letargie, varsaturi, cefalee, confuzie si alte tulburari neurologice.

Tulburari renale si ale cailor urinare:

Foarte rare:

nefrite tubulointerstitiale, insuficienta renala, alte disfunctii renale (albuminurie, hematurie, oligurie si cresterea ureei sanguine/azotemie, polakiurie, retentie urinara, disurie).

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

Foarte rare:

disfunctii sexuale cum ar fi disfunctie erectila, reducerea libidoului, reducerea fertilitatii masculine si/sau spermatogeneza anormala (cu scaderea numarului de spermatozoizi si/sau a motilitatii).

Tulburari ale sistemului imunitar:

Rare:

reactii de hipersensibilitate intarziata, asociate cu febra, exantem, vasculita, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato- si splenomegalie, valori modificate ale functiei hepatice sau sindromul de disparitie a ductului biliar (distrugerea si disparitia ductelor intrahepatice). Aceste simptome pot sa apara in diferite combinatii si afecteaza si alte organe, cum sunt plamanii, rinichii, pancreasul, miocardul si colonul;

Foarte rare:

reactii anafilactice, edem angioneurotic;

meningita aseptica cu mioclonii si eozinofilie;

In cazul aparitiei acestor reactii de hipersensibilitate tratamentul cu TIMONIL trebuie intrerupt imediat.

Cu frecventa necunoscuta:

reactii alergice incrucisate cu alte medicamente antiepileptice

Investigatii diagnostice

Foarte rare:

hipogamaglobulinemie.

Deoarece contine parahidroxibenzoat de metil si parahidroxibenzoat de propil, TIMONIL poate provoca reactii alergice (chiar intarziate).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitoriza