Indicatii
Tivicay este indicat in asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infectiei cu Virusul Imunodeficientei Umane (Human Immunodeficiency Virus -HIV) la adulti, adolescenti si copii cu varsta de cel putin 6 ani sau peste si care cantaresc cel putin 14 kg.
Dozaj
Tivicay trebuie prescris de catre medici cu experienta in tratamentul infectiei cu HIV.
Doze
Adulti
Pacientii infectati cu HIV-1 fara rezistenta documentata sau suspectata clinic la clasa inhibitorilor de integraza
Doza recomandata de dolutegravir este de 50 mg oral o data pe zi.
La aceasta categorie de pacienti, dolutegravir trebuie administrat de doua ori pe zi atunci cand se administreaza concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir sau rifampicina). Vezi pct. 4.5.
Pacientii infectati cu HIV-1 cu rezistenta la clasa inhibitorilor de integraza (documentata sau suspectata clinic)
Doza recomandata de dolutegravir este de 50 mg de doua ori pe zi.
In prezenta rezistentei documentate, care include mutatiile genetice secundare Q148+2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugereaza ca se poate lua in considerare o doza crescuta la pacientii cu optiuni limitate de tratament, (mai putin de 2 medicamente active), datorate rezistentei avansate multi clasa (vezi pct. 5.2).
Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienti trebuie sa fie sustinuta de profilul de rezistenta la integraza (vezi pct. 5.1).
Adolescenti cu varsta de 12 ani si peste, sub 18 ani si cu o greutate corporala de cel putin 20 kg
Doza de dolutegravir recomandata pacientilor infectati cu HIV-1, fara rezistenta la clasa inhibitorilor de integraza, este de 50 mg o data pe zi. Alternativ, daca se prefera concentratia de 25 mg, aceasta poate fi administrata de doua ori pe zi (vezi pct. 5.2). In cazul rezistentei la inhibitorii de integraza, nu exista date suficiente pentru a recomanda o doza de dolutegravir la adolescenti.
Copii cu varsta de 6 ani si peste, sub 12 ani si cu o greutate corporala de cel putin 14 kg
Doza de dolutegravir recomandata la pacienti cu infectie cu HIV-1 fara rezistenta la clasa inhibitorilor de integraza este determinata in functie de greutatea copilului (vezi tabelul 1 si pct. 5.2).
Tabelul 1. Recomandari privind dozele la copii pentru comprimatele filmate
| Greutate (kg) | Doza |
| 14 pana la mai putin de 20 | 40 mg o data pe zi |
| 20 sau mai mult | 50 mg o data pe zi |
Alternativ, daca se prefera, doza poate fi impartita in doua doze egale, cu administrarea unei doze in cursul diminetii, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 si pct. 5.2).
Tabelul 2. Recomandari alternative privind dozele la copii pentru comprimatele filmate
| Greutate (kg) | Doza |
| 14 pana la mai putin de 20 | 20 mg de doua ori pe zi |
| 20 sau mai mult | 25 mg de doua ori pe zi |
In cazul rezistentei la inhibitorii de integraza, nu exista date suficiente pentru a recomanda o doza de dolutegravir la copii.
Comprimatele dispersabile
Tivicay este diponibil sub forma de comprimate filmate pentru pacientii cu varsta de 6 ani si peste si o greutate de cel putin 14 kg. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub forma de comprimate dispersabile pentru pacientii cu varsta de 4 saptamani si peste si o greutate corporala de cel putin 3 kg sau pentru pacientii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvata. Pacientii pot inlocui tratamentul pe baza de comprimate filmate cu cel constand in comprimate dispersabile si invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor filmate si a comprimatelor dispersabile nu este comparabila, astfel incat acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandata de comprimate filmate la adulti este de 50 mg, comparativ cu 30 mg in cazul comprimatelor dispersabile. Pacientii care trec de la administrarea comprimatelor filmate la cea a comprimatelor dispersabile sau invers trebuie sa respecte recomandarile privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate.
Doze omise
Daca pacientul omite o doza de Tivicay, acesta trebuie sa o ia cat mai curand posibil, luand in considerare faptul ca administrarea urmatoarei doze sa nu fie necesara in urmatoarele 4 ore. In cazul in care urmatoarea doza trebuie administrata in termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisa si va urma schema obisnuita de tratament.
Varstnici
Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacientii cu varsta de 65 ani si peste. Nu exista dovezi conform carora pacientii varstnici ar necesita o doza diferita fata de pacientii adulti mai tineri (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut, fara dializa). Nu sunt disponibile date privind subiectii tratati prin dializa, desi la acest grup de pacienti nu se estimeaza diferente in ceea ce priveste profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (clasificarea Child - Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasificarea Child - Pugh clasa C); asadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Dolutegravir este, de asemenea, disponibil sub forma de comprimate dispersabile pentru copiii cu varsta de 4 saptamani si peste si o greutatate corporala de minimum 3 kg. Cu toate acestea, siguranta si eficacitatea dolutegravir la copii cu varsta mai mica de 4 saptamani sau cu greutatea corporala sub 3 kg nu au fost inca stabilite. In cazul rezistentei la inhibitorii de integraza, nu exista date suficiente pentru a recomanda o doza de dolutegravir la copii si adolescenti. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul.
Mod de administrare
Administrare orala.
Tivicay poate fi luat cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). In prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, ar fi de preferat ca Tivicay sa fie luat cu alimente pentru a creste expunerea (in special la pacienti cu mutatii de tip Q148) (vezi pct. 5.2).
Pentru a reduce riscul de inecare, pacientii nu trebuie sa inghita mai mult de un comprimat o data si, atunci cand este posibil, este de preferat administrarea comprimatelor dispersabile copiilor cu o greutate corporala de 14 pana la mai putin de 20 kg.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Medicamente cu intervale terapeutice inguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzand, dar fara a se limita la, fampridina (cunoscuta, de asemenea, ca dalfampridina; vezi pct. 4.5).
Atentionari
Atentionare speciala privind rezistenta la clasa inhibitorilor de integraza
Decizia de a folosi dolutegravir in prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, trebuie sa aiba in vedere faptul ca activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisa in cazul tulpinilor virale cu mutatia Q148+ mai mare sau egala fata de 2 mutatiile genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1). Este incert in ce masura dolutegravir ofera eficacitate suplimentara in prezenta acestui profil de rezistenta (vezi pct. 5.2).
Reactii de hipersensibilitate
In cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reactii de hipersensibilitate si acestea s-au caracterizat prin eruptii cutanate tranzitorii, manifestari sistemice si, uneori, prin disfunctie a organelor, inclusiv reactii hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir si alte medicamente suspectate trebuie intrerupt imediat in cazul in care apar semne sau simptome ale unor reactii de hipersensibilitate (incluzand, dar fara a se limita la eruptii cutanate severe sau eruptii cutanate insotite de cresterea valorilor enzimelor hepatice, febra, stare generala de rau, oboseala, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavitatii bucale, conjunctivita, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizata starea clinica, inclusiv aminotransferazele hepatice si bilirubina. Intarzierea intreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substante active suspecte dupa instalarea hipersensibilitatii poate conduce la o reactie alergica cu potential letal.
Sindromul de reactivare imuna
Pacientii infectati cu HIV si deficienta imuna severa in momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reactie inflamatorie la agenti patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reactii au fost observate in primele cateva saptamani sau luni de la initierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu citomegalovirus, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate si trebuie instituit tratamentul, atunci cand este cazul. De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) care apareau in contextul reconstitutiei imune; cu toate acestea, timpul raportat pana la instalare este variabil si aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni din momentul initierii tratamentului.
La inceputul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienti cu infectie concomitenta cu virusul hepatitei B si/sau C s-au observat cresteri ale valorilor hepatice care corespundeau sindromului reconstitutiei imune. Monitorizarea valorilor hepatice este recomandata la pacientii cu infectie concomitenta cu virusul hepatitei B si/sau C. Se recomanda o atentie deosebita la initierea sau mentinerea tratamentului eficient impotriva hepatitei B (cu referire la ghidurile terapeutice), in contextul initierii tratamentului cu dolutegravir la pacientii cu infectie concomitenta cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8).
Infectii oportuniste
Pacientii trebuie informati ca terapia cu dolutegravir sau orice alta terapie antiretrovirala nu vindeca infectia HIV si ca pot sa dezvolte in continuare infectii oportuniste si alte complicatii ale infectiei HIV. Prin urmare, pacientii trebuie sa ramana sub stricta supraveghere clinica a unor medici cu experienta in tratarea acestor boli asociate infectiei cu HIV.
Interactiuni medicamentoase
Factorii care scad expunerea sistemica a dolutegravir trebuie evitati in contextul prezentei rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza. Aceasta include administrarea concomitenta de medicamente care scad expunerea sistemica a dolutegravir (de exemplu antiacide ce contin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier si calciu, multivitamine si agenti de inductie, etravarina (fara administrare de inhibitori de proteaza potentati) tipranavir/ritonavir, rifampicina, sunatoare si anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5).
Administrarea de dolutegravir a determinat cresterea concentratiilor de metformina. Se va avea in vedere o ajustare a dozei de metformina la initierea si incetarea coadministrarii de dolutegravir cu metformina, pentru a mentine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminata pe cale renala si, prin urmare, este importanta monitorizarea functiei renale in timpul administrarii concomitente cu dolutegravir. Aceasta combinatie poate creste riscul de acidoza lactica la pacientii cu insuficienta renala moderata (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [ClCr] 45 59 mL/min) si se recomanda o abordare prudenta. Este foarte important sa se ia in considerare scaderea dozei de metformina.
Osteonecroza
Desi etiologia este considerata a fi plurifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, bifosfonati, consumul de alcool, imunosupresia severa, un indice ridicat de masa corporala), au fost raportate cazuri de osteonecroza la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacientii trebuie indrumati sa solicite sfatul medical, daca prezinta dureri articulare, rigiditate articulara sau dificultate la miscare.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o crestere ponderala, precum si o crestere a nivelului lipidelor si glucozei sanguine. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu nivelul de control al bolii si cu stilul de viata. In ceea ce priveste nivelul lipidelor si greutatea, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului. Monitorizarea lipidelor si glucozei sanguine se realizeaza in conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate corespunzator.
Lamivudina si dolutegravir
Schema de tratament formata din cele doua medicamente, dolutegravir 50 mg o data pe zi si lamivudina 300 mg o data pe zi, a fost cercetata in cadrul a doua studii importante, in regim orb si randomizate, GEMINI 1 si GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Aceasta schema de tratament este adecvata doar pentru tratarea infectiei HIV-1, atunci cand nu este cunoscuta sau suspectata rezistenta la clasa inhibitorilor de integraza sau la lamivudina.
Excipienti
Tivicay contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir
Toti factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitati in contextul prezentei rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza.
Dolutegravir este eliminat in principal prin metabolizare de catre UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP si BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime, pot scadea concentratia plasmatica a dolutegravir si reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi tabelul 3). Administrarea concomitenta a dolutegravir impreuna cu alte medicamente care inhiba aceste enzime, poate creste concentratia plasmatica a dolutegravir (vezi tabelul 3).
Absorbtia dolutegravir este redusa de anumite antiacide (vezi tabelul 3). Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente
In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo si/sau in vitro, se estimeaza ca dolutegravir nu afecteaza farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 si P-gp (pentru mai multe informatii vezi pct. 5.2).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) si transportorul de expulzare a toxinelor si multidrog (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienti o scadere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fractia secretoare este dependenta de transportul OCT2 si MATE-1). In vivo, dolutegravir poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor a caror excretie depinde de OCT2 si/sau MATE-1 (de exemplu: fampridina [cunoscuta, de asemenea, ca dalfampridina], metformina) (vezi tabelul 3).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilarii renale, transportorii anionici organici (OAT1) si OAT3. Pe baza lipsei eficientei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este putin probabila. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiata. Dolutegravir poate creste concentratia plasmatica a medicamentelor a caror excretie este dependenta de OAT3.
Interactiunile stabilite si cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale si non-antiretrovirale selectate sunt prezentate in tabelul 3.
Tabelul interactiunilor
Interactiunile dintre dolutegravir si medicamentele administrate concomitent sunt prezentate in tabelul 3 (cresterea este indicata prin "" , scaderea - prin "", nicio modificare - prin "", aria de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice - prin "ASC", concentratia plasmatica maxima observata - prin "Cmax", concentratia la sfarsitul intervalului de dozare prinCτ).
Tabelul 3. Interactiuni medicamentoase
| Medicamente in functie de ariile terapeutice | Interactiune, modificarea mediei geometrice (%) | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Agenti antivirali HIV-1 | ||
| Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei | ||
| Etravirina fara inhibitori de proteaza potentati | Dolutegravir↓ASC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88% | Etravirina fara inhibitori de proteaza potentati a redus concentratia plasmatica a dolutegravir. Doza recomandata de dolutegravir pentru adulti este de 50 mg de doua ori pe zi pentru administrarea concomitenta cu etravirina fara inhibitori de proteaza potentati. |
| Etravirina ↔ (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. | |
| Dolutegravir nu trebuie utilizat impreuna cu etravirina fara administrarea concomitenta de atazanavir/ ritonavir, darunavir/ ritonavir sau lopinavir/ ritonavir la pacienti rezistenti la IIN (vezi mai jos in tabel). | ||
| Lopinavir/ ritonavir+etravirina | Dolutegravir ↔ASC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Lopinavir ↔Ritonavir ↔ | ||
| Darunavir/ ritonavir+etravirina | Dolutegravir ↓ASC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36% | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Darunavir ↔Ritonavir ↔ | ||
| Efavirenz | Dolutegravir↓ASC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75% | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi, atunci cand se administreaza concomitent cu efavirenz. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. In prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, trebuie luate in considerare combinatii alternative care nu includ efavirenz (vezi pct. 4.4). |
| Efavirenz ↔ (grupuri de control istorice) (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | ||
| Nevirapina | Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar datorita inductiei, este de asteptat o scadere a expunerii sistemice observate ca si in cazul efavirenz). | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi, atunci cand se administreaza concomitent cu nevirapina. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. in prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, trebuie luate in considerare combinatii alternative care nu includ nevirapina (vezi pct.4.4). |
| Rilpivirina | Dolutegravir ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22%Rilpivirina ↔ | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei | ||
| Tenofovir | Dolutegravir ↔ASC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8%Tenofovir ↔ | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Inhibitori de proteaza | ||
| Atazanavir | Dolutegravir↑ASC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180% | Nu este necesara ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat in doze mai mari de 50 mg de doua ori pe zi, atunci cand se administreaza concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorita lipsei datelor. |
| Atazanavir ↔ (grupuri de control istorice) (inhibitia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | ||
| Atazanavir/ritonavir | Dolutegravir↑ASC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121% | Nu este necesara ajustarea dozei. Tivicay nu trebuie administrat in doze mai mari de 50 mg de doua ori pe zi, atunci cand se administreaza concomitent cu atazanavir (vezi pct. 5.2) datorita lipsei datelor. |
| Atazanavir ↔Ritonavir ↔ (inhibitia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | ||
| Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) | Dolutegravir↓ASC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76% (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi, in contextul administrarii concomitente cu tipranavir/ritonavir. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. In prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, aceasta combinatie trebuie evitata (vezi pct. 4.4). |
| Fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV) | Dolutegravir↓ASC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49% (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | Nu este necesara ajustarea dozei in cazul absentei rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza. In prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, trebuie luate in considerare combinatii alternative care nu includ fosamprenavir/ritonavir. |
| Darunavir/ritonavir | Dolutegravir ↓ASC ↓ 22%Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38% (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Lopinavir/ritonavir | Dolutegravir ↔ASC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Alti agenti antivirali | ||
| Daclatasvir | Dolutegravir ↔ASC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daclatasvir ↔ | Daclatasvir nu a modificat concentratia plasmaticaa dolutegravir intr-o masura relevanta clinic. Dolutegravir nu a modificat concentratia plasmatica a daclatasvir. Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Alti agenti | ||
| Blocante ale canalelor de potasiu | ||
| Fampridina (cunoscuta, de asemenea, ca dalfampridina) | Fampridina ↑ | Administrarea concomitenta cu dolutegravir are potentialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentratiei plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibarii transportorului OCT2; administrarea concomitenta nu a fost studiata. Administrarea concomitenta a fampridinei cudolutegravir este contraindicata. |
| Anticonvulsivante | ||
| Carbamazepina | Dolutegravir ↓ASC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi atunci cand este administrat concomitent cu carbamazepina. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. Pentru pacienti rezistenti la IIN se vor folosi, unde este posibil, alternative la carbamazepina. |
| Oxcarbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital | Dolutegravir↓(Nu s-a studiat, dar este de asteptat o scadere datorita inductiei enzimelor UGT1A1 si CYP3A este de asteptat o scadere a expunerii sistemice asemanatoare celei observate la carbamazepina) | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi atunci cand este administrat concomitent cu acesti inductori metabolic. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. Pentru pacientii rezistenti la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinatii alternative care nu includ acesti inductori metabolici. |
| Agenti antifungici derivati de azol | ||
| Ketoconazol, Fluconazol Itraconazol, Posaconazol Voriconazol | Dolutegravir↔ (Nu s-a studiat) | Nu este necesara ajustarea dozei. Tinand cont de datele aferente altor inhibitori CYP3A4 nu se estimeaza o crestere marcanta. |
| Produse din plante | ||
| Sunatoare | Dolutegravir↓(Nu s-a studiat, dar este de asteptat o scadere datorita inductiei enzimelor UGT1A1 si CYP3A este de asteptat o scadere a expunerii sistemice asemanatoare celei observate la carbamazepina) | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi atunci cand este administrat concomitent cu sunatoare. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. Pentru pacientii rezistenti la IIN se vor folosi, unde este posibil, combinatii alternative care nu include sunatoare. |
| Antiacide si suplimente | ||
| Antiacide care contin magneziu/ aluminiu | Dolutegravir↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legaturi complexe cu ioni polivalenti) | Antiacidele care contin magneziu/ aluminiu trebuie administrate la distanta fata de administrarea de dolutegravir (minim la 2 ore dupa sau cu 6 ore inainte). |
| Suplimente de calciu | Dolutegravir ↓ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legaturi complexe cu ioni polivalenti) | Suplimentele de calciu, suplimentele de fier sau multivitaminele trebuiesc administrate la distanta fata de administrarea de dolutegravir (minim la 2 ore dupa sau cu 6 ore inainte). |
| Suplimente de fier | Dolutegravir ↓ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56% (Legaturi complexe cu ioni polivalenti) | |
| Multivitamine | Dolutegravir ↓ASC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32 (Legaturi complexe cu ioni polivalenti) | |
| Corticosteroizi | ||
| Prednison | Dolutegravir ↔ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Antidiabetice | ||
| Metformina | Metformina↑ atunci cand este administrat concomitent cu 50mg dolutegravir o data pe zi: Metformina ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% atunci cand este administrat concomitent cu 50mg dolutegravir de doua ori pe zi: Metformina ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% | Trebuie avuta in vedere o ajustare a dozei de metformina la initierea si incetarea coadministrarii de dolutegravir cu metformina, pentru a mentine controlul glicemiei. La pacientii cu insuficienta renala moderata trebuie avuta in vedere o ajustare a dozei de metformina atunci cand este administrata concomitent cu dolutegravir, datorita cresterii riscului de acidoza lactica la pacientii cu insuficienta renala moderata ca urmare a concentratiei crescute de metformina (vezi pct. 4.4). |
| Antimicobacteriene | ||
| Rifampicina | Dolutegravir↓ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | Doza recomandata de dolutegravir la adulti este de 50 mg de doua ori pe zi, atunci cand se administreaza concomitent cu rifampicina in contextul absentei rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza. La copii, doza cu administrare o data pe zi, stabilita in functie de greutatea corporala, trebuie administrata de doua ori pe zi. In prezenta rezistentei la clasa inhibitorilor de integraza, aceasta combinatie trebuie evitata (vezi pct. 4.4). |
| Rifabutina | Dolutegravir ↔ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30%(inductia enzimelor CYP3A si UGT1A1) | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Contraceptive orale | ||
| Etinilestradiol (EE) si Norelgestromina (NGMN) | Dolutegravir ↔ EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% | Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (HL), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) si asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesara, atunci cand se administreaza concomitent cu dolutegravir. |
| Analgezice | ||
| Metadona | Dolutegravir ↔ Metadona ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% | Nu este necesara ajustarea dozei fiecarui medicament. |
Copii si adolescenti
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie consiliate cu privire la riscul potential de aparitie a defectelor de tub neural asociate administrarii dolutegravir (vezi mai jos), inclusiv in ceea ce priveste utilizarea unor metode eficace de contraceptie.
Daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, trebuie discutate cu pacienta beneficiile si riscurile continuarii tratamentului cu dolutegravir.
Sarcina
Experienta la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nasterilor, desfasurat in Botswana arata o crestere usoara a aparitiei defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nasteri (0,19%; II 95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care contin dolutegravir la momentul conceptiei, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nasteri (0,11%: II 95% 0,07%, 0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu contin dolutegravir la momentul conceptiei.
Incidenta defectelor de tub neural in populatia generala variaza intre 0,5-1 cazuri la 1000 de nou-nascuti vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar in primele 4 saptamani ale dezvoltarii embrionare dupa conceptie (aproximativ 6 saptamani dupa ultima sangerare menstruala). Daca o sarcina este confirmata in primul trimestru, in timpul tratamentului cu dolutegravir, beneficiile si riscurile continuarii terapiei cu dolutegravir fata de trecerea la un alt regim de tratament antiretroviral trebuie discutate cu pacienta, luand in considerare varsta sarcinii si perioada critica de timp pentru aparitia defectelor de tub neural.
Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indica un risc crescut de malformatii congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir in timpul sarcinii, dar sunt in prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural.
In studiile de toxicitate la animal asupra functiei de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative in ceea ce priveste dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).
Peste 1000 de rezultate ale expunerii in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina nu prezinta nicio dovada de risc crescut de toxicitate fetala/neonatala. Dolutegravir poate fi utilizat in al doilea si al treilea trimestru de sarcina atunci cand beneficiile preconizate justifica riscul potential pentru fat.
Dolutegravir traverseaza bariera placentara la om. La femeile gravide care sunt in evidenta cu HIV, concentratia mediana a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare in comparatie cu concentratia plasmatica periferica la mama.
Nu exista informatii suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-nascutilor.
Alaptare
Dolutegravir se excreta in laptele matern in cantitati mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma materna al dolutegravir de 0,033). Nu exista suficiente date in ceea ce priveste efectele dolutegravir asupra nou-nascutilor/sugarilor.
Se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitate
Nu exista date privind efectele dolutegravir asupra fertilitatii umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indica efecte ale dolutegravir asupra fertilitatii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Pacientii trebuie informati ca s-a raportat aparitia ametelilor in timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie sa se aiba in vedere starea clinica a pacientului si profilul reactiilor adverse ale dolutegravir atunci cand se analizeaza capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactia adversa cea mai severa observata la un pacient a fost o reactie de hipersensibilitate care a inclus eruptii cutanate si efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse cel mai frecvent observate in cursul tratamentului au fost greata (13%), diareea (18%) si cefaleea (13%).