Indicatii
Hipertensiune arteriala
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.
Preventie cardiovasculara
Reducerea morbiditatii cardiovasculare la pacienti cu:
boala cardiovasculara aterotrombotica diagnosticata (antecedente de boala ischemica coronariana sau boala arteriala periferica) sau
diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor tinta.
Dozaj
Doze
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Doza eficace uzuala este de 40 mg o data pe zi. Unii pacienti pot beneficia de efect terapeutic la o doza zilnica de 20 mg. In cazurile in care nu se atinge valoarea propusa a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescuta pana la cel mult 80 mg o data pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat in asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum ar fi hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului in ceea ce priveste efectul hipotensor. Cand se intentioneaza cresterea dozei, trebuie avut in vedere ca efectul antihipertensiv maxim este obtinut in general dupa 4 pana la 8 saptamani de la inceperea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Preventie cardiovasculara
Doza recomandata este de 80 mg o data pe zi. Nu se stie daca doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficiente in reducerea morbiditatii cardiovasculare.
La initierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare, se recomanda o atenta monitorizare a tensiunii arteriale precum si eventualitatea ajustarii corespunzatoare a medicatiei necesare pentru scaderea tensiunii arteriale.
Populatii speciale:
Pacienti cu insuficienta renala
La pacienti cu insuficienta renala severa sau carora li se efectueaza hemodializa, experienta cu privire la administrarea medicamentului este limitata. La acesti pacienti se recomanda utilizarea unei doze initiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Tolura este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct.4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata doza utilizata nu trebuie sa depaseasca 40 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienti varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Tolura la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctul 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doza.
Mod de administrare
Comprimatele de telmisartan se administreaza oral, o singura data pe zi, cu o cantitate de lichid, cu sau fara alimente.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului Telmisartan trebuie pastrat in blisterul sigilat datorita proprietatii higroscopice a comprimatelor. Comprimatele trebuie scoase din blister imediat inainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Trimestrele II si III ale sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)
Tulburari biliare obstructive
Insuficienta hepatica severa.
Administrarea Tolura concomitent cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacienti cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Comprimatele de Tolura nu pot fi divizate, prin urmare nu sunt potrivite pentru pacientii care necesita o doza de 20 mg telmisartan pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau pentru pacientii cu insuficienta renala severa sau care efectuaza dializa. Pentru acesti pacienti este disponibil un medicament echivalent ce contine aceeasi substanta activa.
Atentionari
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Tolura nu trebuie administrat la pacienti cu colestaza, tulburari biliare obstructive sau insuficienta hepatica severa (vezi pct.4.3) deoarece telmisartanul este eliminat in principal in bila. La acesti pacienti, este de asteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tolura trebuie utilizat cu
precautie la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Hipertensiune renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care iriga rinichiul unic functional, sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Se recomanda monitorizarea periodica a valorilor concentratiilor serice ale potasiului si ale creatininei la pacientii cu insuficienta renala tratati cu Tolura. Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea Tolura la pacientii cu transplant renal recent.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu hipovolemie si/sau hiponatremie in urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareei sau varsaturilor, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, mai ales dupa administrarea primei doze de Tolura, Astfel de afectiuni trebuie corectate inainte de a se administra Tolura. Hipovolemia si/sau hiponatremia trebuie corectate inainte de a se administra Tolura.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte afectiuni asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o patologie renala preexistenta, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem, de exemplu telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar, nu raspund, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda utilizarea telmisartanului in acest caz.
Stenoza de valva aortica si mitrala, cardiomiopatia hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie deosebita in cazul utilizarii medicamentului la pacientii care sufera de stenoza aortica, stenoza mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Pacienti cu diabet tratati cu insulina sau cu antidiabetice
La acesti pacienti poate apare hipoglicemie in timpul tratamentului cu telmisartan. De aceea, trebuie avuta in vedere o monitorizare corespunzatoare a glicemiei, putand fi necesara o modificare a dozei de insulina sau de antidiabetic, atunci cand este cazul.
Hiperkaliemie
Administrarea de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron poate sa produca hiperkaliemie.
La pacientii varstnici, la pacientii cu insuficienta renala, la pacientii diabetici, la pacientii care sunt
tratati concomitent cu alte medicamente care pot sa creasca concentratiile serice ale potasiului, si/sau la pacientii care prezinta pe parcurs evenimente, o hiperkaliemie poate fi letala.
Inainte de a lua in considerare administrarea concomitenta de medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc.
Principalii factori de risc care trebuie luati in considerare in cazul hiperkaliemiei sunt:
Diabet zaharat, insuficienta renala, varsta (> 70 ani).
Combinatia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina- aldosteron si/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus), si trimetoprim.
Evenimente care pot sa apara pe parcurs/intercurente, in mod special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica, inrautatirea functiei renale, inrautatirea brusca a afectiunii renale (de exemplu infectii), liza celulara, (de exemplu ischemie acuta a extremitatii, rabdomioliza, traumatism extins).
La pacientii cu risc, se recomanda monitorizarea atenta a valorii concentratiei serice a potasiului (vezi pct.4.5).
Sorbitol
Acest medicament contine sorbitol 149,8 mg in fiecare comprimat.
Trebuie luat in considerare efectul aditiv al medicamentelor administrate concomitent care contin sorbitol (sau fructoza) si ingestia alimentara de sorbitol (sau fructoza).
Continutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orala poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orala administrate concomitent.
Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza (IEF) nu trebuie sa ia/sa le fie administrat acest medicament.
Lactoza
Tolura comprimate contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze Tolura.
Diferente etnice
Dupa cum s-a observat si in cazul utilizarii inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul si alti antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai putin eficace ca antihipertensive la pacientii de rasa neagra decat la cei de alta origine, posibil datorita reninemiei scazute la pacientii hipertensivi de rasa neagra.
Alte precautii
Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate determina aparitia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral.
Interactiuni
Digoxina
Cand telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxina, au fost observate cresterea valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) si a concentratiei minime (20%). La initierea, modificarea si intreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentratiile plasmatice ale digoxinei, pentru a mentine concentratiile plasmatice in limita terapeutica.
Similar altor medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creste in cazul administrarii
concomitente cu alte medicamente care pot produce la randul lor hiperkaliemie (substituenti de sare care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina sau tacrolimus) si trimetoprim.
Aparitia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut in cazul in care se administreaza combinatiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus mentionate. Riscul este mare in special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul si cand se asociaza cu substituenti de sare care contin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezinta un risc mai mic daca se respecta intocmai precautiile pentru utilizare.
Nu se recomanda administrarea concomitenta
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu
Antagonistii receptorilor angiotensinei II cum este telmisartanul, atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la o crestere semnificativa a concentratiilor serice de potasiu. Daca, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandata asocierea, acestea trebuie folosite cu prudenta si cu o frecventa monotorizare a concentratiilor serice de potasiu.
Litiu
In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei si cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei serice a litiului si ale toxicitatatii acestuia. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de potasiu, daca folosirea acestei asocieri se dovedeste a fi necesara.
Administrarea concomitenta necesita precautie
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic in doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 si AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienti cu functia renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functia renala compromisa), co-administrarea de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioara a functiei renale, inclusiv o posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. De aceea, combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Dupa inceperea terapiei asociate si, in continuare periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua/trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale.
In cadrul unui studiu, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a condus la cresterea de pana la 2,5 ori a AUC0-24 si Cmax a ramiprilului si a ramiprilatului. Relevanta clinica a acestei observatii nu este cunoscuta.
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansa):
Daca pe fondul unui tratament cu diuretice in doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ansa) si hidroclorotiazida (diuretic tiazidic) se incepe administrarea de telmisartan, se poate produce o depletie a volumului si un risc de hipotensiune.
Se va lua in considerare la administrarea concomitenta
Alte medicamente antihipertensive
Efectul telmisartanului de scaderea a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitenta a altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Pe baza proprietatilor lor farmacologice, este de asteptat ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostina. In plus, hipotensiunea ortostatica poate fi agravata de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
Corticosteroizi (administrare sistemica) Reducerea efectului antihipertensiv.
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat intimpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Nu exista date adecvate privind utilizarea Tolura la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ECA in timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit, in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II in perioada trimestrului doi si trei de sarcina induce la fetotoxicitate om (diminuarea functiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi si pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti ai receptorilor angiotensinei II a aparut din perioada trimestrului doi de sarcina, se recomanda investigarea functiei renale si a craniului cu ultrasunete. Nou-nascutii ale caror mame au luat antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie tinuti sub atenta observatie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii in legatura cu utilizarea Tolura in timpul alaptarii, nu este recomandata administrarea Tolura in timpul alaptarii si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales in cazul alaptarii unui copil nou-nascut sau nascut prematur.
Fertilitatea
In studiile preclinice nu au fost observate efecte ale Tolura asupra fertilitatii masculine si feminine.
Condus auto
Atunci cand pacientul trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje trebuie sa aiba in vedere posibilitatea aparitiei ocazionale a ametelilor sau somnolentei in timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv cum este Tolura.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Reatiile adverse grave includ reactii anafilactice si angioedem, ce pot apare rar (mai mare sau egal 1/10000 pana la mai mic de 1/1000) si insuficienta renala acuta.
In studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala, incidenta globala a reactiilor adverse raportata in cazul administrarii telmisartanului a fost comparabila cu cea in cazul administrarii placebo (41,4 % fata de 43,9 %). Incidenta reactiilor adverse nu a fost dependenta de doza administrata, sexul, varsta sau originea etnica a pacientilor. Profilul de siguranta al telmisartanului la pacienti tratati pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare a fost similar cu cel obtinut la pacienti hipertensivi.
Reactiile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacienti tratati pentru hipertensiune arteriala si din raportarile care au urmat punerii pe piata a medicamentului. Raportarile tin cont, de asemenea, de reactiile adverse grave si de reactiile adverse care au dus la intrerupere, raportate in trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacienti tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare timp de pana la sase ani.
Reactiile adverse au fost clasificate in functie de frecventa lor de aparitie utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si
mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000).
In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Infectii si infestari Mai putin frecvente:
Rare:
Infectie a tractului respirator superior, inclusiv faringita si sinuzita, infectie de tract urinar, inclusiv cistita
Sepsis, inclusiv cu final letal1
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: Rare:
Anemie
Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Rare: Reactie anafilactica, hipersensibilitate
Tulburari metabolice si de nutritie
Mai putin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacientii diabetici)
Tulburari psihice Mai putin frecvente: Rare:
Depresie, insomnie Anxietate
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: Sincopa
Rare: Somnolenta
Tulburari oculare
Rare: Tulburari vizuale
Tulburari acustice si vestibulare
Mai putin frecvente: Vertij
Tulburari cardiace Mai putin frecvente: Rare:
Bradicardie Tahicardie
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente: Hipotensiune arteriala2, hipotensiune arteriala ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: Dispnee, tuse
Foarte rare: Boala pulmonara interstitiala4
Tulburari gastro-intestinale Mai putin frecvente:
Rare:
Durere abdominala, diaree, dispepsie, flatulenta, varsaturi Xerostomie, tulburari gastrice, disgeuzie
Tulburari hepatobiliare
Rare: Functie hepatica anormala/tulburari hepatice3
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: Rare:
Prurit, hiperhidroza, eruptie cutanata tranzitorie
Edem angioneurotic (de asemenea cu evolutie letala), eczema, eritem, urticarie, eruptii datorate medicamentului, eruptii cutanate toxice
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: Rare:
Durere dorsala (de exemplu sciatica), spasme musculare, mialgie Artralgie, durere la nivelul membrelor, dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemanatoare tendinitei)
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: Insuficienta renala inclusiv insuficienta renala acuta
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Mai putin frecvente: Rare:
Durere toracica, astenie (slabiciune) Afectiune asemanatoare gripei
Investigatii diagnostice Mai putin frecvente: Rare:
Cresterea valorilor creatininei serice
Scaderea valorilor hemoglobinei, cresterea valorilor plasmatice ale acidului uric, cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, cresterea concentratiei sanguine a creatin fosfokinazei
1,2,3,4: pentru descrierea pe larg, a se vedea sub-punctul „Descrierea reactiilor adverse selectate”.
Descrierea reactiilor adverse selectate Sepsis
In cadrul studiului PRoFESS a fost observata o incidenta sporita a aparitiei sepsisului in cazul administrarii telmisartan comparativ cu placebo. Aceasta reactie poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent (vezi pct. 5.1).
Hipotensiune
Raportate ca reactii adverse frecvente la pacienti cu tensiune arteriala controlata, care au fost tratati cu telmisartan pentru reducerea morbiditatii cardiovasculare adaugat medicatiei de baza.
Functie hepatica anormala / tulburari hepatice
Cele mai frecvente cazuri de functie hepatica anormala/ tulburari hepatice in studiile post-autorizare s- au manifestat la pacientii japonezi. Pacientii japonezi sunt mai predispusi la manifestarea acestor reactii adverse.
Boala pulmonara interstitiala
Din experienta de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala in asociere temporala cu administrarea de telmisartan.Cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Informatiile sunt limitate in cazul supradozajului la om. Simptomatologie
Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, cresterea creatininemiei si insuficienta renala acuta.
Tratament
Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si suportiv. Abordarea terapeutica depinde de durata de timp scursa din momentul ingestiei si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ inducerea varsaturilor si/sau lavajul gastric. Administrarea de carbune activat poate fi utila in tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentratiilor serice ale electrolitilor si creatininei. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale, pacientii trebuie asezati in pozitie supina si trebuie sa li se administreze solutii pentru substitutie rapida a plasmei si electrolitilor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07. Mecanism de actiune
Telmisartanul este un antagonist activ si specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace
dupa administrare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul sau de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de actiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1.
Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartanul nu prezinta afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT2 sau alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulari de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescutã de catre telmisartan.
Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.
La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhiba aproape complet cresterea provocata tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil timp de pana la 48 ore. Eficacitate clinica si siguranta in utilizare
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale
Activitatea antihipertensiva devine treptat evidenta in decurs de 3 ore dupa administrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4 pana la 8 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata. Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulator.
Aceasta se confirma si prin raportul concentratiei inaintea dozei urmatoare/concentratie maxima, care se mentine in mod consistent peste 80 %, valoare observata dupa administrarea dozelor de 40 si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo. Exista o tendinta aparenta a unei relatii dependente de doza, referitor la timpul de revenire la valoarea initiala a tensiunii arteriale sistolice (TAS). In aceasta privinta, datele privind tensiunea arteriala diastolica (TAD) sunt inconsistente.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica fara a afecta frecventa pulsului. Contributia efectului diuretic si natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este inca in curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).
Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.
Frecventa tusei uscate a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.
Preventia cardiovasculara
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului si ale combinatiei dintre telmisartan si ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienti, de 55 ani sau mai in varsta, cu antecedente de boala ischemica coronariena, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afectiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II insotit de evidente de afectare a organelor tinta(de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculara stanga, macro- sau microalbuminurie), care reprezinta grupa de populatie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.
Pacientii au fost randomizati intr-unul dintre urmatoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinatia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) si au fost urmariti, in medie, timp de 4,5 ani.
S-a aratat ca telmisartanul are un efect similar ramiprilului, in ceea ce priveste reducerea obiectivului primar compozit constand din deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva. Incidenta rezultatelor primare a fost similara la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) si cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % II 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).
Rata mortalitatii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienti tratati cu telmisartan si de respectiv 11,8% la cei tratati cu ramipril.
Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au aratat ca telmisartanul are o eficacitate similara cu a ramiprilului, in ceea ce priveste decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % II 0,90 – 1,08, p (non- inferioritate) = 0,0004)], care au constituit obiectivul primar in studiul de referinta HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienti intoleranti la IECA, dupa criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, in grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adaugate medicatiei de baza. Durata medie de urmarire a studiului a fost de 4 ani si 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenta semnificativ statistic privind incidenta rezultatelor primare compozite (deces de cauza cardiovasculara, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienta cardiaca congestiva) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan si 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % II 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu in favoarea telmisartan fata de placebo in ceea ce priveste rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol,constand din decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic neletal si accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% II 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculara (indice de de hazard 1,03, 95% II 0,85 – 1,24).
La pacientii tratati cu telmisartan, tusea si edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arteriala mai frecvent, comparativ cu pacientii tratati cu ramipril.
Combinatia dintre telmisartan si ramipril nu a adus beneficii suplimentare fata de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculara si mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare in grupul de tratament cu combinatia. In plus, incidenta raportarilor de hiperkaliemie, insuficienta renala, hipotensiune si sincopa a fost mai mare la grupul tratat cu combinatia. De aceea, nu se recomanda administrarea combinatiei dintre telmisartan si ramipril la acest grup de populatie.
In studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectiva a aparitiei unui al doilea accident vascular cerebral” "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacientii de 50 de ani sau mai varstnici, care au suferit recent un AVC a fost observata o crestere a incidentei aparitiei sepsis-ului in cazul administrarii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo(0,49%) [RR 1,43 (95 % interval de incredere 1,00 - 2,06)]; incidenta cazurilor de sepsis letal a fost crescuta la pacientii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (0,16
%) [RR 2,07 (95 % interval de incredere 1,14 - 3,76)]. Aceasta crestere a incidentei aparitiei sepsis- ului asociata cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire intamplatoare sau poate fi legata de un mecanism care nu este cunoscut in prezent.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Tolura la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Efectele de scadere a tensiunii arteriale pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienti hipertensivi, in mare parte supraponderali, cu varsta cuprinsa intre 6 si < 18 ani (greutate corporala ≥ 20 kg si ≤ 120 kg, medie 74,6 kg), dupa ce le-a fostadministrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 tratati) sau 2 mg/kg (n = 31 tratati), pe o perioada de patru saptamani de tratament. De la includerea in studiu, existenta hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiata. La unii pacienti investigati, dozele utilizate au fost mai mari decat cele recomandate in tratamentul hipertensiunii arteriale la populatia adulta, ajungand la o doza zilnica comparabila cu 160 mg, care a fost testata la adulti. Dupa ajustarea pentru efectele pe grupe de varsta, media modificarilor TAS fata de valoarea initiala (obiectivul primar) a fost de -14,5 (1,7) mmHg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, -9,7 (1,7) mmHg la grupul la care a fost administrat telmisartan 1 mg/kg si 6,0 (2,4) la grupul la care s-a administrat placebo. Modificarile ajustate ale TAD fata de momentul initial au fost de 8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg si, respectiv, 3,5 (2,1) mmHg. Modificarea a fost dependenta de doza. Datele de siguranta provenite din acest studiu la pacienti cu varta cuprinsa intre 6 pana la < 18 ani au aparut, in general, similare cu cele observate la adulti. Siguranta tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii si adolescenti nu a fost evaluata.
Cresterea numarului de eozinofile, raportata la acest grup de pacienti, nu a fost inregistrata la adulti. Nu este cunoscuta semnificatia clinica si relevanta acestei modificari.
Aceste date clinice nu permit ca sa se formuleze concluzii privind eficacitatea si siguranta telmisartan la copii si adolescenti hipertensivi.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Absorbtia telmisartanului este rapida, dar cantitatea absorbita variaza. Biodisponibilitatea absoluta medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %.
Cand se administreaza telmisartan impreuna cu alimente, scaderea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (AUC0-∞) a telmisartanului variaza de la aproximativ 6 % (in cazul administrarii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (in cazul administrarii dozei de 160 mg). La 3 ore dupa administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente.
Liniaritate/non-liniaritate
Este probabil ca mica scadere a ASC sa nu produca o scadere a eficientei terapeutice.
Nu exista o relatie liniara intre doze si concentratiile plasmatice. Cmax si, in mai mica masura ASC, cresc disproportionat in cazul administrarii dozelor peste 40 mg.
Distributie
Telmisartanul se leaga in mare masura de proteinele plasmatice (>99,5 %), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie mediu in conditii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin conjugare in glucuronoconjugatul produsului initial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologica a formei conjugate.
Eliminare
Telmisartanul este caracterizat printr-o curba de epurare biexponentiala cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de peste 20 ore. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) si in mai mica
masura aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC), cresc disproportionat cu doza. Nu exista dovezi privind acumularea relevanta clinic de telmisartan, in cazul utilizarii dozelor recomandate.
Concentratiile plasmatice au fost mai mari la femei decat la barbati, fara a avea o influenta relevanta asupra eficacitatii.
Dupa administrare orala (si intravenoasa), telmisartanul se excreta aproape exclusiv in materiile fecale, in principal sub forma nemodificata. Intreaga excretie urinara este sub 1% din doza. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min).
Grupe speciale de pacienti
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice pentru doua doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienti hipertensivi (n = 57) cu varsta cuprinsa intre 6 pana la < 18 ani dupa administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru saptamani de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de echilibru a telmisartanului la copii si adolescenti, precum si investigarea legata de diferentele de varsta. Cu toate ca studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativa a proprietatilor farmacocinetice la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 12 ani, rezultatele sunt in general in conformitate cu rezultatele observate la adulti si confirma non-linearitatea telmisartanului, in special pentru Cmax.
Sex
S-au observat diferente ale concentratiilor plasmatice in functie de sex, Cmax si ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la barbati.
Varstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu difera la varstnici fata de cei mai tineri de 65 de ani.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa au fost observate concentratii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala supusi dializei au fost observate concentratii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leaga mult de proteinele plasmatice la pacientii cu insuficienta renala si nu poate fi eliminat prin dializa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu afectiuni renale.
Insuficienta hepatica
Studiile de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute pana la aproape 100 %. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu insuficienta hepatica.
Date preclinice de siguranta
In studiile preclinice de siguranta, dozele care determina expunere comparabila cu cea data de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale uremiei si ale creatininei in sange), precum si cresterea potasemiei la animalele normotensive. La caine s-au observat dilatare si atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamatii) la sobolan si caine. Aceste reactii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atat pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cat si pentru antagonistii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala.
La ambele specii s-au observat o activitate crescuta a reninei plasmatice si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, comune intregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie si antagonistilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificatie clinica.
Desi nu exista date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la nivelul dozelor toxice asupra dezvoltarii postnatale a puilor cum ar fi greutate corporala mai mica,si deschidere intarziata a ochilor.
In cadrul studiilor in vitro nu s-au evidentiat efecte mutagene, nici activitate clastogena relevanta; la sobolan si soarece nu s-au evidentiat efecte carcinogene.