Tobramicina 300 mg solutie pentru nebulizator, 56 fiole x 5ml, Sun Pharmaceutical

Indicatii
Pentru tratamentul de lunga durata al infectiilor pulmonare cronice produse de Pseudomonas aeruginosa in fibroza chistica (FC) la pacienti cu varsta de 6 ani si peste.

Trebuie acordata atentie ghidurilor oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.

Dozaj
Tobramicina SUN se administreaza prin inhalare si nu este pentru uz parenteral. Doze

Doza recomandata pentru adulti si copii este de o fiola de doua ori pe zi timp de 28 de zile. Intervalul intre doze trebuie sa fie cat mai aproape de 12 ore si nu mai scurt de 6 ore. Dupa 28 de zile de tratament cu tobramicina, pacientii trebuie sa faca o pauza in urmatoarele 28 de zile. Trebuie mentinuta alternanta de un ciclu de 28 zile de tratament activ si un ciclu de 28 zile de pauza de tratament.

Dozele nu se modifica in functie de greutatea corporala. Toti pacientii trebuie sa primeasca cate o fiola de Tobramicina SUN (300 mg de tobramicina) de doua ori pe zi.

Studiile clinice controlate efectuate pe o perioada de 6 luni, in care s-a utilizat tobramicina conform schemei terapeutice, au evidentiat ca ameliorarea functiilor pulmonare s-a mentinut peste statusul initial si in urmatoarele 28 de zile de pauza.

Dozele tratamentului cu tobramicina in studiile clinice controlate

Siguranta si eficacitatea medicamentului pentru gestionarea pe termen lung a infectiei pulmonare cronice datorate Pseudomonas aeruginosa au fost evidentiate prin studii clinice controlate si deschise, desfasurate pe perioade de pana la 96 de saptamani (12 cicluri), dar nu s-au efectuat studii la pacienti cu varsta sub 6 ani, la pacienti cu volum expirator maxim pe secunda (FEV1) mai mic de 25% sau mai mare de 75% sau la pacienti cu infectii cu Burkholderia cepacia.

Tratamentul trebuie initiat de un medic cu experienta in tratamentul fibrozei chistice. Tratamentul cu tobramicina trebuie continuat ciclic intreaga perioada considerata necesara de medic, pentru ca pacientul sa beneficieze de includerea tobramicinei in programul lui de tratament. Daca deteriorarea clinica a statusului pulmonar este evidenta, trebuie luata in considerare administrarea unui tratament anti- Pseudomonas in plus. Studiile clinice au relevat ca un raport microbiologic care a evidentiat rezistenta in vitro la medicament nu exclude un beneficiu clinic pentru pacient.

Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici

Exista date insuficiente privind aceasta grupa de pacienti pentru a sustine o recomandare pentru sau impotriva ajustarii dozei.

Insuficienta renala

Nu exista date privind aceasta grupa de pacienti pentru a sustine o recomandare pentru sau impotriva ajustarii dozei de tobramicina. Va rugam consultati si informatiile privind nefrotoxicitatea de la pct. 4.4 si informatiile privind eliminarea de la pct. 5.2.

Insuficienta hepatica

Nu au fost efectuate studii la pacientii cu insuficienta hepatica. Deoarece tobramicina nu este metabolizata, nu se anticipeaza niciun efect al insuficientei hepatice asupra expunerii la tobramicina.

Dupa un transplant de organe

Nu exista date adecvate privind utilizarea tobramicinei la pacientii care au suferit un transplant de organe.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea utilizarii tobramicinei la copiii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 5.1, totusi, nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare
Continutul unei fiole trebuie golit intr-un nebulizator si administrat prin inhalare in aproximativ 15 minute folosind un nebulizator manual reutilizabil, PARI LC PLUS, cu un compresor corespunzator (rata de eliberare a medicamentului 7,2 mg/minut, cantitate de medicament eliberata in total 115 mg, diametru aerodinamic median masic 4,3, distributia marimii particulei: D10 1,7 µm, D50 4,7 µm, D90 11,4 µm; doza particule fine 48,8 mg/fiola, deviatie standard geometrica 2,2). Un compresor corespunzator este cel care, atunci cand se ataseaza la nebulizatorul PARI LC PLUS, elibereaza un flux de 4-6 l/minut

si/sau o contrapresiune de 110-217 kPa. Trebuie respectate instructiunile de utilizare si intretinere a nebulizatorului si a compresorului date de fabricant.

Tobramicina este inhalata in timp ce pacientul sta asezat cu trunchiul in pozitie verticala sau in picioare si respira normal prin piesa bucala a nebulizatorului. Utilizarea unor cleme pentru orificiile nazale poate ajuta pacientul sa respire pe gura. Pacientul trebuie sa-si continue programul standard de fizioterapie toracica. Utilizarea bronhodilatatoarelor adecvate trebuie continuata atat timp cat se considera ca sunt clinic necesare. Daca pacientul primeste mai multe tratamente pentru tractul respirator, se recomanda ca ele sa fie administrate in urmatoarea ordine: bronhodilatator, fizioterapie toracica, alte medicamente inhalatorii si la final tobramicina.

Doza maxima tolerata pe zi
Pentru tobramicina nu a fost stabilita doza maxima tolerata pe zi.

Contraindicatii
Administrarea tobramicinei este contraindicata pacientilor care au hipersensibilitate cunoscuta la aminoglicozide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atentionari generale
Pentru informatii in caz de sarcina sau alaptare vezi pct. 4.6.

Tobramicina trebuie folosita cu atentie de pacientii care sunt suspectati sau se cunoaste ca au disfunctii renale, auditive, vestibulare sau neuromusculare sau in cazuri de hemoptizii active severe.

Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale tobramicinei
La pacientii cu disfunctie auditiva sau renala, cunoscuta sau suspectata, trebuie sa se monitorizeze concentratiile plasmatice ale tobramicinei. Daca apare oto- sau nefrotoxicitatea la un pacient caruia i se administreaza Tobramicina SUN, tratamentul cu tobramicina trebuie intrerupt pana cand concentratia plasmatica scade sub 2 µg/ml.

Concentratiile plasmatice ale tobramicinei trebuie monitorizate la pacientii carora li se administreaza tratament concomitent parenteral cu aminoglicozide (sau alte medicamente care pot afecta eliminarea pe cale renala). Acesti pacienti trebuie monitorizati dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Concentratia plasmatica a tobramicinei va fi monitorizata din probe de sange recoltate prin punctie venoasa si nu prin recoltarea probelor din deget. S-a observat ca din cauza contaminarii degetelor cu tobramicina in timpul prepararii si administrarii Tobramicina SUN se pot obtine rezultate false ale unor concentratii plasmatice crescute de tobramicina. Aceasta contaminare nu poate fi evitata complet prin spalarea mainilor inainte de recoltare.

Bronhospasm
Bronhospasmul poate sa apara odata cu inhalarea medicamentelor si a fost raportat in cazul nebulizarii tobramicinei. Prima doza de tobramicina trebuie administrata sub supraveghere, folosind inaintea nebulizarii un bronhodilatator, daca acesta face parte din schema de tratament curent a pacientului. FEV1 trebuie masurat inainte si dupa nebulizare. Daca exista indicii ca tratamentul va provoca un bronhospasm pacientului caruia nu i se administreaza un bronhodilatator, testul trebuie repetat cu alta ocazie, folosind de data aceasta un bronhodilatator. Aparitia bronhospasmului in prezenta tratamentului cu bronhodilatator poate indica un raspuns alergic. Daca se suspecteaza un raspuns alergic, administrarea de tobramicina trebuie intrerupta. Bronhospasmul trebuie tratat corespunzator din punct de vedere medical.

Tulburari neuromusculare
Tobramicina trebuie administrata cu mare atentie pacientilor cu tulburari neuromusculare cunoscute sau suspectate cum sunt boala Parkinson sau alte afectiuni caracterizate prin miastenie, inclusiv miastenia gravis, deoarece aminoglicozidele pot agrava slabiciunea musculara ca urmare a unui potential efect de tip curarizant asupra functiei neuromusculare.

Nefrotoxicitate
Desi nefrotoxicitatea a fost asociata cu tratamentul parenteral cu aminoglicozide, nu exista dovezi privind instalarea nefrotoxicitatii in cursul studiilor clinice efectuate cu tobramicina.

Medicamentul trebuie administrat cu prudenta pacientilor cu disfunctii renale suspectate sau cunoscute si este necesara monitorizarea concentratiei plasmatice de tobramicina. Pacientii cu afectare renala severa, cum sunt cei care cu valori ale creatininei plasmatice mai mare de 2 mg/dl (176,8 μmol/l) nu au fost inclusi in studiile clinice.

Practica clinica curenta impune evaluarea functiilor renale inainte de inceperea tratamentului. Concentratiile plasmatice de uree si creatinina trebuie reevaluate dupa fiecare 6 cicluri complete de tratament cu tobramicina (180 zile de tratament cu nebulizare a aminoglicozidei). Vezi si punctul

Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale tobramicinei de mai sus.

Ototoxicitate
Ototoxicitatea, care se manifesta atat la nivelul componentei acustice, cat si la nivel vestibular, a fost raportata in cazul administrarii aminoglicozidelor pe cale parenterala. Efectul toxic la nivel vestibular se poate manifesta prin vertij, ataxie sau ameteli. In conformitate cu evaluarile atat ale sesizarilor pacientilor privind pierderea auzului, cat si ale valorilor audiometrice, in cazul administrarii tratamentului cu tobramicina in cursul studiilor clinice controlate, nu a aparut ototoxicitate. Asa cum reiese din studiile clinice deschise si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienti carora li s-au administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice. Pacientii care sufera de pierderea auzului au raportat frecvent aparitia tinitusului. Medicii trebuie sa ia in considerare potentialul aminoglicozidelor de a cauza toxicitate vestibulara si cohleara si sa efectueze evaluarile adecvate functiei auditive pe durata tratamentului cu tobramicina. Inainte de a incepe administrarea de tobramicina la pacientii cu risc datorat unui tratament anterior indelungat, sistemic, cu aminoglicozide, este necesara evaluarea audiologica. Aparitia brusca de tinitus impune prudenta, deoarece acesta reprezinta o simptomatologie de debut a ototoxicitatii.

Se recomanda precautie la prescrierea de tobramicina pacientilor cu disfunctie auditiva sau vestibulara, cunoscuta sau suspectata. Medicii trebuie sa aiba in vedere o evaluare audiologica a pacientilor care prezinta orice semne ale disfunctiei auditive sau care prezinta un risc crescut de aparitie a disfunctiei auditive.

Daca pacientul reclama tinitus sau pierderea auzului in cursul tratamentului cu aminoglicozide, medicul curant trebuie sa evalueze simptomatologia prin teste audiometrice.

Vezi si punctul Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale tobramicinei de mai sus.

Hemoptizia
Inhalarea solutiei nebulizate poate produce un reflex de tuse. Administrarea de tobramicina la pacienti cu hemoptizie activa severa trebuie initiata numai daca se considera ca beneficiile terapeutice sunt mai mari decat riscul de a provoca o hemoragie ulterioara.

Rezistenta microbiana
In cadrul studiilor clinice, la unii pacienti tratati cu tobramicina, s-a evidentiat o crestere a concentratiei minime inhibitorii a aminoglicozidei pentru izolatele de P. aeruginosa testate. Teoretic, exista riscul ca pacientii tratati cu tobramicina nebulizata sa dezvolte izolate de P. aeruginosa rezistente la tobramicina administrata intravenos (vezi pct. 5.1).

Interactiuni

Nu au fost efectuate studii privind interactiunile cu tobramicina.

In studiile clinice, pe pacienti tratati concomitent cu tobramicina si dornaza alfa, β-agonisti sau glucocorticoizi pe cale inhalatorie si alte antibiotice anti-pseudomonas cu administrare orala sau parenterala, s-au remarcat reactii adverse (profil de siguranta) care erau similare celor din grupul de control.

Trebuie sa se evite administrarea concomitenta si/sau secventiala de tobramicina cu alte medicamente cu potential neurotoxic, nefrotoxic sau ototoxic. Anumite diuretice pot creste toxicitatea aminoglicozidelor prin cresterea concentratiei de antibiotic din plasma si tesuturi. Tobramicina nu trebuie administrata concomitent cu acid etacrinic, furosemid, uree sau manitol intravenos.

Alte medicamente pentru care s-a raportat ca pot creste potentialul toxic al aminoglicozidelor administrate parenteral sunt urmatoarele:

Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (risc de crestere a nefrotoxicitatii);

Derivatii de platina (risc de crestere a nefrotoxicitatii si ototoxicitatii);

Anticolinesteraze, toxina botulinica (efecte neuromusculare).

Sarcina

Tobramicina nu trebuie folosita in cursul sarcinii sau al alaptarii decat daca beneficiile pentru mama depasesc riscul pentru fat sau sugar.

Sarcina

Nu exista informatii adecvate privind administrarea prin inhalare a tobramicinei la femei gravide. Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene produse de tobramicina (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranta). Totusi, aminoglicozidele pot afecta fatul (de exemplu surditate congenitala) cand se realizeaza concentratii sistemice mari la femeia gravida. Daca tobramicina este folosita in cursul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida pe parcursul tratamentului cu tobramicina, ea trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Tobramicina este excretata din circulatia sistemica in laptele matern. Nu se stie daca administrarea de tobramicina produce o concentratie plasmatica suficient de mare de tobramicina astfel incat sa fie detectata in laptele matern. Datorita potentialului ototoxic si nefrotoxic al tobramicinei la copii, trebuie decis daca se va incheia alaptarea sau se va intrerupe tratamentul cu tobramicina.

Fertilitatea

In cadrul studiilor la animale, nu s-a observat niciun efect asupra fertilitatii la barbati sau femei dupa administrarea subcutanata (vezi pct. 5.3).

Condus auto

Pe baza datelor raportate privind reactiile adverse este putin probabil ca tobramicina sa influenteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta
Au fost efectuate doua studii clinice paralele, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 24 saptamani, privind tobramicina, la 520 pacienti cu fibroza chistica si varste cuprinse intre 6 si 63 ani.

Cele mai frecvente ( 10%) reactii adverse raportate in cadrul studiilor placebo-controlate privind tobramicina au fost tuse, faringita, tuse productiva, astenie, rinita, dispnee, pirexie, tulburare pulmonara, cefalee, durere toracica, sputa decolorata, hemoptizie, anorexie, valori scazute ale testelor functiei pulmonare, astm, varsaturi, durere abdominala, disfonie, greata si pierdere in greutate.

Majoritatea evenimentelor au fost raportate la frecvente similare sau mai mari la pacientii carora li s-a administrat placebo. Disfonia si tinitus au fost unicele reactii adverse raportate de majoritatea pacientilor tratati cu tobramicina: (12,8% tobramicina fata de 6,5% in grupul placebo) si respectiv (3,1% tobramicina fata de 0% in grupul placebo). Episoadele de tinitus au fost trecatoare si s-au remis fara a se intrerupe tratamentul cu tobramicina; conform audiogramelor acestea nu au fost asociate cu pierderea permanenta a auzului. Riscul aparitiei de tinitus nu a crescut in cazul administrarii de tobramicina in cicluri repetate (vezi pct. 4.4 Ototoxicitate).

Rezumat al reactiilor adverse sub forma de tabel
In cadrul studiilor placebo-controlate, cu durata de 24 saptamani, si in cadrul studiilor extinse deschise privind tratamentul activ, un total de 313, 264 si 120 pacienti a finalizat tratamentul cu tobramicina cu durata de 48, 72, respectiv 96 saptamani.

Tabelul 1 prezinta incidenta reactiilor adverse determinate de tratament in functie de urmatoarele criterii: raportate cu o incidenta 2% la pacientii carora li s-a administrat tobramicina, care au aparut cu o frecventa mai mare in bratul de tratament cu tobramicina si care au fost evaluate ca fiind determinate de medicament la 1% dintre pacienti.

Reactiile adverse provenite din studiile clinice sunt enumerate conform clasificarii MedDRA pe aparate organe si sisteme. In cadrul fiecarei clase de aparate, organe si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate dupa frecventa, cu cele mai frecvente prezentate primele. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Suplimentar, categoria de frecventa corespunzatoare care utilizeaza urmatoarea conventie (CIOMS III) este mentionata pentru fiecare reactie adversa: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, mai mic de 1/10); mai putin frecvente (1/1000, mai mic de 1/100); rare (1/10000, mai mic de 1/1000) foarte rare (mai mic de 1/10000), inclusiv raportari izolate.

Tabelul 1 Reactii adverse provenite din studiile clinice

Deoarece durata expunerii la tobramicina a crescut pe durata celor doua studii extinse deschise, incidenta tusei productive si a scaderii valorilor testelor functiei pulmonare a parut sa creasca; cu toate acestea, incidenta disfoniei a parut sa scada. Pe total, incidenta reactiilor adverse conform MedDRA pe aparate, organe si sisteme (SOC) a scazut odata cu cresterea expunerii la tobramicina: tulburari respiratorii, toracice si mediastinale, tulburari gastrointestinale si tulburari generale si la locul de administrare.

Reactii adverse provenite din raportari spontane
Reactiile adverse raportate spontan, prezentate mai jos, sunt raportate in mod voluntar si nu este intotdeauna posibil sa se stabileasca cu certitudine frecventa lor sau relatia cauzala cu expunerea la medicament.

Tulburari ale sistemului nervos
Afonie, disgeuzie

Tulburari acustice si vestibulare
Pierderea auzului

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Bronhospasm, durere orofaringiana, cantitate crescuta de sputa, durere toracica

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Hipersensibilitate, prurit, urticarie, eruptii cutanate tranzitorii

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Scaderea apetitului

Asa cum reiese din studiile clinice deschise si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului, surditatea s-a instalat la unii pacienti carora li s-au administrat anterior, pe perioade lungi, aminoglicozide intravenos sau au primit concomitent astfel de antibiotice (vezi 4.4). Administrarea parenterala de aminoglicozide a fost asociata cu reactii de hipersensibilitate, ototoxicitate si nefrotoxocitate (vezi 4.3, 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa aprobarea medicamentului are un rol important. Aceasta permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistilor in domeniul sanatatii li se cere sa raporteze orice reactii adverse suspectate prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, Sector 1,

Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.

Supradozaj
Administrarea prin inhalare a tobramicinei are ca rezultat biodisponibilitatea sistemica redusa a acesteia. Simptomele supradozajului cu aerosol pot include disfonie severa.

In caz de ingestie accidentala de tobramicina, este foarte putin probabila o intoxicatie, deoarece tobramicina este foarte putin absorbita la nivelul tractului gastro-intestinal intact.

In caz de administrare gresita pe cale intravenoasa, pot sa apara semnele si simptomele supradozajului cu tobramicina administrata parenteral care se manifesta prin: ameteli, tinitus, vertij, pierderea acuitatii auditive, tulburari respiratorii si/sau bloc neuro-muscular si afectare renala.

Intoxicatia acuta trebuie tratata prin oprirea imediata a administrarii de tobramicina si efectuarea analizelor de baza ale functiei renale. Verificarea concentratiei plasmatice de tobramicina poate fi utila pentru monitorizarea supradozajului. In caz de supradozaj, trebuie luata in considerare posibilitatea unor interactiuni cu medicamente care modifica eliminarea tobramicinei sau a altor substante.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antibiotice aminoglicozidice, alte aminoglicozide, codul ATC: J01GB01 Mecanismul de actiune

Tobramicina este un antibiotic aminoglicozidic produs de Streptomyces tenebrarius. Antibioticul actioneaza in primul rand prin afectarea sintezei proteice ducand la modificarea permeabilitatii membranei celulare, distrugerea progresiva a invelisului celular si eventual la moartea celulelor. Tobramicina are actiune bactericida in concentratii egale sau putin mai mari decat concentratiile inhibitoare.

Puncte critice

Datele stabilite pentru sensibilitatea microbiana in cazul administrarii parenterale de tobramicina nu sunt adecvate pentru aprecierea administrarii substantei sub forma de aerosol.

In fibroza chistica (FC), sputa exercita o actiune de inhibare a activitatii biologice locale a aminoglicozidelor administrate prin nebulizare. Acest fapt impune ca valoarea concentratiilor de tobramicina sub forma de aerosol sa fie, in sputa, de 10 si 25 ori mai mare decat concentratia minima inhibitoare (CMI), pentru suprimarea cresterii P. aeruginosa si, respectiv, exercitarea activitatii bactericide. In studiile clinice controlate, la 97% din pacientii care au primit tobramicina s-au constatat in sputa concentratii de 10 ori mai mari decat cele mai mari concentratii minime inhibitorii (CMI) pentru

P. aeruginosa cultivat de la pacient, iar la 95% din pacientii care primeau tobramicina s-a ajuns la valori de 25 de ori mai mari decat cele mai mari CMI. Beneficiul clinic este totusi obtinut la majoritatea pacientilor ale caror tulpini au valori ale CMI mai mari decat punctele critice.

Sensibilitate

In absenta unor puncte critice conventionale privind sensibilitatea in cazul administrarii prin nebulizare, sunt necesare precautii in definirea organismelor ca fiind sensibile sau insensibile la tobramicina nebulizata. Cu toate acestea, studiile clinice privind tobramicina au evidentiat faptul ca un raport microbiologic care a indicat rezistenta in vitro la medicament nu a exclus neaparat beneficiul clinic pentru pacient.

La majoritatea pacientilor cu izolate de P. aeruginosa si care au avut la inceput pentru tobramicina CMI mai mic de 128 μg/ml, s-a evidentiat o ameliorare a functiei pulmonare ca urmare a tratamentului cu tobramicina. La pacientii cu izolate de P. aeruginosa si care au avut CMI 128 μg/ml la inceput, probabilitatea de a se manifesta un raspuns clinic este mai mica. Totusi, in studiile controlate cu placebo, 7 din 13 pacienti (54%) cu izolate cu CMI 128 μg/ml, au prezentat o ameliorare a functiei pulmonare in cursul tratamentului cu tobramicina.

Pe durata integrala de 96 de saptamani a studiilor de extensie, CMI50 a tobramicinei pentru P. aeruginosa a crescut de la 1 la 2 μg/ml, iar CMI90 a crescut de la 8 la 32 μg/ml.

In baza rezultatelor testelor in vitro si/sau din studiile clinice s-a aratat ca organismele asociate cu infectii pulmonare in fibroza chistica ar putea sa raspunda la tratamentul cu tobramicina, dupa cum urmeza:

Conform studiilor clinice, tratamentul cu tobramicina a evidentiat o mica, dar clara crestere a concentratiei minime inhibitorii a tobramicinei, amikacinei si gentamicinei pentru izolatele de P. aeruginosa. Fiecare ciclu aditional de 6 luni de tratament a dus la o crestere treptata similara ca marime cu cea observata in cele 6 luni de studii controlate. Mecanismul principal al rezistentei la aminoglicozide remarcat la izolate de P. aeruginosa de la pacientii cu fibroza chistica cu infectie in stadiu cronic este impermeabilitatea, definita ca o pierdere generala a sensibilitatii la toate aminoglicozidele. S-a aratat, de asemenea, ca izolatele de P. aeruginosa de la pacienti cu fibroza chistica dezvolta rezistenta adaptativa la aminoglicozide, dar redevin sensibile cand administrarea antibioticului este oprita.

Alte informatii
Nu exista dovezi ca pacientii tratati cu tobramicina pe o perioada de pana la 18 luni au fost expusi la un risc mai mare de a dobandi B. cepacia, S. maltophilia sau A. xylosoxidans, decat s-ar astepta pentru pacientii netratati cu tobramicina. Speciile de Aspergillus sunt mult mai frecvent obtinute din sputa pacientilor tratati cu tobramicina; totusi, consecinte clinice, cum ar fi: aspergilloza bronhopulmonara alergica (ABPA), au fost raportate rar si cu aceeasi frecventa ca la grupul de control.

Sunt insuficiente datele privind siguranta si eficacitatea clinica la copii cu varsta sub 6 ani.

In cadrul unui studiu necontrolat, deschis, 88 pacienti cu FC (37 pacienti cu varsta intre 6 luni si 6 ani, 41 pacienti cu varsta intre 6 si 18 ani si 10 pacienti cu varsta peste 18 ani), cu infectie cu P. aeruginosa, in stadiu incipient (non-cronica), au fost tratati timp de 28 zile cu tobramicina. Dupa 28 zile, pacientii sunt randomizati 1:1 fie pentru a inceta (n=45), fie pentru a li se administra tratamentul pentru alte 28 zile (n=43).

Rezultatul primar este timpul median pana la recurenta P. aeruginosa (orice tulpina), care a fost de 26,1, respectiv 25,8 luni la grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. S-a descoperit ca 93%, respectiv 92% dintre pacienti nu erau infectati cu P. aeruginosa la 1 luna de la sfarsitul tratamentului in grupele la care s-a administrat medicamentul timp de 28, respectiv 56 zile. Utilizarea tobramicinei cu un regim de dozare mai lung de 28 de zile de tratament continuu nu este aprobata.

Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, 51 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si mai putin de 7 ani cu un diagnostic confirmat de FC si o colonizare in stadiu incipient cu P. aeruginosa (definita ca: fie prima cultura pozitiva globala, fie prima cultura pozitiva dupa un istoric de cel putin 1 an de culturi negative) au fost tratati cu tobramicina sau placebo, ambele inhalate printr-un nebulizator (PARI LC Plus) de doua ori pe zi timp de 28 de zile. Pacientii care au fost tratati cu terapie anti- pseudomonala in anul precedent au fost exclusi. Un total de 26 de pacienti au fost randomizati pentru a primi tobramicina si 25 de pacienti pentru placebo. Rezultatul primar s-a bazat pe proportia pacientilor liberi de infectia cu P. aeruginosa evaluata prin cultura tamponului de sputa / gat dupa finalizarea unei perioade de tratament de 28 de zile, care a fost de 84,6% (22 din 26 de pacienti) pentru grupul cu tobramicina si 24% (6 din 25 de pacienti) pentru grupul placebo (p mai putin de 0,001). Frecventa, tipul si severitatea evenimentelor adverse observate la copiii cu varsta mai putin de 7 ani au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al tobramicinei.

Utilizarea tobramicinei nu este indicata la copii cu varsta mai putin de 6 ani (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare).

Eficacitate clinica
Au fost efectuate doua studii clinice identice ca protocol, dublu-orb, randomizate, placebo-controlate, cu grupe paralele, cu durata de 24 saptamani (Studiul 1 si Studiul 2), la pacienti cu fibroza chistica cu P. aeruginosa pentru a sustine inregistrarea originala din 1999. Aceste studii au inclus 520 pacienti, cu o valoare initiala a FEV1 intre 25% si 75% din valoarea lor normala anticipata. Au fost exclusi pacientii cu varsta sub sase ani sau cu o valoare initiala a creatininei de mai mare de 2 mg/dl sau carora li s-a izolat din sputa Burkholderia cepacia. In aceste studii clinice, 258 pacienti au primit tratament cu tobramicina in ambulator, folosind un nebulizator manual reutilizabil PARI LC PLUS, cu compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.

In cadrul fiecarui studiu, pacientii tratati cu tobramicina au prezentat o ameliorare semnificativa a functiei pulmonare si o reducere semnificativa a numarului de unitati formatoare de colonii de P. aeruginosa (UFC) in sputa, pe durata perioadelor de administrare a medicamentului. Valoarea medie FEV1 a ramas peste valoarea initiala in perioadele de 28 de zile in care nu s-a administrat medicamentul desi, in majoritatea ocaziilor, aceasta a revenit la valoarea initiala. Densitatea bacteriana din sputa a revenit la valoarea initiala in perioadele in care nu s-a administrat medicamentul. Reducerile densitatii bacteriene din sputa au fost mai mici la fiecare ciclu succesiv.

Pacientii tratati cu tobramicina au avut mai putine zile de spitalizare si, in medie, au avut nevoie de mai putine zile de antibiotice anti-Pseudomona cu administrare parenterala, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo.

In studiile extinse deschise la Studiile 1 si 2 au participat 396 pacienti dintre cei 464 care au finalizat oricare dintre cele doua studii dublu-orb, cu durata de 24 saptamani. In total, 313, 264 si 120 pacienti au finalizat tratamentul cu tobramicina timp de 48, 72, respectiv 96 saptamani. Rata declinului functiei pulmonare a fost semnificativ mai mica dupa initierea tratamentului cu tobramicina decat cea observata la pacientii carora li s-a administrat placebo in perioada de tratament randomizat, dublu-orb. Curba estimata din modelul de regresie a declinului functiei pulmonare a fost de -6,52% in timpul tratamentului orb cu placebo si -2,53% in timpul tratamentului cu tobramicina (p=0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Tobramicina este o molecula cationica polara care nu traverseaza usor membranele epiteliale. Se anticipeaza ca expunerea sistemica la tobramicina dupa inhalarea de tobramicina rezulta din absorbtia pulmonara a fractiei din doza care ajunge la plamani, deoarece tobramicina nu este absorbita in masura mare la administrarea pe cale orala. Biodisponibilitatea tobramicinei poate varia din cauza diferentelor individuale privind performanta nebulizatorului si a patologiei cailor respiratorii.

Concentratia din sputa

Dupa zece minute de la inhalarea primei doze de 300 mg de tobramicina, concentratia medie a tobramicinei in sputa a fost de 1,237 μg/g (intre: 35 pana la 7,414 μg/g). Tobramicina nu se acumuleaza in sputa; dupa 20 de saptamani de terapie cu tobramicina, concentratia medie de tobramicina in sputa, la 10 minute de la inhalare, a fost de 1,154 μg/g (intre: 39 pana la 8,085 μg/g). S-a observat o mare variabilitate a concentratiilor de tobramicina in sputa. Dupa doua ore de la inhalare, concentratia de tobramicina din sputa a scazut cu aproximativ 14% din concentratia masurata la 10 minute dupa inhalare.

Concentratia plasmatica

Concentratia medie de tobramicina din plasma dupa o ora de la inhalarea unei singure doze a 300 mg de tobramicina la pacienti cu fibroza chistica a fost de 0,95 μg/ml (variind sub limita de cantitate [SLC]

3,62 μg/ml). Dupa 20 de saptamani de terapie cu tobramicina, concentratia medie a tobramicinei in plasma la o ora de la administrarea dozei a fost de 1,05 μg/ml (intre: SLC- 3,41 μg/ml). Pentru comparatie, concentratiile maxime dupa administrarea intravenoasa sau intramusculara a unei doze unice de tobramicina de 1,5 - 2 mg/kg variaza in mod obisnuit intre 4 si 12 μg/ml.

Distributie

Dupa administrarea de tobramicina, aceasta ramane concentrata, in principal, la nivelul cailor respiratorii. Mai putin de 10% din cantitatea de tobramicina este legata de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tobramicina nu este metabolizata si este, in principal, eliminata nemodificata in urina.

Eliminare

Nu a fost studiata eliminarea tobramicinei administrate pe cale inhalatorie.

Dupa administrarea intravenoasa, tobramicina este eliminata, in principal, prin filtrarea glomerulara a compusului nemodificat. Timpul aparent terminal de injumatatire plasmatica al tobramicinei din plasma dupa inhalarea unei doze unice de 300 mg de tobramicina a fost de 3 ore la pacientii cu fibroza chistica. Se anticipeaza ca functia renala va afecta expunerea la tobramicina, cu toate acestea, nu sunt disponibile date deoarece pacientii cu valori ale creatininei plasmatice de 2 mg/dl (176,8 μmol/l) sau peste sau ale ureei sanguine de 40 mg/dl sau peste nu au fost inclusi in studiile clinice.

Dupa administrarea de tobramicina, tobramicina neabsorbita este probabil eliminata, in special prin sputa expectorata.

Date preclinice de siguranta
Pe baza studiilor farmacologice de siguranta, de toxicitate cu doze repetate, de genotoxicitate si de toxicitate asupra functiei de reproducere, datele non-clinice au evidentiat ca principalele riscuri pentru om sunt nefrotoxicitatea si ototoxicitatea. In studiile de toxicitate cu doze repetate, organele tinta pentru efectul toxic au fost rinichii si aparatul acustico-vestibular. In general, toxicitatea apare la concentratii plasmatice de tobramicina realizate in cazul administrarii acesteia pe cale sistemica care sunt mai mari decat cele atinse dupa administrarea substantei prin inhalare la dozele recomandate clinic.

Studiile de carcinogenitate privind tobramicina administrata pe cale inhalatorie nu cresc incidenta niciunui tip de tumora. Tobramicina nu a evidentiat niciun potential genotoxic in seria de teste privind genotoxicitatea.

Nu exista studii de toxicitate asupra functiei de reproducere in care sa fi fost administrata tobramicina prin inhalare, dar administrarea subcutanata a dozelor de 100 mg/kg/zi la sobolan si a dozei maxime tolerate de 20 mg/kg/zi la iepure, in perioada organogenezei, nu a avut efect teratogen. Teratogenitatea nu a putut fi estimata la iepure la doze parenterale mai mari (mai mari sau egale cu 40 mg/kg/zi), deoarece acestea provoaca toxicitate materna si avort. Ototoxicitatea nu a fost evaluata la pui in timpul studiilor non-clinice de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate cu tobramicina. Avand in vedere datele disponibile privind riscul toxicitatii la animale (de exemplu ototoxicitate), nu se poate exclude un anumit risc in cazul expunerii in perioada prenatala.

Administrarea subcutanata de pana la 100 mg/kg de tobramicina nu a afectat comportamentul de imperechere si nu a determinat afectarea fertilitatii la sobolanii masculi sau femele.