Topotecan Accord 1mg/ml, 2ml, Accord

Indicatii
Topotecan administrat in monoterapie este indicat pentru tratamentul:

• Pacientelor cu carcinom ovarian metastazat dupa esecul terapiei de prima linie sau a celei ulterioare.
• Pacientilor cu recidiva de carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reluarea tratamentului cu terapia de prima linie nu este considerata adecvata (vezi pct. 5.1.)
• Topotecan administrat in asociere cu cisplatina este indicat pentru tratamentul pacientelor cu carcinom de col uterin recidivant dupa radioterapie si al pacientelor cu carcinom in stadiul IVB. Pacientele tratate anterior cu cisplatina, necesita un interval prelungit fara tratament, pentru a justifica tratamentul in asociere (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Utilizarea topotecan trebuie restransa la unitatile specializate in administrarea chimioterapiei citotoxice. Topotecan trebuie administrat doar sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea chimioterapiei (vezi pct. 6.6).

Doze

Atunci cand se utilizeaza topotecan in asociere cu cisplatina, trebuie acordata atentie tuturor informatiilor referitoare la prescrierea cisplatinei

Inainte de administrarea primei cure de topotecan, pacientii trebuie sa prezinte un numar de neutrofile 1,5 x 109/l, un numar de trombocite 100 x 109/l si o valoare a hemoglobinei 9 g/dl (dupa transfuzie, in cazul in care este necesara).

Carcinom ovarian si carcinom pulmonar cu celule mici Doza initiala

Doza recomandata de topotecan este de 1,5 mg/m2 suprafata corporala si zi, administrata zilnic, sub forma de perfuzie intravenoasa cu o durata de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cu un interval de 3 saptamani intre curele administrate. Daca este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat pana la aparitia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Dozele ulterioare

Topotecan nu trebuie administrat din nou decat daca numarul de neutrofile este 1 x 109/l, numarul de trombocite este 100 x 109/l, iar concentratia de hemoglobina este 9 g/dl (dupa transfuzie, in cazul in care este necesara).

Practica standard in oncologie cu privire la abordarea terapeutica a neutropeniei este fie administrarea de topotecan impreuna cu alte medicamente (cum este FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a mentine numarul de neutrofile la valorile dorite.

In cazul in care se alege reducerea dozelor la pacientii la care apare neutropenie severa (numar de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l) cu durata de 7 zile sau peste, neutropenie severa asociata cu febra sau infectii sau la care tratamentul a fost amanat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusa cu 0,25 mg/m2 si zi la 1,25 mg/m2 si zi (sau ulterior daca este necesar, pana la 1,0 mg/m2/zi,).

Dozele trebuie reduse in mod similar in cazul in care numarul de trombocite scade sub 25 x 109/l. In studiile clinice, tratamentul cu topotecan a fost intrerupt atunci cand doza a fost redusa la 1,0 mg/m2 si zi si a fost necesara o reducere ulterioara pentru controlul reactiilor adverse.

Carcinom de col uterin Doza initiala

Doza recomandata de topotecan este de 0,75 mg/m2 si zi, sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 30 de minute, in zilele 1, 2 si 3. Cisplatina este administrata in ziua 1, sub forma de perfuzie intravenoasa, in doza de 50 mg/m2 si zi, si dupa administrarea dozei de topotecan. Aceasta schema de tratament este repetata la fiecare 21 de zile, pentru 6 cure sau pana la aparitia progresiei bolii.

Dozele ulterioare

Topotecanul nu trebuie administrat din nou decat daca numarul de neutrofile este 1,5 x 109/l, numarul de trombocite este 100 x 109/l si concentratia de hemoglobina este 9 g/dl (dupa transfuzie, in cazul in care este necesara).

Practica standard in oncologie privind abordarea terapeutica a neutropeniei este fie administrarea de topotecan impreuna cu alte medicamente (de exemplu FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a mentine numarul de neutrofile la valorile dorite.

In cazul in care se alege reducerea dozelor la pacientii care prezinta neutropenie severa (numar de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l) cu durata de 7 zile sau peste, sau neutropenie severa asociata cu febra sau infectii, sau la care tratamentul a fost amanat din cauza neutropeniei, doza trebuie redusa in curele ulterioare cu 20%, pana la 0,60 mg/m2 si zi (sau scazuta ulterior daca este necesar, pana la 0,45 mg/m2 si zi,).

Dozele trebuie reduse in mod similar in cazul in care numarul de trombocite scade sub 25 x 109/l.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Monoterapie (Carcinom ovarian si carcinom pulmonar cu celule mici)

Experienta privind utilizarea topotecan la pacientii cu functie renala afectata sever (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/minut) este insuficienta. Nu este recomandata utilizarea topotecan la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Date limitate indica faptul ca la pacientii cu insuficienta renala moderata doza trebuie redusa. Doza de topotecan recomandata in monoterapie la pacientii cu carcinom pulmonar cu celule mici si cu un clearance al creatininei cuprins intre 20 si 39 ml/min este de 0,75 mg/m2 si zi, timp de 5 zile consecutiv.

Terapie asociata (Carcinom de col uterin)

In studiile clinice in care s-a administrat topotecan in asociere cu cisplatina pentru tratamentul neoplasmului de col uterin, terapia a fost initiata doar la pacientele cu o valoare a creatininei plasmatice mai mica sau egala cu 1,5 mg/dl. Daca in timpul tratamentului asociat cu topotecan/cisplatina creatininemia depaseste 1,5 mg/dl, se recomanda sa se consulte toate informatiile referitoare la prescrierea cisplatinei privind recomandarile referitoare la reducerea dozei/continuarea tratamentului. In cazul in care se intrerupe tratamentul cu cisplatina, nu exista suficiente date cu privire la continuarea monoterapiei cu topotecan la pacientele cu neoplasm de col uterin.

Pacienti cu insuficienta hepatica

La un numar mic de pacienti cu afectare hepatica (bilirubinemie plasmatica intre 1,5 si 10 mg/dl) s-a administrat topotecan intravenos la o doza de 1,5 mg/m2 si zi, timp de cinci zile, la interval de trei saptamani. S-a observat o scadere a clearance-ului topotecanului. Totusi, sunt disponibile date insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Experienta privind utilizarea topotecanului la pacientii cu functie hepatica afectata sever (bilirubinemie plasmatica 10 mg/dl) din cauza cirozei este insuficienta. Nu este recomandata utilizarea topotecanului la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Topotecan trebuie diluat inainte de utilizare (vezi pct. 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate severa la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

Alaptare (vezi pct. 4.6)

Mielosupresie severa inainte de administrarea primei cure, evidentiata printr-un numar initial de neutrofile mai mic de 1,5 x 109/l si/sau un numar de trombocite mai mic de 100 x 109/l.

Atentionari
Toxicitatea hematologica este dependenta de doza si este necesara determinarea periodica a hemoleucogramei complete, incluzand si numarul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate determina aparitia mielosupresiei severe. La pacientii tratati cu topotecan s-a raportat aparitia mielosupresiei care conduce la sepsis si decese cauzate de sepsis (vezi pct 4.8).

Neutropenia indusa de topotecan poate determina aparitia colitei neutropenice. In studiile clinice efectuate cu topotecan au fost raportate decese determinate de colita neutropenica. Trebuie luata in considerare posibilitatea existentei colitei neutropenice la pacientii care prezinta febra, neutropenie si o durere abdominala in concordanta cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociata cu raportari de boala pulmonara interstitiala (BPI), cateva dintre acestea ducand la deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenti includ antecedente de boala pulmonara interstitiala (BPI), fibroza pulmonara, neoplasm pulmonar, expunere toracica la radiatii si utilizarea substantelor pneumotoxice si/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica existenta unei BPI (de exemplu tuse, febra, dispnee si/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie intrerupta in cazul in care se confirma un nou diagnostic de BPI.

Tratamentul cu topotecan in monoterapie si topotecan administrat in asociere cu cisplatina este in mod frecvent asociat cu aparitia trombocitopeniei semnificative din punct de vedere clinic. Acest fapt trebuie avut in vedere, de exemplu daca terapia este indicata pacientilor cu risc crescut de sangerare tumorala.

Asa cum era de asteptat, pacientii cu indice de performanta fizica mic (IPF mai mare de 1) au o rata mai mica de raspuns la tratament si o incidenta mai mare a complicatiilor, cum sunt febra, infectiile si sepsisul (vezi pct. 4.8). Evaluarea exacta a indicelui de performanta fizica la momentul administrarii terapiei este importanta, pentru a se asigura ca starea pacientilor nu s-a deteriorat pana la un IPF 3.

Exista o experienta limitata in ceea ce priveste utilizarea topotecanului la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min) sau cu insuficienta hepatica severa (bilirubina serica 10 mg/dl) din cauza cirozei. Nu este recomandata utilizarea topotecanului la aceste categorii de pacienti (vezi pct. 4.2).

La un numar mic de pacienti cu insuficienta hepatica (valori ale bilirubinemiei cuprinse intre 1,5 si 10 mg/dl) au fost administrate doze de 1,5 mg/m2 si zi, timp de cinci zile, la fiecare trei saptamani. S-a observat o reducere a clearance-ului topotecanului. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face o recomandare privind doza administrata la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.2)..

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii de interactiune farmacocinetica in vivo la om.

Topotecanul nu inhiba enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2). In cadrul unui studiu populational, administrarea intravenoasa concomitenta de granisetron, ondansetron, morfina sau corticosteroizi nu a manifestat un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activa si inactiva).

In cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, este necesara reducerea dozelor fiecarui medicament pentru a imbunatati toleranta. Cu toate acestea, in cazul tratamentului asociat cu compusi de platina, exista o interactiune diferita in functie de momentul administrarii compusului de platina, in ziua 1 sau ziua 5 a curei cu topotecan. Pentru imbunatatirea tolerantei, daca cisplatina sau carboplatina se administreaza in ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie utilizata o doza mai mica din fiecare medicament, comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi utilizata daca compusul de platina se administreaza in ziua 5 a curei cu topotecan.

Atunci cand topotecanul (0,75 mg/m2 si zi, timp de 5 zile consecutiv) si cisplatina (60 mg/m2 si zi, in ziua 1) au fost administrate unui numar de 13 paciente cu neoplasm ovarian, s-a observat o usoara crestere a ASC (12%, n = 9) si Cmax (23%, n = 11) in ziua 5. Se considera ca aceasta crestere este putin probabil sa aiba semnificatie clinica.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila / Contraceptia la femei si barbati

In studiile preclinice s-a demonstrat ca topotecanul determina mortalitate embrio-fetala si malformatii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecanul poate avea efecte daunatoare asupra fatului si, de aceea, femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa ramana gravide pe parcursul terapiei cu topotecan si timp de 6 luni dupa terminarea acesteia.

Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, pacientii tratati cu topotecan trebuie sfatuiti ca ei/ele sau partenerii lor trebuie sa utilizeze o metoda eficace de contraceptie.

Sarcina

In cazul in care topotecanul este utilizat in timpul sarcinii, sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu topotecan, pacienta trebuie avertizata asupra potentialului risc pentru fat.

Alaptarea

Topotecanul este contraindicat in timpul perioadei de alaptare (vezi pct. 4.3). Desi nu se cunoaste daca topotecanul se excreta in laptele matern, alaptarea trebuie intrerupta in momentul initierii terapiei.

Fertilitatea

In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere, efectuate la sobolani, nu au fost observate efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecanul este genotoxic, iar efectele asupra fertilitatii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, daca fatigabilitatea si astenia persista, este necesara prudenta in cazul conducerii vehiculelor si al folosirii utilajelor.

Reactii adverse
In studiile de stabilire a dozei care au inclus 523 paciente cu recidiva de neoplasm ovarian si 631 pacienti cu recidiva de neoplasm pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limiteaza doza de topotecan administrat in monoterapie a fost cea hematologica. Toxicitatea a fost predictibila si reversibila. Nu au existat semne de toxicitate cumulativa hematologica sau non-hematologica.

Profilul de siguranta pentru topotecan administrat in asociere cu cisplatina in cadrul studiilor clinice efectuate la paciente cu neoplasm de col uterin este similar cu cel observat in cazul monoterapiei cu topotecan. Toxicitatea hematologica cumulativa este mai mica la pacientii tratati cu topotecan in asociere cu cisplatina, in comparatie cu monoterapia cu topotecan, dar mai mare decat in cazul monoterapiei cu cisplatina.

Evenimente adverse suplimentare s-au observat atunci cand topotecanul a fost administrat in asociere cu cisplatina; cu toate acestea, aceste evenimente adverse au fost observate in timpul monoterapiei cu cisplatina si nu sunt atribuibile topotecanului. Pentru lista completa a evenimentelor adverse asociate cu utilizarea cisplatinei, trebuie consultate informatiile referitoare la prescrierea acesteia.

Datele complete privind siguranta administrarii topotecanului in monoterapie sunt prezentate mai jos.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si frecventa absoluta (toate evenimentele raportate). Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1 000 si mai mic de 1/100), rare ( 1/10 000 si mai mic de 1/1 000), foarte rare (mai mic de 1/10 000), si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Evenimentele adverse enumerate mai sus prezinta probabilitatea de aparitie mai mare la pacientii cu indice de performanta fizica mic (vezi pct. 4.4).

Frecventele asociate cu evenimentele adverse hematologice si non-hematologice enumerate mai jos reprezinta evenimentele adverse raportate, considerate ca fiind in relatie cu/posibil in relatie cu tratamentul cu topotecan.

Hematologic

Neutropenie: in timpul primei cure a fost observata neutropenie severa (numar de neutrofile mai mic de 0,5 x 109/l) la 55% dintre pacienti, cu durata 7 zile la 20% dintre pacienti, iar in total a fost observata la 77% dintre pacienti (39% din cure). In asociere cu neutropenia severa, a aparut febra sau infectia la 16% dintre pacienti in timpul primei cure, iar in total la 23% dintre pacienti (6% din cure). Valoarea mediana a timpului pana la aparitia neutropeniei severe a fost de 9 zile, iar valoarea mediana a duratei acesteia a fost de 7 zile. Neutropenia severa a avut o durata mai mare de 7 zile in 11% din cure, in total. Dintre toti pacientii care au fost tratati in cadrul studiilor clinice (incluzandu-i atat pe cei cu neutropenie severa, cat si pe cei la care nu a aparut neutropenia severa), 11% (4% din cure) au prezentat febra si 26% (9% din cure) au prezentat infectii. In plus, 5% dintre toti pacientii tratati (1% din cure) au dezvoltat sepsis (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie: la 25% dintre pacienti (8% din cure) s-a observat trombocitopenie severa (numar de trombocite mai mic de 25 x 109/l); moderata (numar de trombocite intre 25,0 si 50,0 x 109/l) la 25% dintre pacienti (15% din cure). Valoarea mediana a timpului pana la aparitia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediana a duratei acesteia a fost de 5 zile. In 4% din cure s-a administrat masa trombocitara. Raportarile privind complicatiile semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese cauzate de sangerarile tumorale, au fost sporadice.

Anemie: la 37% dintre pacienti (14% din cure) s-a observat anemie moderata pana la severa (Hb 8,0 g/dl). S-au administrat transfuzii cu masa eritrocitara la 52% dintre pacienti (21% din cure).

Non-hematologice

Reactiile adverse non-hematologice raportate frecvent au fost cele de tip gastro-intestinal, cum sunt greata (52%), varsaturile (32%) si diareea (18%), constipatia (9%) si mucozita (14%). Greata, varsaturile, diareea si mucozita severa (de grad 3 sau 4) au fost raportate cu o frecventa de 4, 3, 2 si, respectiv, 1%.

Durerea abdominala usoara a fost raportata la 4% dintre pacienti.

In cursul tratamentului cu topotecan, fatigabilitatea a fost observata la aproximativ 25% dintre pacienti, iar astenia la 16% dintre pacienti. Incidenta fatigabilitatii si a asteniei severe (de grad 3 sau 4) a fost de 3% pentru ambele.

Alopecia totala sau accentuata a fost observata la 30% dintre pacienti, iar alopecia partiala la 15% dintre pacienti.

Alte evenimente severe care au fost clasificate ca fiind legate sau posibil legate de tratamentul cu topotecan, au fost anorexia (12%), starea generala de rau (3%) si hiperbilirubinemia (1%).

Reactiile de hipersensibilizare incluzand eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem si reactii anafilactice au fost raportate rar. In studiile clinice, eruptiile cutanate tranzitorii au fost raportate la 4% dintre pacienti, iar pruritul la 1,5% dintre pacienti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacientii la care se administreaza topotecan intravenos (pana la 10 ori doza recomandata) si topotecan capsule (pana la 5 ori doza recomandata). Semnele si simptomele observate dupa supradozaj au fost in concordanta cu reactiile adverse cunoscute asociate cu administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicatii ale supradozajului sunt supresia medulara si mucozita. In plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice in cazul supradozajului cu topotecan intravenos.

Nu exista un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat conform indicatiilor clinice sau asa cum este recomandat de centrul national de toxicologie, acolo unde acesta exista.

PROPRIETATI FARMACOLOGICE
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, alte antineoplazice codul ATC: L01XX17

Mecanism de actiune

Activitatea antitumorala a topotecanului implica inhibarea topoizomerazei-I, o enzima cu actiune importanta in replicarea ADN-ului, care diminueaza tensiunea de rasucire indusa in fata furcii mobile de replicare. Topotecanul inhiba topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzima si ADN-ul monocatenar, ce reprezinta o structura intermediara in procesul de replicare.

Rezultatele la nivel celular ale inhibarii topoizomerazei-I de catre topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Eficacitate si siguranta clinica

Neoplasm ovarian recidivant

Intr-un studiu comparativ intre topotecan si paclitaxel efectuat la pacietele tratate anterior pentru neoplasm ovarian prin chimioterapie pe baza de platina (n=112 si respective n=114) rata de raspuns (II 95%) a fost 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) si valoarea mediana de supravietuire de 19 saptamani versus 15 saptamani (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]). Valoarea mediana de supravietuire a fost de 62 saptamani pentru topotecan respectiv 53 de saptamani pentru paclitaxel (riscul relativ 0,9[ 0,6; 1,3]).

Rata de raspuns in intregul program de neoplasm ovarian (n=392, toate pacientele au fost tratate anterior cu cisplatina sau cisplatina si paclitaxel) a fost de 16%. Valoarea mediana de raspuns, in studiul clinic, a fost 7,6-11,6 saptamani. La pacientele refractare/ cu recidiva dupa 3 luni de tratament cu cisplatina (n=186), rata de raspuns a fost de 10%.

Aceste date trebuie evaluate in contextul profilului general al medicamentului, in particular cu toxicitatea hematologica (vezi pct. 4.8)

O analiza retrospectiva suplimentara a fost condusa pentru date obtinute de la 523 paciente cu neoplasm ovarian recidivant. In total, la 87 dintre paciente s-au observat raspunsuri complete si partiale, la 13 dintre acestea au aparut dupa ciclul 5 si 6, iar la 3 dintre paciente mai tarziu. Dintre pacientele la care s-au administrat mai mult de 6 cure de terapie, 91% au terminat studiul planificat sau fost tratate pana la regresia bolii iar 3% s-au retras din cauza reactiilor adverse.

Carcinom pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivant

Un studiu de faza III (Studiul 478) a comparat tratamentul cu topotecan, administrat pe cale orala, plus utilizarea celor mai bune masuri de sustinere [BMS] [n = 71] cu utilizarea doar a BMS [n = 70] la pacienti cu recidiva dupa terapia de prima linie [valoarea mediana a timpului pana la aparitia progresiei bolii [TAP] dupa terapia de prima linie: 84 de zile in cazul administrarii de topotecan pe cale orala + BMS, 90 de zile in cazul BMS in monoterapie] si la care reinceperea chimioterapiei i.v. nu a fost considerata adecvata. Grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orala plus BMS a inregistrat o ameliorare semnificativa din punct de vedere statistic in ce priveste supravietuirea globala, in comparatie cu grupul BMS (Logrank p = 0,0104). Valoarea neajustata a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orala plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS, a fost de 0,64 (II 95% 0,45; 0,90). Valoarea mediana a supravietuirii la pacientii tratati cu topotecan + BMS a fost de 25,9 saptamani [II 95% 18,3; 31,6], comparativ cu 13,9 saptamani [II 95% 11,1; 18,6] la pacientii care au primit doar BMS [p = 0,0104].

Rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de catre pacienti cu ajutorul unei metode deschise, au aratat o tendinta constanta de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orala + BMS.

Un studiu de faza II (Studiul 065) si un studiu de faza III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orala, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasa, in randul pacientilor care au prezentat o recidiva dupa 90 de zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). In rapoartele de autoevaluare a simptomelor, efectuate de catre pacienti cu ajutorul unei scale de evaluare deschise, in fiecare dintre aceste doua studii, administrarea orala si cea intravenoasa a topotecanului au fost asociate cu o ameliorare similara a simptomelor la pacientii cu CPCM recidivant, sensibil la tratament.

Tabelul 1. Rezumat al duratei de supravietuire, ratei de raspuns si timpului scurs pana la aparitia progresiei bolii inregistrate in randul pacientilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orala, respectiv topotecan pe cale intravenoasa

N = numar total de pacienti tratati. II = intervalul de incredere

In cadrul unui alt studiu randomizat de faza III care a comparat topotecanul administrat i.v. cu asocierea ciclofosfamida, doxorubicina si vincristina (CAV) la pacienti cu recidiva a CPCM sensibil la tratament, rata de raspuns global a fost de 24,3% in cazul topotecanului, comparativ cu 18,3% in grupul tratat cu CAV. Valoarea mediana a timpului pana la progresia bolii a fost similara pentru cele doua grupuri (13,3 saptamani si, respectiv, 12,3 saptamani). Valoarea mediana a duratei de supravietuire pentru cele doua grupuri au fost de 25,0 si, respectiv, 24,7 saptamani. Indicele de risc relativ in cazul supravietuirii cu topotecan i.v comparativ cu CAV a fost de 1,04 (II 95% 0,78-1,40).

In cadrul programului referitor la neoplasm pulmonar cu celule mici tipul combinat [n = 480], rata de raspuns la tratamentul cu topotecan a pacientilor cu recidiva, responsivi la terapia de prima linie a fost de 20,2%. Valoarea mediana a duratei de supravietuire a fost de 30,3 saptamani (II 95%: 27,6; 33,4).

La o populatie de pacienti cu CPCM rezistent la tratament (acei pacienti care nu raspund la terapia de prima linie), rata de raspuns la tratamentul cu topotecan a fost de 4,0%.

Carcinom de col uterin

Intr-un studiu randomizat, comparativ, de faza III, condus de Grupul de Oncologie Ginecologica (GOG 0179), administrarea de topotecan si cisplatina (n = 147) a fost comparata cu administrarea de cisplatina in monoterapie (n = 146), in tratamentul carcinomului de col uterin confirmat histologic, persistent, recurent sau stadiul IVB, atunci cand tratamentul curativ chirurgical si/sau radioterapia nu au fost considerate adecvate. Asocierea de topotecan si cisplatina a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic in ceea ce priveste supravietuirea globala, comparativ cu cisplatina administrata in monoterapie, dupa ajustarea analizelor intermediare (Log-rank p = 0,033).

Tabelul 2: Analiza rezultatelor Studiului GOG-0179

La pacientele (n = 39) cu recidiva aparuta in interval de 180 de zile dupa radiochimioterapie cu cisplatina, valoarea mediana a duratei de supravietuire in bratul la care s-a administrat topotecan plus cisplatina a fost de 4,6 luni (II 95%: 2,6; 6,1) comparativ cu 4,5 luni (II 95%: 2,9; 9,6) in bratul la care s-a administrat cisplatina, cu un indice de risc de 1,15 (0,59; 2,23). La pacientele (n = 102) cu recidiva aparuta dupa 180 de zile, valoarea mediana a duratei de supravietuire in lotul la care s-a administrat topotecan plus cisplatina a fost de 9,9 luni (II 95%: 7; 12,6) comparativ cu 6,3 luni (II 95%: 4,9; 9,5) in lotul la care s-a administrat cisplatina, cu un indice de risc de 0,75 (0,49; 1,16).

Copii si adolescenti

Administrarea topotecanului a fost de asemenea evaluata la copii si adolescenti; totusi, exista doar date limitate cu privire la eficacitate si siguranta.

Intr-un studiu clinic deschis, efectuat la copii (n = 108, varsta cuprinsa intre cateva luni pana la 16 ani) cu tumori solide recidivante sau progresive, topotecanul a fost administrat intr-o doza initiala de 2,0 mg/m2, sub forma de perfuzie intravenoasa cu o durata de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv, cura repetata la fiecare 3 saptamani timp de pana la un an, in functie de raspunsul la tratament.

Tipurile de tumori au inclus Sarcom Ewing/tumora primitiva neuroectodermala, neuroblastom, osteoblastom si rabdomiosarcom. Activitatea antitumorala a fost demonstrata in principal la pacientii cu neuroblastom. Toxicitatea topotecanului la copiii cu tumori solide recidivante si rezistente la tratament a fost similara cu cea observata retrospectiv la pacientii adulti. In cadrul acestui studiu, la patruzeci si sase de pacienti (43%) s-a administrat FSC-G in peste 192 (42,1%) de cure; la saizeci si cinci de pacienti (60%) s-au administrat transfuzii de masa eritrocitara si la cincizeci (46%) transfuzii de masa trombocitara, in 139 si, respectiv, 159 din cure (30,5% si, respectiv, 34,9%). Intr-un studiu de farmacocinetica realizat la copii cu tumori solide rezistente la tratament, pe baza mielosupresiei ca toxicitate limitanta a dozei a fost stabilita doza maxima tolerata (DMT) la 2,0 mg/m2 /zi in cazul asocierii cu FSC-G si 1,4 mg/m2 /zi fara FSC-G (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea intravenoasa zilnica, timp de cinci zile, a topotecanului in doze de 0,5-1,5 mg/m2 sub forma de perfuzie cu durata de 30 de minute, s-a observat un clearance plasmatic crescut al acestuia, de 62 l/ora (DS 22), corespunzator cu aproximativ 2/3 din fluxul sanguin hepatic. De asemenea, topotecanul a prezentat un volum mare de distributie, de aproximativ 132 l (DS 57), si un timp de injumatatire plasmatica relativ scurt, de 2-3 ore. Compararea parametrilor farmacocinetici nu a indicat modificarea proprietatilor farmacocinetice pe parcursul celor 5 zile de administrare. Aria de sub curba a crescut aproximativ proportional cu cresterea dozei. Acumularea de topotecan este scazuta sau absenta in urma administrarilor zilnice repetate si nu s-a dovedit ca ar exista modificari ale profilului farmacocinetic dupa administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arata ca legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scazuta (35%), iar distributia intre celulele sanguine si plasma a fost relativ omogena.

Metabolizare

Eliminarea topotecanului a fost evaluata doar partial la om. O cale importanta de eliminare a topotecanului este reprezentata de hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis.

Metabolizarea este responsabila de mai putin de 10% din eliminarea topotecanului. Un metabolit N-demetilat, care a demonstrat in vitro ca are activitate similara sau mai redusa decat substanta activa initiala, a fost identificat in urina, plasma si fecale. Raportul mediu dintre ASC a metabolitului si a substantei active initiale a fost mai mic de 10% atat pentru topotecanul total, cat si pentru topotecanul sub forma de lactona. In urina, au fost identificati un metabolit O-glucuronoconjugat al topotecanului si topotecan

N-demetilat.

Eliminare

Regasirea totala a substantelor care provin din topotecan dupa administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost intre 71 si 76% din doza administrata i.v. Aproximativ 51% s-a eliminat sub forma de topotecan si 3% sub forma de topotecan N-demetilat, in urina. Eliminarea prin materiile fecale a topotecanului total este de 18%, iar eliminarea prin materiile fecale a topotecanului N-demetilat este de 1,7%. Global, metabolitul N-demetilat reprezinta mai putin de 7% (limita intre 4 si 9%) din totalul substantelor care provin din topotecan in urina si fecale. TopotecanOglucuronoconjugat si N- demetiltopotecanOglucuronoconjugat din urina au reprezentat mai putin de 2%.

Datele obtinute in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica formarea de cantitati mici de topotecan N-demetilat. In vitro, topotecanul nu inhiba enzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A si nici enzimele citosolice umane dihidropirimidina sau xantinoxidaza.

Atunci cand s-a administrat in asociere cu cisplatina (cisplatina ziua 1, topotecan zilele 1-5), clearance-ul topotecanului a fost mai mic in ziua 5 comparativ cu ziua 1 (19,1 l/h si m2 comparativ cu 21,3 l/h si m2 [n = 9]) ( vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Clearance-ul plasmatic la pacientii cu insuficienta hepatica (bilirubina plasmatica cuprinsa intre 1,5 si 10 mg/dl) a scazut la aproximativ 67% comparativ cu un lot de pacienti de control. Timpul de injumatatire plasmatica al topotecanului a crescut cu aproximativ 30%, dar nu s-a observat vreo modificare evidenta a volumului de distributie. Clearance-ul plasmatic al topotecanului total (forma activa si inactiva) la pacientii cu insuficienta hepatica a scazut doar cu aproximativ 10% comparativ cu grupul de pacienti de control.

Insuficienta renala

Clearance-ul plasmatic la pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei intre 41 si 60 ml/min) a scazut la aproximativ 67% comparativ cu grupul de control. Volumul de distributie a scazut usor si, astfel, timpul de injumatatire plasmatica a crescut cu doar 14%. La pacientii cu insuficienta renala moderata, clearance-ul plasmatic al topotecanului a scazut la 34% din valoarea inregistrata la pacientii din grupul de control. Timpul de injumatatire plasmatica mediu a crescut de la 1,9 ore la 4,9 ore.

Varsta/greutate

In cadrul unui studiu populational, diferiti factori, incluzand varsta, greutatea si prezenta ascitei, nu au avut niciun efect semnificativ asupra clearance-ului total al topotecanului (forma activa si inactiva).

Copii si adolescenti

Farmacocinetica topotecanului administrat sub forma de perfuzie intravenoasa cu o durata de 30 de minute, timp de 5 zile consecutiv a fost evaluata in doua studii. Intr-unul din studii s-a administrat o doza ce a variat intre 1,4 mg/m2 si 2,4 mg/ m2 la copii (cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani, n = 18), adolescenti (varsta cuprinsa intre 12 si 16 ani, n = 9) si adulti tineri (varsta cuprinsa intre 16 si 21 de ani, n = 9) cu tumori solide rezistente la tratament. Al doilea studiu a inclus doze cuprinse intre 2,0 mg/ m2 si 5,2 mg/ m2 la copii (n = 8), adolescenti (n = 3) si adulti tineri (n = 3) cu leucemie. In aceste studii nu au existat diferente evidente intre farmacocinetica topotecanului la copii, adolescenti si adulti tineri cu tumori solide sau cu leucemie, dar datele sunt insuficiente pentru a obtine concluzii clare.

Date preclinice de siguranta
Din cauza mecanismului sau de actiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere (celulele limfomului de soarece si limfocitele umane) in vitro si pentru celulele din maduva osoasa de soarece in vivo. A fost evidentiat, de asemenea, faptul ca topotecanul produce mortalitate embriofetala in cazul administrarii la sobolani si iepuri.

In cadrul studiilor cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate pentru topotecan la sobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de super-ovulatie si o usoara crestere a incidentei pierderii sarcinii in perioada de pre-implantare.

Nu a fost studiat potentialul carcinogen al topotecanului.