Tobi solutie pentru inhalare prin nebulizator 300mg/5ml, 56 fiole, Novartis

Indicatii
Pentru tratamentul de lunga durata al infectiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa in fibroza chistica (FC) la pacienti cu varsta peste 6 ani.

Trebuie avute in vedere ghidurile oficiale de utilizare corespunzatoare a antibioticelor.

Dozaj
TOBI se administreaza prin inhalare. Nu este pentru uz parenteral. Doze

Doza recomandata pentru adulti si copii este de o fiola de doua ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul intre doze trebuie sa fie cat mai aproape de 12 ore si nu mai scurt de 6 ore. Dupa 28 de zile de tratament cu TOBI, pacientii trebuie sa faca o pauza in urmatoarele 28 de zile. Trebuie repetat un nou ciclu de 28 zile de tratament si 28 zile de pauza.

Dozele nu se modifica in functie de greutatea corporala. Toti pacientii trebuie sa primeasca cate o fiola de TOBI (300 mg de tobramicina) de doua ori pe zi.

Studiile clinie controlate efectuate pe o perioada de 6 luni, in care s-a utilizat TOBI conform schemei terapeutice, au evidentiat ca ameliorarea functiilor pulmonare s-a mentinut peste statusul initial si in urmatoarele 28 de zile de pauza.

Dozele tratamentului cu TOBI in studiile clince controlate

Siguranta si eficacitatea medicamentului au fost evidentiate prin studii clinice controlate si deschise, desfasurate pe perioade de pana la 96 de saptamani (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienti cu varsta sub 6 ani, la pacienti cu volum expirator maxim pe secunda (FEV1) sub 25% sau peste 75% sau la pacienti cu infectii cu Burkholderia cepacia.

Tratamentul trebuie initiat de un medic cu experienta in tratamentul FC.

Tratamentul cu TOBI trebuie continuat ciclic intreaga perioada considerata necesara de medic, pentru ca pacientul sa beneficieze de includerea TOBI in programul lui de tratament. Daca deteriorarea clinica a statusului pulmonar este evidenta, trebuie luata in considerare administrarea unui tratament anti- Pseudomonas in plus.

Studiile clinice au relevat ca un raport microbiologic care a evidentiat rezistenta in vitro la medicament nu exclude un beneficiu clinic pentru pacient.

Populatii speciale

Varstnici (cu varsta ≥ 65 de ani)

Exista date insuficiente privind aceasta grupa de pacienti pentru a sustine o recomandare pentru sau impotriva ajustarii dozei.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu exista date privind aceasta grupa de pacienti pentru a sustine o recomandare pentru sau impotriva ajustarii dozei TOBI. Va rugam consultati si informatiile privind nefrotoxicitatea de la pct. 4.4 si informatiile privind eliminarea de la pct. 5.2.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu au fost efectuate studii la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece tobramicina nu este metabolizata, nu se anticipeaza niciun efect al insuficientei hepatice asupra expunerii la tobramicina.

Pacienti dupa trasplant de organe

Nu exista date adecvate privind utilizarea TOBI la pacientii care au suferit un transplant de organe.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii TOBI la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Continutul unei fiole trebuie golit intr-un nebulizator. Administrarea se face prin inhalare in aproximativ 15 minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC PLUS, cu un compresor corespunzator. Un compresor corespunzator este cel care, atunci cand se ataseaza la nebulizarorul PARI LC PLUS, elibereaza un flux de 4-6 l/min si/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instructiunile de utilizare si intretinere a nebulizatorului si a compresorului date de fabricant.

Tobi este inhalat in timp ce pacientul sta asezat cu trunchiul vertical sau in picioare si respira normal prin piesa bucala a nebulizatorului. Pensarea orificiilor nazale poate ajuta pacientul sa respire pe gura. Pacientul trebuie sa-si continue programul standard de fizioterapie toracica. Utilizarea bronhodilatatoarelor adecvate trebuie continuata atat timp cat se considera ca sunt necesare. Daca pacientul primeste mai multe tratamente

pentru tractul respirator, se recomanda ca ele sa fie administrate in urmatoarea ordine: bronhodilatator, fizioterapie toracica, alte medicamente inhalatorii si la final TOBI.

Doza maxima tolerata /pe zi

Pentru TOBI nu a fost stabilita doza maxima tolerata pe zi.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, aminoglicozide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atentionari generale

Pentru informatii in caz de sarcina sau alaptare vezi pct. 4.6.

TOBI trebuie folosit cu atentie de pacientii care sunt suspectati sau se cunoaste ca au disfunctii renale, auditive, vestibulare sau neuromusculare sau in cazuri de hemoptizii active severe.

Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale tobramicinei

La pacientii cu disfunctie auditiva sau renala, cunoscuta sau suspectata, trebuie sa se monitorizeze concentratiile plasmatice ale tobramicinei. Daca apare oto- sau nefrotoxicitatea la un pacient caruia i se administreaza TOBI, tratamentul cu tobramicina trebuie intrerupt pana cand concentratia plasmatica scade sub 2 µg/ml.

Concentratiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacientii carora li se administreaza tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe cale renala). Acesti pacienti trebuie monitorizati dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Concentratia plasmatica a tobramicinei va fi monitorizata din probe de sange recoltate prin punctie venoasa si nu prin recoltarea probelor din deget. S-a observat ca datorita contaminarii degetelor cu tobramicina in timpul prepararii si administrarii TOBI se pot obtine rezultate false ale unor concentratii plasmatice crescute de tobramicina. Aceasta contaminare nu poate fi evitata complet prin spalarea mainilor inainte de recoltare.

Bronhospasm

Bronhospasmul poate sa apara odata cu inhalarea medicamentelor si a fost raportat in cazul nebulizarii tobramicinei. Prima doza trebuie administrata sub supraveghere, folosind inaintea nebulizarii un bronhodilatator, daca acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului. FEV1 trebuie masurat inainte si dupa nebulizare. Daca exista indicii ca tratamentul va provoca un bronhospasm pacientului caruia nu i se administreaza un bronhodilatator, testul trebuie repetat cu alta ocazie, folosind de data aceasta un bronhodilatator. Aparitia bronhospasmului in prezenta tratamentului cu bronhodilatator poate indica o reactie alergica. In acest caz administrarea de TOBI trebuie intrerupta. Bronhospasmul trebuie tratat corespunzator.

Tulburari neuromusculare

TOBI trebuie administrat cu mare atentie pacientilor cu tulburari neuromusculare, cunoscute sau suspectate, cum ar fi: boala Parkinson sau alte afectiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece aminoglicozida poate agrava hipotonia musculara datorita unui potential efect de tip curarizant asupra functiei neuromusculare.

Nefrotoxicitate

Desi nefrotoxicitatea a fost asociata cu tratamentul parentenal cu aminoglicozide, nu exista dovezi privind instalarea nefrotoxicitatii in cursul studiilor clinice efectuate pentru TOBI.

Medicamentul trebuie administrat cu prudenta pacientilor cu disfunctii renale suspectate sau cunoscute si este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de tobramicina. Pacientii cu afectare renala severa, cum

sunt cei care au valori ale creatininei plasmatice peste 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost inclusi in studiile clinice.

Practica clinica curenta impune evaluarea functiilor renale inainte de inceperea tratamentului. Concentratia plasmatica de uree si creatinina trebuie reevaluate dupa fiecare 6 cicluri de tratament cu TOBI (180 zile de tratament cu nebulizare a aminoglicozidei).

Vezi si punctul „Monitorizarea concentratiilor plasmatice de tobramicina” de mai sus.

Ototoxicitate

Ototoxicitatea, care se manifesta atat la nivelul componentei acustice, cat si la nivel vestibular, a fost raportata in cazul administrarii aminoglicozidelor pe cale parenterala. Efectul toxic la nivel vestibular se poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameteli. In conformitate cu evaluarile atat a sesizarilor pacientilor privind pierderea auzului, cat si a valorilor audiometrice, in cazul administrarii tratamentui cu TOBI in cursul studiilor clinice controlate, nu a aparut ototoxicitate. Asa cum reiese din studiile clinice deschise si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienti carora li s-au administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice. Pacientii care sufera de pierderea auzului au raportat frecvent aparitia tinitusului. Medicii trebuie sa ia in considerare potentialul aminoglicozidelor de a exercita efect toxic la nivelul aparatului acustico- vestibular si sa acorde atentia necesara pentru estimarea functiei auditive pe durata tratamentului cu TOBI. Inainte de a incepe administrarea de TOBI la pacientii cu risc datorat unui tratament anterior indelungat cu aminoglicozide, este necesara evaluarea statusului aparatului auditiv. Aparitia brusca de tinitus, impune prudenta deoarece acesta reprezinta o simptomatologie de debut a ototoxicitatii.

Se recomanda precautie la prescrierea TOBI la pacientii cu disfunctie auditiva sau vestibulara, cunoscuta sau suspectata. Medicii trebuie sa aiba in vedere o evaluare a functiei auditive a pacientilor, care sa aduca orice dovezi ale disfunctiei auditive, sau la pacientii care prezinta un risc crescut de aparitie a disfunctei auditive. Daca pacientul reclama tinitus sau pierderea auzului in cursul tratamentului cu aminoglicozide, medicul curant trebuie sa evalueze simptomatologia prin teste audiometrice.

Vezi si punctul „Monitorizarea concentratiilor plasmatice de tobramicina” de mai sus.

Hemoptizia

Inhalarea solutiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de TOBI la pacienti cu hemoptizie activa severa nu este recomandata, decat daca se considera ca beneficiile terapeutice sunt mai mari decat riscul de a provoca o hemoragie.

Rezistenta microbiana

In cadrul studiilor clinice, la unii pacienti tratati cu TOBI, s-a evidentiat o crestere a Concentratiei Minime Inhibitorii (MIC) a aminoglicozidei pentru izolate de P. aeruginosa testate. Teoretic, exista riscul ca pacientii tratati cu tobramicina nebulizata sa dezvolte izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina administrata intravenos (vezi pct. 5.1).

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu TOBI.

In studiile clinice, pe pacienti tratati concomitent cu TOBI si dornaza alfa, β-agonisti sau glucocorticoizi pe cale inhalatorie si alte antibiotice anti-pseudomonas cu administrare orala sau parenterala, s-au remarcat reactii adverse (profil de siguranta) care erau similare celor din grupul de control.

Trebuie sa se evite administrarea concomitenta si/sau secventiala de TOBI cu alte medicamente cu potential neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Anumite diuretice pot creste toxicitatea aminoglicozidelor prin cresterea concentratiei de antibiotic din plasma si tesuturi. TOBI nu trebuie administrat concomitent cu acid etacrinic, furosemid, uree sau manitol administrat intravenos.

Alte medicamente pentru care s-a raportat ca pot creste potentialul toxic al aminoglicozidelor administrate parenteral sunt urmatoarele:

Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (risc de crestere a nefrotoxicitatii).

Derivatii de platina (risc de crestere a nefrotoxicitatii si ototoxicitatii).

Anticolinesterazice, toxina botulinica (efecte neuromusculare).

Sarcina
TOBI nu trebuie folosit in cursul sarcinii sau al alaptarii decat daca beneficiile pentru mama depasesc riscul pentru fat sau sugar.

Sarcina

Nu exista informatii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femei insarcinate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene produse de tobramicina (vezi pct. 5.3), totusi aminoglicozidele pot afecta fatul (de exemplu surditate congenitala) cand se realizeaza concentratii sistemice mari la femeia insarcinata. Daca TOBI este folosit in cursul sarcinii sau daca pacienta ramane insarcinata pe parcursul tratamentului cu TOBI, ea trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Tobramicina este excretata din circulatia sistemica in laptele matern. Nu se stie daca administrarea de TOBI produce o concentratie plasmatica suficient de mare de tobramicina astfel incat sa fie detectata in laptele matern. Datorita potentialului ototoxic si nefrotoxic al tobramicinei la copii, trebuie sa se decida daca se va intrerupe alaptarea sau tratamentul cu TOBI.

Fertilitate

In cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilitatii masculine sau feminine dupa administrarea subcutanata (vezi pct. 5.3).

Condus auto
TOBI nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Au fost efectuate doua studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 24 saptamani, privind TOBI, la 520 pacienti cu fibroza chistica si varste cuprinse intre 6 si 63 ani.

Cele mai frecvente (≥ 10%) reactii adverse raportate in cadrul studiilor placebo-controlate privind TOBI au fost tuse, faringita, tuse productiva, astenie, rinita, pirexie, tulburare pulmonara, cefalee, durere toracica, sputa decolorata, hemoptizie, anorexie, valori scazute ale testelor functiei pulmonare, astm, varsaturi, durere abdominala, disfonie, greata si pierdere in greutate.

Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvente similare sau mai mari la pacientii carora li s-a administrat placebo. In cadrul studiilor clinice controlate, disfonia si tinitus au fost unicele reactii adverse raportate de majoritatea pacientilor tratati cu TOBI: 12,8 TOBI fata de 6,5% in grupul de control si respectiv, 3,1%TOBI fata de 0% in grupul placebo. Episoadele de tinitus au fost trecatoare si s-au remis fara a se intrerupe tratamentul cu TOBI; conform audiogramelor acestea nu au fost asociate cu pierderea permanenta a auzului. Riscul aparitiei de tinitus nu a crescut in cazul administrarii de TOBI in cicluri repetate (vezi

pct. 4.4 Ototoxicitate).

Rezumat al reactiilor adverse sub forma de tabel

In cadrul studiilor placebo-controlate, cu durata de 24 saptamani, si in cadrul studiilor extinse deschise privind tratamentul activ, un total de 313, 264 si 120 pacienti a finalizat tratamentul cu TOBI cu durata de 48, 72, respectiv 96 saptamani.

Tabelul 1 prezinta incidenta reactiilor adverse determinate de tratament in functie de urmatoarele criterii: raportate cu o incidenta de ≥ 2% la pacientii carora li s-a administrat TOBI, care au aparut cu o frecventa mai

mare in bratul de tratament TOBI si care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la ≥ 1% dintre pacienti.

Reactiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificarii MedDRA pe aparate organe si sisteme. In cadrul fiecarei clase de aparate, organe si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate dupa frecventa, cu cele mai frecvente prezentate primele. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Suplimentar, categoria de frecventa corespunzatoare care utilizeaza urmatoarea conventie (CIOMS III) este mentionata pentru fiecare reactie adversa: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, sub1/10); mai putin frecvente (≥1/1000, sub 1/100); rare (≥1/10000,

sub 1/1000) foarte rare (sub 1/10000), inclusiv raportari izolate.

Tabelul 1 Reactii adverse provenite din studiile clinice Reactii adverse Categoria de frecventa Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Tulburare pulmonara Foarte frecvent

Rinita Foarte frecvent

Disfonie Foarte frecvent

Decolorarea sputei Foarte frecvent

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Stare generala de rau Frecvent

Investigatii diagnostice
Valori scazute ale testelor functiei pulmonare Foarte frecvente

Tulburari acustice si vestibulare
Tinitus Frecvent

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mialgie Frecvent

Infectii si infestari
Laringita Frecvent

Deoarece durata expunerii la TOBI a crescut pe durata celor doua studii extinse deschise, incidenta tusei productive si a scaderii valorilor functiei pulmonare a parut sa creasca; cu toate acestea, incidenta disfoniei a parut sa scada. Pe total, incidenta reactiilor adverse conform MedDRA pe aparate, organe si sisteme (SOC) a scazut odata cu cresterea expunerii la TOBI: tulburarile respiratorii, toracice si mediastinale, tulburarile gastrointestinale si tulburarile generale si la locul de administrare.

Reactii adverse provenite din raportari spontane si cazuri din literatura de specialitate (frecventa necunoscuta)

Urmatoarele reactii adverse au fost derivate din experienta de dupa punerea pe piata cu TOBI prin intermediul raportarilor spontane si al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reactii sunt raportate in mod voluntar de o populatie de dimensiuni incerte, nu este posibil sa se estimeze in mod corect frecventa acestora care este, prin urmare, considerata necunoscuta. Reactiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme si organe in MedDRA. In cadrul fiecarui aparat, sistem si organ, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari acustice si vestibulare
Pierderea auzului

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Hipersensibilitate, prurit, urticarie, eruptii cutanate tranzitorii Tulburari ale sistemului nervos
Afonie, disgeuzie

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiana, cantitate crescuta de sputa, durere toracica

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Apetit alimentar scazut

Asa cum reiese din studiile clinice deschise si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului, pierderea auzului s-a instalat la unii pacienti carora li s-au administrat anterior pe perioade lungi aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice (vezi pct. 4.4).

Administrarea parenterala de aminoglicozide a fost asociata cu reactii de hipersensibilitate, ototoxicitate si nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Administrarea prin inhalare a tobramicinei are ca rezultat biodisponibilitatea sistemica redusa a acesteia. Simptomele supradozajului cu aerosol pot include disfonie severa.

In caz de ingestie accidentala de TOBI, este foarte putin probabila o intoxicatie, deoarece tobramicina este foarte putin absorbita la nivelul tractului gastro-intestinal intact.

In caz de administrare gresita pe cale intravenoasa, pot sa apara semnele si simptomele supradozajului cu tobramicina administrata parenteral care se manifesta prin: ameteli, tinitus, vertij, pierderea acuitatii acustice, tulburari respiratorii si/sau bloc neuro-muscular si afectare renala.

Intoxicatia acuta trebuie tratata prin oprirea imediata a administrarii de TOBI si testarea functiilor renale. Verificarea concentratiei plasmatice de tobramicina poate fi utila pentru monitorizarea supradozajului. In caz de supradozaj, trebuie luata in considerare posibilitatea unor interactiuni cu medicamente care modifica eliminarea Tobi, sau cu alte substante.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide Cod ATC: J01G B01

Mecanism de actiune

Tobramicina este un antibiotic aminglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Antibioticul actioneaza prin afectarea sintezei proteice ducand la modificarea permeabilitatii membranei celulare, distrugerea progresiva a invelisului celular si eventual la moartea celulelor. Tobramicina are actiune bactericida in concentratii egale sau putin mai mari decat concentratiile inhibitoare.

Puncte critice:

Datele stabilite pentru sensibilitatea microbiana in cazul administrarii parenterale de tobramicina nu sunt adecvate pentru aprecierea administrarii substantei sub forma de aerosol.

In fibroza chistica, sputa exercita o actiune de inhibare a activitatii biologice locale a aminglicozidelor administrate prin nebulizare. Acest fapt impune ca valoarea concentratiilor de tobramicina care se administreaza sub forma de aerosol sa fie, in sputa, de 10 si 25 ori mai mare decat Concentratia Minima Inhibitoare (MIC), pentru suprimarea cresterii P. aeruginosa si, respectiv, exercitarea activitatii bactericide. In studiile clinice controlate, la 97% din pacientii care au primit TOBI s-au constatat in sputa concentratii de 10 ori mai mari decat cele mai mari Concentratii Minime Inhibitorii (MIC) pentru P. aeruginosa cultivat de la pacient, si la 95% a pacientilor care primeau TOBI s-a ajuns la valori ale de 25 de ori mai mari decat MIC.

Beneficiul clinic este totusi obtinut la majoritatea pacientilor ale caror tulpini au valori ale MIC mai mari decat punctele critice.

Sensibilitate:

In absenta unor puncte critice conventionale privind sensibilitatea in cazul administrarii prin nebulizare, sunt necesare precautii in definirea organismelor ca fiind sensibile sau insensibile la tobramicina nebulizata. Cu toate acestea, studiile clinice privind TOBI au evidentiat faptul ca un raport microbiologic care a indicat rezistenta in vitro la medicament nu a exclus neaparat beneficiul clinic pentru pacient.

La majoritatea pacientilor cu izolate de P. aeruginosa si care au avut la inceput pentru tobramicina MIC sub 128 μg/ml, s-a evidentiat o ameliorare a functiilor respiratorii ca urmare a tratamentului cu acest medicament. La pacientii cu izolate de P. aeruginosa si care au avut MIC ≥ 128 μg/ml la inceput,

probabilitatea de a se manifesta un raspuns clinic este mai mica, totusi, in studiile controlate cu placebo, 7 din 13 pacienti (54%) cu izolate cu MIC ≥ 128 μg/ml, au prezentat o ameliorare a functiilor respiratorii in cursul tratamentului cu TOBI.

Pe durata integrala de 96 de saptamani a studiilor de extensie, MIC50 a tobramicinei pentru P. aeruginosa a crescut de la 1 la 2 μg/ml, iar MIC90 a crescut de la 8 la 32 μg/ml.

In baza rezultatelor testelor in vitro si/sau din studiile clinice s-a aratat ca organismele asociate cu infectii pulmonare in fibroza chistica ar putea sa raspunda la tratamentul cu TOBI, dupa cum urmeza:

Conform studiilor clinice, tratamentul cu TOBI a evidentiat o mica, dar clara crestere a concentratiei minime inhibitorii a tobramicinei, amikacinei si gentamicinei pentru izolatele de P. aeruginosa. Fiecare ciclu aditional de 6 luni de tratament a dus la o crestere treptata similara ca marime cu cea observata in cele 6 luni de studii controlate. Mecanismul principal al rezistentei la aminoglicozide remarcat la izolate de P. aeruginosa de la pacientii cu fibroza chistica este impermeablitatea, definita ca o pierdere generala a sensibilitatii la toate aminoglicozidele. S-a aratat, de asemenea, ca izolatele de P. aeruginosa dezvolta rezistenta adaptativa la aminoglicozide, dar redevin sensibile cand administrarea antibioticului este oprita.

Alte informatii

Nu exista dovezi ca pacientii tratati cu TOBI pe o perioada de pana la 18 luni au fost expusi la un risc mai mare de a dobandi B. Cepacia, S. maltophilia sau A. xylosoxidans, decat s-ar asteapta pentru pacientii netratati cu TOBI. Speciile de Aspergillus sunt mult mai frecvent obtinute din sputa pacientilor tratati cu TOBI, totusi consecinte clinice, cum ar fi: aspergilloza bronhopulmonara alergica (ABPA) au fost raportate rar si cu aceeasi frecventa ca la grupul de control.

Sunt insuficiente datele privind siguranta si eficacitatea clinica la copii cu varsta sub 6 ani.

In cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienti cu FC (37 pacienti cu varsta intre 6 luni si 6 ani, 41 pacienti cu varsta intre 6 si 18 ani si 10 pacienti cu varsta peste 18 ani), cu infectie cu P aeruginosa, in stadiu incipient (non-cronica), au fost tratati timp de 28 zile cu TOBI. Dupa 28 zile, pacientii sunt randomizati 1:1 fie pentru a inceta (n=45), fie pentru a li se administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43). Criteriul primar este timpul median pana la recurenta P aeruginosa (orice tulpina) care a fost de 26,1, respectiv 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. S-a descoperit ca 93%, respectiv 92% dintre pacienti nu erau infectati cu P aeruginosa la 1 luna de la sfarsitul tratamentului in grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. Utilizarea TOBI cu un regim de dozare mai lung de 28 zile de tratament continuu nu este aprobata.

Eficacitate clinica

Au fost efectuate doua studii clinice identice ca protocol, dublu-oarbe, randomizate, placebo-controlate, cu grupe paralele, cu durata de 24 saptamani (Studiul 1 si Studiul 2), la pacienti cu fibroza chistica cu P. aeruginosa pentru a sustine inregistrarea originala din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienti, o valoare initiala a FEV1 intre 25% si 75% din valoarea lor normala anticipata. Au fost exclusi pacientii cu varsta sub sase ani sau cu o valoare initiala a creatininei de peste 2 mg/dL sau carora li s-a izolat din sputa Burkholderia cepacia. In aceste studii clinice, 258 pacienti au primit tratament cu TOBI in ambulator, folosind un nebulizator manual reutilizabil PARI LC PLUS™, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.

In cadrul fiecarui studiu, pacientii tratati cu TOBI au prezentat o ameliorare semnificativa a functiei pulmonare si o reducere a numarului de unitati formatoare de colonii de P. aeruginosa (CFU) in sputa, pe durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie FEV1 a ramas peste valoarea initiala in perioadele de 28 de zile in care nu s-a administrat medicamentul desi, in majoritatea ocaziilor, aceasta a revenit la valoarea initiala. Densitatea bacteriana din sputa a revenit la valoarea initiala in perioadele in care nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densitatii bacteriene din sputa au fost mai mici la fiecare ciclu succesiv.

Pacientii tratati cu TOBI au avut mai putine zile de spitalizare si, in medie, au avut nevoie de mai putine zile de antibiotice anti-Pseudomonas cu administrare parenterala, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo.

In studiile extinse deschise la studiile 1 si 2, 396 pacienti din 464 au finalizat oricare dintre cele doua studii dublu-oarbe, cu durata de 24 saptamani. In total, 313, 264 si 120 pacienti au finalizat tratamentul cu TOBI timp de 48, 72, respectiv 96 saptamani. Rata declinului functiei pulmonare a fost semnificativ mai mica dupa initierea tratamentului cu TOBI decat cea observata la pacientii carora li s-a administrat placebo in perioada de tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimata din modelul de regresie a declinului functiei pulmonare a fost de -6,52% in timpul tratamentului orb cu placebo si -2,53% in timpul tratamentului cu TOBI (p=0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Tobramicina este o molecula cationica polara care nu traverseaza usor membranele epiteliale. Se anticipeaza ca expunerea sistemica la tobramicina dupa inhalare rezulta din absorbtia fractiei din doza care ajunge la plamani deoarece tobramicina nu este absorbita in masura mare pe cale orala. Biodisponibilitatea TOBI poate varia din cauza diferentelor individuale privind performanta nebulizatorului utilizat si patologia cailor respiratorii.

Concentratia din sputa: dupa zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de TOBI, concentratia medie a tobramicinei in sputa a fost de 1,237 μg/g (intre: 35 pana la 7,414 μg/g). Tobramicina nu se acumuleaza in sputa; dupa 20 de saptamani de terapie cu TOBI, concentratia medie de tobramicina in sputa, la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g (intre: 39 pana la 8,085 μg/g). S-a observat o mare variabilitate a concentratiilor de tobramicina in sputa. Dupa doua ore de la inhalare, concentratia de tobramicina din sputa a scazut cu aproximativ 14% din concentratia masurata la 10 minute dupa inhalare.

Concentratia plasmatica: concentratia medie de tobramicina din plasma dupa o ora de la inhalarea unei singure doze a 300 mg de TOBI la pacienti cu fibroza chistica a fost de 0,95 μg/ml [variind sub limita de cantitate (BLQ) -3,62g/ml]. Dupa 20 de saptamani de terapie cu TOBI, concentratia medie a tobramicinei in plasma la o ora de la administrarea dozei a fost de 1,05 μg/ml (intre: BLQ-3,41μg/ml).

Distributie

Dupa administrarea TOBI, tobramicina ramane concentrata, in principal, la nivelul cailor aeriene. Mai putin de 10% din cantitatea de tobramicina este legata de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tobramicina nu este metabolizata si este, in principal, eliminata nemodificata in urina.

Eliminare

Nu a fost studiata eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.

Dupa administrarea intravenoasa, tobramicina este eliminata, in principal, prin filtrarea glomerulara a compusului nemodificat. Timpul aparent terminal de injumatatire plasmatica al tobramicinei din plasma dupa inhalarea unei doze unice de 300 mg de TOBI a fost de 3 ore la pacientii cu fibroza chistica.

Se anticipeaza ca functia renala va afecta expunerea la tobramicina, cu toate acestea, nu sunt disponibile date deoarece pacientii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dL (176,8 µmol/l) sau peste sau ale ureei sanguine 40 mg/dl sau peste nu au fost inclusi in studiile clinice.

Dupa administrarea de TOBI, tobramicina neabsorbita este probabil eliminata, in special, prin sputa expectorata.

Date preclinice de siguranta
Pe baza studiilor farmacologice de siguranta, de genotoxicitate si de toxicitate asupra functiei de reproducere, datele non-clinice au evidentiat ca principalele riscuri pentru om sunt nefrotoxicitatea si ototoxicitatea. In studiile de toxicitate cu doze repetate, organele tinta pentru efectul toxic au fost rinichii si aparatul acustico-vestibular. In general, toxicitatea apare la concentratii plasmatice de tobramicina realizate in cazul administrarii acesteia pe cale sistemica care sunt mai mari decat cele atinse dupa administrarea substantei prin inhalare la dozele recomandate clinic.

Studiile de carcinogenicitate privind tobramicina administrata pe cale inhalatorie nu cresc incidenta niciunui tip de tumoare. Tobramicina nu a evidentiat niciun potential genotoxic in seria de teste privind genotoxicitatea.

Nu exista studii de toxicitate asupra functiei de reproducere in care sa fi fost administrata tobramicina prin inhalare, dar administrarea subcutanata a dozelor de 100 mg/kg si zi la sobolan si a dozei maxime tolerate de 20 mg/kg si zi la iepure, in perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut fi estimata la iepuri la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea provoaca toxicitate materna si avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluata la pui in timpul studiilor non-clinice privind functia de reproducere efectuate cu tobramicina. Avand in vedere datele disponibile privind riscul toxicitatii la animale (de exemplu ototoxicitate) nu se poate exclude un anumit risc in cazul expunerii in perioada prenatala.

Administrarea subcutanata de pana la 100 mg/kg de tobramicina nu a afectat comportamentul de imperechere sau nu a determinat afectarea fertilitatii la sobolani masculi sau femele.