Topilex 100mg, 30 comprimate filmate, Gerot

Indicatii
Monoterapie la adulti, adolescenti si copii cu varsta de peste 6 ani, cu convulsii partiale, cu sau fara convulsii secundar generalizate si convulsii tonico-clonice primar generalizate.

Tratament adjuvant la copii cu varsta de 2 ani si peste, adolescenti si adulti cu convulsii initial partiale, cu sau fara generalizare secundara sau convulsii tonico-clonice primar generalizate si pentru tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

Topiramatul este indicat la adulti pentru preventia cefaleei migrenoase dupa o evaluare atenta a posibilelor optiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului in faza acuta.

Dozaj
Doze

Se recomanda ca terapia sa fie inceputa cu o doza mica si ulterior sa se faca ajustarea dozei pana la doza eficace. Doza si rata de ajustare a dozei trebuie sa fie stabilite in functie de raspunsul clinic.

Nu este necesara monitorizarea concentratiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea tratamentului cu Topilex. In rare cazuri, adaugarea de topiramat la fenitoina poate necesita ajustarea dozei de fenitoina pentru a obtine un rezultat clinic optim. Adaugarea sau excluderea fenitoinei si carbamazepinei la/din terapia adjuvanta cu Topilex poate necesita ajustarea dozei de Topilex.

La pacientii cu sau fara antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv topiramatul, trebuie intrerupte treptat pentru a reduce la minimum potentialul de declansare a crizelor sau frecventa crescuta a crizelor. In studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale saptamanale, cu cate 50-100 mg la adultii cu epilepsie si cu cate 25-50 mg la adultii tratati cu topiramat in doze de pana la 100 mg/zi pentru preventia migrenelor. In studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost intrerupt treptat, in decursul unei perioade de 2-8 saptamani.

Monoterapia in epilepsie

Generalitati

Cand medicamentele antiepileptice (MAE) administrate concomitent sunt intrerupte pentru a se realiza monoterapia cu topiramat, atentia trebuie indreptata asupra efectelor pe care aceasta actiune le-ar putea avea asupra controlului crizelor convulsive. Daca nu este necesara din motive de siguranta o intrerupere brusca a unui MAE administrat concomitent, se recomanda o intrerupere treptata, cu un coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrata concomitent la fiecare 2 saptamani.

Daca administrarea medicamentelor ce actioneaza ca inductori enzimatici este intrerupta, concentratiile de topiramat vor creste. O scadere a dozei de Topilex (topiramat) poate fi necesara daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.

Adulti

Doza si cresterea treptata a acesteia trebuie stabilite in functie de raspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie sa inceapa cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 saptamana. Dozajul trebuie apoi marit la intervale de 1 sau 2 saptamani prin cresteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate in doua prize separate. Daca pacientul nu poate sa tolereze schema de ajustare, se pot utiliza cresteri mai mici ale dozei sau se va mari intervalul intre cresterile acesteia.

Doza tinta initiala recomandata pentru monoterapia cu topiramat la adulti este intre 100 mg/zi si 200 mg/zi impartita in 2 prize. Doza maxima zilnica recomandata este de 500 mg/zi, impartita in 2 prize. Unii pacienti cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat in doze de

1000 mg/zi. Aceste recomandari de dozaj se aplica tuturor adultilor, inclusiv varstnicilor, in absenta unei afectiuni renale.

Copii si adolescenti (copii cu varsta de peste 6 ani)

Doza si coeficientul de crestere a dozei trebuie stabilite in functie de raspunsul clinic. Tratamentul copiilor cu varsta de peste 6 ani trebuie sa inceapa cu 0,5 pana la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei saptamani. Dozajul trebuie ulterior marit la intervale de 1 sau 2 saptamani prin cresteri cu 0,5 pana la 1 mg/kg si zi, administrate in doua prize separate. Daca schema de ajustare a dozei nu este tolerata de copil, se pot utiliza cresteri mai mici ale dozei sau se va mari intervalul intre cresterile acesteia.

Doza tinta initiala recomandata pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu varsta de peste 6 ani este de la 100 mg/zi, in functie de raspunsul clinic (adica in jur de 2,0 mg/kg si zi la copiii cu varsta intre 6 si 16 ani).

Terapia adjuvanta in epilepsie (convulsii initiale partiale cu sau fara generalizare secundara, convulsii tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut):

Adulti

Terapia trebuie inceputa cu o doza de 25-50 mg, administrata seara, timp de o saptamana. S-a raportat utilizarea de doze initiale mai mici, dar aceasta nu a fost studiata in mod sistematic. Ulterior, la intervale de o saptamana sau la doua saptamani, doza trebuie crescuta cu 25-50 mg/zi si administrata in doua prize separate. La unii pacienti poate fi eficace o doza unica pe zi.

In studiile clinice, ca terapie adjuvanta, cea mai mica doza eficace a fost stabilita la 200 mg. Doza zilnica obisnuita este de 200-400 mg, impartita in doua prize.

Aceste recomandari de dozaj se aplica tuturor adultilor, inclusiv varstnicilor, in absenta unei afectiuni renale existente (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti (copii cu varsta de si peste 2 ani)

Doza totala zilnica recomandata de Topilex (topiramat) ca terapie adjuvanta este de aproximativ 5 pana la 9 mg/kg si zi, impartita in doua prize. Ajustarea progresiva a dozei trebuie sa inceapa de la o doza de 25 mg (sau mai putin, pe baza unei variatii de la 1 la 3 mg/kg si zi) administrata seara, in cursul primei saptamani. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 saptamani in trepte de la 1 la 3 mg/kg si zi (administrate in doua prize separate), pentru a obtine un raspuns clinic optim.

Doze zilnice de pana la 30 mg/kg si zi au fost studiate si au fost in general bine tolerate. Migrena:

Adulti

Doza totala zilnica recomandata de topiramat pentru preventia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi administrata in doua prize separate. Ajustarea dozei trebuie sa inceapa cu doza de 25 mg, administrata seara, timp de o saptamana. Doza trebuie apoi marita cu 25 mg/zi, la interval de 1 saptamana. Daca pacientul nu poate sa tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi intre modificarile de doza.

Unii pacienti pot observa o ameliorare la o doza totala zilnica de 50 mg/zi. Pacientiilor li s-a administrat o doza totala zilnica de pana la 200 mg/zi. Aceasta doza poate fi utila unor pacienti; cu toate acestea, se recomanda prudenta datorita unei incidente crescute a reactiilor adverse.

Copii si adolescenti

Topilex (topiramat) nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii datorita informatiilor insuficiente cu privire la siguranta si eficacitate.

Recomandari generale de dozaj pentru Topilex in cazul grupelor speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precautie, deoarece clearance-ul plasmatic si renal sunt reduse. Subiectii cu insuficienta renala cunoscuta au nevoie de o perioada mai lunga pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doza. Se recomanda jumatate din doza uzuala de inceput si de intretinere (vezi pct. 5.2).

In cazul pacientilor cu insuficienta renala in stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din plasma prin hemodializa, in zilele cu sedinte de hemodializa este necesara o doza suplimentara de Topilex egala cu aproximativ o jumatate din doza zilnica. Doza suplimentara trebuie administrata in prize la inceputul si la sfarsitul sedintei de hemodializa. Doza suplimentara poate sa difere in functie de caracteristicile echipamentului de dializa utilizat (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa, topiramatul trebuie administrat cu precautie deoarece clearance-ul topiramatului este scazut.

Pacienti varstnici

Nu este necesara nicio ajustare a dozei in cazul varstnicilor daca functia renala nu este afectata.

Mod de administrare

Topilex este disponibil sub forma de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomanda sa nu fie sfaramate.

Topilex poate fi luat fara sa se tina cont de mese.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Preventia migrenei in sarcina si la femeile cu potential fertil, daca nu utilizeaza metode eficace de contraceptie.

Atentionari
Daca din punct de vedere medical este necesara intreruperea rapida a tratamentului cu topiramat, se recomanda o monitorizare adecvata (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).

Ca si in cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienti pot prezenta o crestere a frecventei crizelor convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive in timpul tratamentului cu topiramat. Aceste fenomene pot fi consecinta unui supradozaj, unei scaderi a concentratiilor plasmatice ale antiepilepticelor utilizate in asociere, evolutiei bolii sau unui efect paradoxal.

Hidratarea adecvata pe parcursul utilizarii de topiramat este foarte importanta. Hidratarea poate reduce riscul de nefrolitiaza (vezi mai jos). Hidratarea adecvata inainte si in timpul activitatilor cum ar fi exercitiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul aparitiei reactiilor adverse legate de caldura (vezi pct. 4.8).

Oligohidroza

Oligohidroza (scaderea sudoratiei) a fost raportata in asociere cu utilizarea de topiramat. Scaderea sudoratiei si cresterea temperaturii organismului pot sa apara in special la copiii mici expusi la o temperatura ambientala ridicata.

Modificari ale dispozitiei/depresie

In timpul tratamentului cu topiramat a fost observata o incidenta crescuta a modificarilor de dispozitie si a depresiei.

Suicid/idei de suicid

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca topiramatul sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.

In studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideatie suicidara, tentativa de suicid si suicid) s-au produs cu o frecventa de 0,5% in cazul pacientilor tratati cu topiramat (46 din 8652 de pacienti tratati) si cu o incidenta de aproape 3 ori mai mare fata de cei la care s-a administrat placebo (0,2%; 8 din 4045 de pacienti).

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si

ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.

Nefrolitiaza

Unii pacienti, mai ales cei cu predispozitie la nefrolitiaza, pot prezenta un risc crescut pentru formarea de calculi renali si alte semne si simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renala sau durere in flanc.

Factorii de risc pentru nefrolitiaza includ formarea anterioara de calculi, antecedente familiale de nefrolitiaza si hipercalciurie. Niciunul dintre acesti factori de risc nu poate anticipa cu adevarat formarea de calculi in timpul tratamentului cu topiramat. In plus, pacientii care iau alte medicamente asociate cu aparitia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.

Scaderea functiei renale

La pacientii cu insuficienta renala (CLCR ≤ 70 ml/min), topiramatul trebuie administrat cu precautie deoarece clearance-ul plasmatic si cel renal sunt scazute. Pentru recomandari ale dozelor specifice la pacientii cu functia renala scazuta, vezi pct. 4.2, Insuficienta renala.

Scaderea functiei hepatice

La pacientii cu insuficienta hepatica, topiramatul trebuie administrat cu precautie, deoarece clearance- ul topiramatului poate fi redus.

Miopie acuta si glaucom secundar cu unghi inchis

Un sindrom ce consta din miopie acuta asociata cu glaucom secundar cu unghi inchis a fost raportat la pacientii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scaderea acuitatii vizuale cu debut brusc si/sau durere oculara. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, ingustarea camerei anterioare, hiperemie oculara (ochi inrositi) si cresterea presiunii intraoculare. Midriaza poate fi prezenta sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revarsat supraciliar avand ca rezultat deplasarea anterioara a cristalinului si a irisului, cu glaucom secundar cu unghi inchis. Simptomele apar de obicei in termen de o luna de la inceperea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu unghi ingust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi inchis asociat tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii si adolescenti, precum si la adulti. Tratamentul include incetarea administrarii topiramatului, cat mai rapid posibil dupa opinia medicului curant, precum si masuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste masuri au in general ca rezultat scaderea presiunii intraoculare.

Presiunea intraoculara crescuta indiferent de etiologia acesteia, daca este netratata, poate lasa sechele

grave, inclusiv pierderea permanenta a vederii.

Trebuie sa se stabileasca daca pacientii cu istoric de afectiuni oculare trebuie tratati cu topiramat. Defecte ale campului vizual

Defecte ale campului vizual au fost raportate la pacientii tratati cu topiramat independent de presiunea

intraoculara crescuta. In studiile clinice, majoritatea acestor evenimente au fost reversibile dupa intreruperea administrarii de topiramat. Daca defecte ale campului vizual apar in orice moment al tratamentului cu topiramat, trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii medicamentului.

Acidoza metabolica

Acidoza metabolica hipercloremica, cu hiatus anionic (de exemplu scaderea valorilor bicarbonatului seric sub limitele normale in absenta alcalozei respiratorii) este asociata tratamentului cu topiramat. Aceasta scadere a valorilor serice ale bicarbonatului se datoreaza efectului inhibitor al topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. In general, scaderea valorilor serice ale bicarbonatului se produce la inceputul tratamentului, desi poate aparea in orice moment pe parcursul tratamentului. Aceste scaderi sunt de obicei usoare pana la moderate (scadere medie de 4 mmol/l la doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulti si de aproximativ 6 mg/kg si zi la copii si adolescenti). Rareori, pacientii au avut de suferit in urma scaderii la valori sub 10 mmol/l. Afectiunile sau tratamentele care predispun la acidoza (cum ar fi insuficienta renala, tulburari respiratorii grave, status epilepticus, diaree, interventii

chirurgicale, dieta cetogena sau anumite medicamente) se pot adauga efectului de scadere a valorilor serice ale bicarbonatului pe care il are topiramatul.

Acidoza metabolica cronica mareste riscul de formare a calculilor renali si potential poate duce la osteopenie.

Acidoza metabolica cronica la copii si adolescenti poate reduce ritmul de crestere. Efectul topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii si adolescenti sau la adulti.

In cursul tratamentului cu topiramat, in functie de afectiunile existente, se recomanda o investigare corespunzatoare, inclusiv a valorilor serice ale bicarbonatului. Se recomanda masuratori ale bicarbonatului seric daca sunt prezente semne sau simptome care indica acidoza metabolica (de exemplu respiratie profunda Kussmaul, dispnee, anorexie, greata, varsaturi, oboseala excesiva, tahicardie sau aritmie). Daca acidoza metabolica apare si persista, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu topiramat (prin diminuarea treptata a dozei).

Topiramatul trebuie folosit cu precautie la pacientii cu afectiuni sau tratamente care reprezinta un factor de risc pentru aparitia acidozei metabolice.

Tulburare a functiei cognitive

Tulburarea cognitiva in epilepsie este multifactoriala si poate fi cauzata de etiologia de baza, epilepsie sau de tratamentul anti-epileptic. Au existat in literatura rapoarte privind tulburari ale functiei cognitive la pacienti adulti tratati cu topiramat care au necesitat reducerea dozei sau intreruperea tratamentului. Cu toate acestea, studiile privind rezultatele cognitive ale tratamentului cu topiramat la copii sunt insuficiente si efectul sau trebuie inca elucidat.

Femei cu potential fertil

Topiramatul poate provoca leziuni fetale si tulburari de crestere fetala (talie mica pentru varsta gestationala si greutate mica la nastere) cand este administrat femeilor gravide. Datele despre tratamentul cu topiramat in monoterapie mentionate in Registrul sarcinilor si al Medicamentelor Antiepileptice din America de Nord arata o incidenta de malformatii congenitale majore de aproximativ 3 ori mai mare (4,3%), comparativ cu grupul de referinta caruia nu i s-a administrat medicatie antiepileptica (1,4%). In plus, date din alte studii indica faptul ca, in terapia combinata in comparatie cu monoterapia, exista un risc crescut de efecte teratogene asociate utilizarii de medicamente antiepileptice.

Inainte de initierea tratamentului cu topiramat la femeile cu potential fertil se recomanda efectuarea unui test de sarcina si utilizarea unei metode contraceptive foarte eficiente (vezi punctul 4.5).

Pacientele trebuie sa fie bine informate asupra riscurilor legate de utilizarea topiramatului in timpul sarcinii (vezi punctele 4.3 si 4.6).

Hiperamoniemia si encefalopatia

Hiperamoniemia cu sau fara encefalopatie a fost raportata in timpul tratamentului cu topiramat (vezi pct. 4.8). Riscul de hiperamoniemie in timpul tratamentului cu topiramat este dependent de doza.

Hiperamoniemia a fost raportata mai frecvent cand topiramatul este utilizat concomitent cu acidul valproic (vezi pct. 4.5).

In cazul pacientilor care dezvolta letargie inexplicabila sau modificari ale statusului mental asociate monoterapiei cu topiramat sau terapiei adjuvante, se recomanda sa se ia in consideratie encefalopatia hiperamoniemica si masurarea nivelului de amoniac seric.

Suplimente nutritionale

Pe perioada tratamentului cu topiramat, unii pacienti pot sa piarda din greutate. Se recomanda monitorizarea pacientilor tratati cu topiramat pentru a observa scaderile in greutate.

Daca pacientul pierde in greutate in timpul tratamentului cu topiramat, se poate recomanda un supliment alimentar sau cresterea aportului de alimente.

Intoleranta la lactoza

Topilex 25 mg, 50 mg si 200 mg comprimate filmate contine lactoza. Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, cu deficit total de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa urmeze acest tratament medicamentos.

Agent de colorare galben amurg (E110)

Topilex 100 mg comprimate filmate contine agent de colorare galben amurg (E110). Agentul de colorare galben amurg (E110) poate determina reactii alergice.

Interactiuni

Efectele Topilex asupra altor medicamente antiepileptice

Adaugarea de Topilex la alte medicamente antiepileptice (fenitoina, carbamazepina, acid valproic, fenobarbital, primidona) nu are niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu exceptia unor cazuri izolate, cand adaugarea de Topilex la fenitoina poate duce la o crestere a concentratiilor plasmatice ale fenitoinei. Acest lucru este posibil datorita inhibarii unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice (CYP2C19). In consecinta, la orice pacient tratat cu fenitoina si care prezinta semne sau simptome clinice de toxicitate, concentratiile plasmatice de fenitoina trebuie sa fie monitorizate.

Un studiu de interactiune farmacocinetica la pacientii cu epilepsie a indicat faptul ca administrarea concomitenta de topiramat cu lamotrigina nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 pana la 400 mg/zi. In plus, nu a existat nicio schimbare in concentratiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru, in timpul administrarii sau dupa intreruperea tratamentului cu lamotrigina (doza medie de 327 mg/zi).

Topiramatul inhiba enzima CYP 2C19 si poate interfera cu alte substante metabolizate pe calea acestei enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Efectele altor medicamente antiepileptice asupra Topilex

Fenitoina si carbamazepina scad valorile concentratiei plasmatice a topiramatului. Introducerea sau intreruperea administrarii de fenitoina sau carbamazepina in paralel cu tratamentul cu Topilex poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urma. Acest lucru trebuie sa se faca prin ajustarea dozei pana la obtinerea efectului clinic. Introducerea sau intreruperea utilizarii acidului valproic nu produce schimbari clinice semnificative ale concentratiilor plasmatice ale Topilex si, astfel, nu justifica ajustarea dozei de Topilex. Rezultatele acestor interactiuni sunt rezumate mai jos:

↔ = Fara efect asupra concentratiei plasmatice (modificare ≤ 15%)

** = Concentratiile plasmatice cresc la anumiti pacienti

↓ = Concentratiile plasmatice scad NS = Nu este studiat

MAE = medicament antiepileptic

Alte interactiuni medicamentoase

Digoxina

Intr-un studiu clinic cu doza unica, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp a digoxinei (ASC) a scazut cu 12% datorita administrarii concomitente de Topilex. Relevanta clinica a acestei observatii nu a fost stabilita. Cand Topilex este introdus sau intrerupt la pacientii ce urmeaza

un tratament cu digoxina, o atentie deosebita trebuie acordata monitorizarii de rutina a digoxinei serice.

Deprimante ale activitatii SNC

Administrarea concomitenta de Topilex si alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale activitatii SNC nu a fost evaluata in studii clinice. Se recomanda ca Topilex sa nu fie utilizat impreuna cu alcool etilic sau alte medicamente deprimante ale SNC.

Sunatoare (Hypericum perforatum)

Un risc de concentratii serice scazute, avand ca rezultat o pierdere a eficacitatii, poate fi observat in cazul administrarii concomitente de topiramat si sunatoare. Nu s-au efectuat studii clinice care sa evalueze aceasta potentiala interactiune.

Contraceptive orale

Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica la voluntari sanatosi, administrarea unui medicament contraceptiv oral combinat ce contine 1 mg noretindrona (NET) plus 35 µg etinilestradiol (EE) concomitent cu Topilex, in doze de 50 pana la 200 mg/zi, in absenta altor medicamente, nu a fost asociata cu modificari statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre componentele contraceptivului oral. Intr-un alt studiu, expunerea la EE a scazut statistic semnificativ la doze de 200, 400 si 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) cand topiramatul a fost administrat ca tratament adjuvant la pacientii epileptici tratati cu acid valproic. In ambele studii, Topilex (la 50-200 mg/zi la voluntari sanatosi si 200-800 mg/zi la pacienti epileptici) nu a afectat in mod semnificativ expunerea la NET. Desi a existat o scadere dependenta de doza a expunerii la EE pentru dozele cuprinse intre 200-800 mg/zi (la pacientii epileptici), nu a existat nicio modificare semnificativa dependenta de doza a expunerii la EE pentru dozele cuprinse intre 50-200 mg/zi (la voluntari sanatosi). Semnificatia clinica a modificarilor observate nu este cunoscuta. Posibilitatea scaderii eficacitatii contraceptive si a cresterii frecventei sangerarilor neregulate trebuie luata in considerare la pacientele care utilizeaza medicamente contraceptive orale combinate impreuna cu Topilex. Pacientele care iau contraceptive ce contin estrogen trebuie sa semnaleze orice schimbare ce apare in cursul menstruatiei. Eficacitatea contraceptiva poate fi scazuta chiar si in absenta sangerarilor neregulate.

Litiu

La voluntarii sanatosi, a fost observata o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu in timpul administrarii concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacientii cu tulburare bipolara, farmacocinetica litiului nu a fost afectata in timpul tratamentului cu topiramat in doze de 200 mg/zi; cu toate acestea, s-a observat o crestere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) dupa administrarea de topiramat in doze de pana la 600 mg/zi. Concentratiile de litiu trebuie monitorizate cand se administreaza concomitent cu topiramat.

Risperidona

Studiile de interactiune medicamentoasa desfasurate in conditii de doza unica la voluntari sanatosi sau in conditii de doze repetate la pacienti cu tulburare bipolara au furnizat rezultate similare. Cand se administreaza concomitent cu topiramat in doze crescande de 100, 250 si 400 mg/zi s-a observat o reducere a concentratiei de risperidona (administrata in doze de la 1 la 6 mg/zi) in expunerea sistemica (16% si 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totusi, diferentele ASC pentru fractiunea totala activa intre tratamentul numai cu risperidona si tratamentul concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Au fost observate modificari minime in farmacocinetica fractiunii totale active (risperidona plus 9-hidroxirisperidona) si nu au fost observate modificari pentru 9-hidroxirisperidona. Nu au existat modificari semnificative in expunerea sistemica la fractiunea totala activa de risperidona sau la topiramat. A fost observata o crestere a frecventei reactiilor adverse (90%, respectiv 54%) cand topiramatul a fost adaugat tratamentului cu risperidona (1-6 mg/zi) deja instituit, decat anterior introducerii topiramatului (250- 400 mg/zi). Reactiile adverse cel mai frecvent raportate cand topiramatul a fost adaugat tratamentului cu risperidona au fost: somnolenta (27% si 12%), parestezii (22% si 0%) si greata (18%, respectiv

9%).

Hidroclorotiazida (HCTZ)

Un studiu de interactiune medicamentoasa realizat la voluntari sanatosi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a HCTZ (25 mg o data pe zi) si a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rand si concomitent. Rezultatele acestui studiu indica faptul ca Cmax de topiramat a crescut cu 27% si ASC a crescut cu 29% cand HCTZ a fost adaugata la topiramat. Semnificatia clinica a acestei modificari este necunoscuta. Adaugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influentata de administrarea concomitenta de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scaderi ale concentratiilor potasiului seric dupa administrarea de topiramat sau HCTZ, scaderi care au fost mai mari la administrarea concomitenta de HTCZ si topiramat.

Metformina

Un studiu de interactiune medicamentoasa realizat la voluntari sanatosi a evaluat farmacocinetica metforminei si a topiramatului in plasma la starea de echilibru cand metformina a fost administrata singura si cand metformina si topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul ca Cmax medie si ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18%, respectiv cu 25%, in timp ce CL/F mediu a scazut cu 20% cand metformina a fost administrat concomitent cu topiramatul. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificatia clinica a efectului topiramatului asupra farmacocineticii metforminei este neclara. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat oral pare sa se reduca cand se administreaza impreuna cu metformina. Gradul de modificare al clearance- lui este necunoscut. Semnificatia clinica a efectului metforminei asupra farmacocineticii topiramatului este neclara.

Cand topiramatul este adaugat sau intrerupt la pacientii ce sunt in tratament cu metformina, atentia trebuie indreptata catre monitorizarea de rutina pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Pioglitazona

Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat la voluntari sanatosi a evaluat farmacocinetica la starea de echilibru a topiramatului si pioglitazonei administrate separat si concomitent. A fost observata o scadere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fara modificarea Cmax,ss. Aceasta constatare nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic. In plus, a fost observata o scadere cu 13% si 16% a Cmax,ss, respectiv ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum si o scadere cu 60% a Cmax,ss si ASCτ,ss a cetometabolitului activ. Semnificatia clinica a acestor constatari nu este cunoscuta. Cand Topilex este adaugat la tratamentul cu pioglitazona sau pioglitazona este adaugata la tratamentul cu Topilex, atentia trebuie indreptata catre monitorizarea de rutina a pacientilor pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Gliburida

Un studiu de interactiune medicamentoasa realizat la pacienti cu diabet de tip 2 a evaluat farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrata separat si concomitent cu topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% in ASC24 a gliburidei in timpul administrarii cu topiramat. Expunerea sistemica la metabolitii activi, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) si 3-cis-hidroxi- gliburida (M2), a fost de asemenea redusa cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la starea de echilibru nu a fost afectata prin administrarea concomitenta de gliburida.

Cand topiramatul se adauga la tratamentul cu gliburida sau gliburida se adauga la tratamentul cu topiramat, atentia trebuie indreptata catre monitorizarea de rutina a pacientilor pentru a tine sub control evolutia bolii diabetice.

Alte forme de interactiune

Medicamente care predispun la nefrolitiaza

Topiramatul, cand este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiaza, poate creste riscul de nefrolitiaza. In timpul utilizarii de topiramat, astfel de medicamente trebuie evitate deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil aparitiei calculilor renali.

Acid valproic

Administrarea concomitenta de topiramat si acid valproic a fost asociata cu hiperamonemie cu sau fara encefalopatie la pacientii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. In majoritatea

cazurilor, simptomele si semnele s-au atenuat odata cu intreruperea oricaruia dintre medicamente (vezi pct. 4.4. si 4.8). Acesta reactie adversa nu se datoreaza unei interactiuni farmacocinetice. Hipotermia, definita ca o scadere neintentionata a temperaturii de baza a corpului la < 35oC, a fost raportata in asociere cu administrarea concomitenta de topiramat si acid valproic, atat in prezenta, cat si in absenta hiperamonemiei. Aceasta reactie adversa la pacientii care utilizeaza concomitent topiramat si valproat poate sa apara dupa inceperea tratamentului cu topiramat sau dupa cresterea dozei zilnice de topiramat.

Studii suplimentare de interactiune farmacocinetica medicamentoasa

S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potentialul de interactiune farmacocinetica intre topiramat si alte medicamente. Modificarile Cmax sau ASC ca rezultat al interactiunilor sunt rezumate mai jos. A doua coloana (concentratia medicamentului administrat concomitent) descrie evolutia concentratiei medicamentului administrat concomintent, care figureaza in prima coloana, cand se adauga topiramat. A treia coloana (concentratia de topiramat) descrie modul in care administrarea concomitenta a unui medicament ce figureaza in prima coloana modifica concentratia de topiramat.

Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interactiune farmacocinetica a medicamentului Medicament administrat concomitent Concentratiaa medicamentului administrat concomitent Concentratiaa de topiramat
Amitriptilina ↔ crestere cu 20% a C si NS

max

ASC pentru metabolitul nortriptilina

Dihidroergotamina ↔ ↔ (administrare orala si

subcutanata)

Haloperidol ↔ crestere cu 31% a ASC NS pentru metabolitul redus

Propranolol ↔ crestere cu 17% a C

max

crestere cu 9% si 16% a

pentru 4-OH propranolol (TPM 50 mg q12h)

C , crestere cu 9% si 17%

max

a ASC (40 si, respectiv 80 mg propranolol o data la12h)

Sumatriptan (administrare orala si subcutanata)

↔ NS

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem scadere cu 25% a ASC pentru diltiazem si cu 18% pentru DEA, si ↔ pentru DEM*

crestere cu 20% a ASC

Venlafaxina ↔ ↔

Flunarizina crestere cu 16% a ASC ↔

b

(TPM 50 mg o data la12h)

a valorile % reprezinta modificarile valorilor medii ale Cmax sau ASC fata de tratamentul in monoterapie

↔ = Niciun efect asupra Cmax si ASC (modificare ≤ 15%) a compusului de baza NS = Nu este studiat

*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem

b ASC pentru flunarizina a crescut cu 14% la subiectii tratati doar cu flunarizina. O crestere a expunerii poate fi atribuita acumularii pana la atingerea starii de echilibru.

Sarcina

Riscuri asociate epilepsiei si medicamentelor antiepileptice, in general

Femeilor cu potential fertil trebuie sa li se acorde consult de specialitate. Necesitatea tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evaluata atunci cand o femeie intentioneaza sa ramana gravida. In cazul femeilor sub tratament antiepileptic, intreruperea brusca a medicamentelor antiepileptice trebuie evitata deoarece acest lucru poate determina aparitia crizelor comvulsive, cu consecinte grave pentru mama si fat.

Tratamentul in monoterapie este de preferat de cate ori este posibil, deoarece tratamentul cu mai multe medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc crescut de malformatii congenitale fata de monoterapie, in functie de asocierea medicamentelor antiepileptice.

Riscul asociat administrarii de topiramat

Studiile la soarece, sobolan si iepure au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului (vezi pct. 5.3). La sobolan, topiramatul traverseaza bariera placentara.

La om, topiramatul traverseaza bariera placentara, concentratii similare fiind raportate in cordonul ombilical si in sangele matern.

Datele clinice din registrele de sarciniindica faptul ca sugarii expusi monoterapiei cu topiramat prezinta:

Un risc crescut de malformatii congenitale (in special cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias si anomalii ce implica diverse sisteme ale corpului) ca urmare a expunerii in primul trimestru de sarcina . Informatiile din Registrul sarcinilor si al Medicamentelor Antiepileptice din America de Nord pentru monoterapia cu topiramat au demonstrat o prevalenta de trei ori mai mare de malformatii congenitale majore (4,3%), comparativ cu un grup de referinta caruia nu i se administrau medicamente antiepileptice (1,4%). In plus, datele din alte studii indica faptul ca, in comparatie cu monoterapia, in tratamentul combinat exista un risc crescut de aparitie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice. Riscul a fost raportat ca fiind dependent de doza; efecte au fost observate la toate dozele. La femeile tratate cu topiramat care au avut un copil cu malformatii congenitale, s-a constatat un risc crescut de malformatii in sarcinile ulterioare ca urmare a expunerii la topiramat

O prevalenta mai mare a greutatii mici la nastere (mai mic decat 2500 g) fata de grupul de referinta

O prevalenta crescuta de talie mica pentru varsta gestationala (indice SGA definit ca greutate la nastere mai mic decat 10%, raportat la varsta gestationala corecta, in functie de sex) .Consecintele pe termen lung ale valorilor SGA nu pot fi determinate.

Indicatia epilepsie
Se recomanda ca pentru femeile cu potential fertil sa se ia in considerare optiuni terapeutice alternative. Daca topiramatul este utilizat la femei cu potential fertil se recomanda sa se foloseasca metode contraceptive cu eficacitate crescuta (vezi pct. 4.5) si, deasemenea femeile sa fie complet informate de riscurile cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcina si riscul potential al medicamentului pentru fat. Daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, se recomanda o vizita la medic inainte de conceptie pentru reevaluarea tratamentului si luarea in considerare a altor optiuni terapeutice. In cazul administrarii in primul trimestru de sarcina, trebuie efectuata o monitorizare atenta prenatala.

Indicatia preventia migrenei
Topiramatul este contraindicat in sarcina si la femeile de varsta fertila, daca nu se utilizeaza o metoda eficace de contraceptie (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Alaptarea

Studiile la animale au dovedit ca topiramatul se excreta in laptele matern. Excretia topiramatului in laptele uman nu a fost evaluata in studii controlate. Observatii limitate la paciente sugereaza o excretie in proportie mare a topiramatului in laptele matern. Efecte observate la nou-nascuti /sugari alaptati de mame tratate cu topiramat includ: diaree, ameteli si crestere necorespunzatoare in greutate. Prin urmare, trebuie sa se decida daca se intrerupe fie alaptarea, fie tratamentul cu topiramat, luand in considerare importanta medicamentului pentru mama (vezi punctul 4.4).

Condus auto
Topiramatul are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Topiramatul actioneaza asupra sistemului nervos central si poate produce somnolenta, ameteli sau alte simptome asemanatoare. Poate, de asemenea, produce perturbari vizuale si/sau vedere incetosata.

Aceste reactii adverse ar putea fi potential periculoase pentru pacientii care conduc un vehicul sau folosesc utilaje, mai ales pana la stabilirea sensibilitatii individuale a pacientului la medicament.

Reactii adverse
Siguranta administrarii topiramatului a fost evaluata din baza de date a unor studii clinice care au inclus 4111 pacienti (3182 in tratament cu topiramat si 929 cu placebo) care au participat in 20 de studii clinice dublu-orb si respectiv 2847 pacienti care au participat in 34 de studii clinice deschise, cu topiramat ca tratament adjuvant pentru convulsiile tonico-clonice primar generalizate, convulsii partiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapia in tratamentul epilepsiei nou diagnosticate sau de data recenta sau in preventia migrenei. Majoritatea RA au fost usoare pana la moderate ca severitate. RA identificate in studiile clinice si in cadrul experientei dupa punerea pe piata (dupa cum e indicat de “*”) sunt enumerate in Tabelul 1, dupa incidenta lor in studiile clinice.

Frecventele atribuite sunt definite dupa cum urmeaza:

Foarte frecvente mai mare sau egal 1/10

Frecvente mai mare sau egal 1/100 pana la mai mic decat 1/10 Mai putin frecvente mai mare sau egal 1/1000 pana la mai mic decat 1/100

Rare mai mare sau egal decat 1/10000 pana la mai mic decat 1/1000 Cu frecventa necunoscuta care nu poate fi estimata din datele disponibile

Cele mai frecvente RA (cele cu o incidenta >5% si mai frecvente decat cele observate cu placebo, la cel putin o indicatie in studiile clinice controlate, dublu-orb, cu topiramat) includ: anorexie, scaderea apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburari de vorbire expresiva, insomnie, coordonare anormala, tulburari de atentie, ameteli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectarea memoriei, nistagmus, parestezie, somnolenta, tremor, diplopie, vedere incetosata, diaree, greata, oboseala, iritabilitate si scadere in greutate.