Indicatii
Adjuvant in anestezia generala pentru a facilita intubatia traheala in timpul inductiei si pentru a asigura relaxarea musculaturii scheletice in timpul interventiei chirurgicale. De asemenea, este utilizat ca adjuvant in unitatile de terapie intensiva (ATI) pentru facilitarea intubatiei traheale si a ventilatiei mecanice.
Dozaj
Similar altor blocante neuromusculare, doza de besilat de atracurium trebuie stabilita individual pentru fiecare pacient. Pentru stabilirea dozei, trebuie sa se tina cont de metoda de anestezie si durata prevazuta pentru interventia chirurgicala, metoda de sedare si durata prevazuta pentru ventilatia mecanica, posibila interactiune cu alte medicamente administrate concomitent, precum si starea clinica a pacientului.
Cale de administrare: injectie intravenoasa sau perfuzie intravenoasa.
Administrarea prin injectie intravenoasa la adulti
Besilatul de atracurium este administrat prin injectie intravenoasa.
La adulti, dozele recomandate sunt cuprinse intre 0,3 si 0,6 mg/kg (in functie de durata necesara mentinerii efectului complet de blocare neuromusculara) si determina efect relaxant adecvat pentru o perioada de 15 pana la 35 de minute.
Intubatia traheala poate fi realizata, in general, in 90 de secunde de la injectarea intravenoasa a 0,5- 0,6 mg/kg besilat de atracurium.
Daca este necesar, blocul complet poate fi prelungit prin administrarea unor doze suplimentare de 0,1-0,2 mg/kg. Administrarea unor doze suplimentare succesive nu determina cresterea cumulativa a efectului blocant neuromuscular.
Decurarizarea spontana dupa terminarea efectului blocant se produce in aproximativ 35 de minute, masurata prin remiterea raspunsului tetanic la 95% din functia neuromusculara normala.
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi anulat rapid prin administrarea unei doze standard de anticolinesterazice, cum sunt neostigmina si edrofonium, concomitent sau precedata de atropina, fara producerea recurarizarii.
Administrarea in perfuzie intravenoasa la adulti
Dupa administrarea in bolus a unei doze initiale de 0,3-0,6 mg/kg, besilatul de atracurium poate fi utilizat pentru mentinerea blocului neuromuscular in timpul procedurilor chirurgicale cu durata lunga, prin administrare in perfuzie continua cu o viteza de perfuzie de 0,3 pana la 0,6 mg/kg si ora. Besilatul de atracurium poate fi administrat in perfuzie in timpul interventiilor chirurgicale care necesita by-pass cardiopulmonar cu viteza de perfuzare recomandata. Inducerea hipotermiei pana la o temperatura de 25-26°C scade rata de inactivare a besilatului de atracurium, astfel incat blocul neuromuscular complet poate fi mentinut la aceste temperaturi scazute prin scaderea la aproximativ jumatate a vitezei initiale de perfuzare.
Pentru prepararea solutiei perfuzabile si compatibilitati vezi pct. 6.6.
Administrarea la copii
Dozele administrate la copii cu varsta peste o luna sunt aceleasi ca la adulti (in functie de greutate). Nu exista date referitoare la utilizarea atracurium la nou-nascuti (0 - 1 luna). Ca urmare, nu se recomanda utilizarea la aceasta grupa de varsta (vezi pct. 5.1).
Administrarea la varstnici
Besilatul de atracurium poate fi utilizat la varstnici in dozele standard. Totusi, se recomanda ca doza initiala sa fie la limita minima a intervalului de dozare si sa fie administrata lent.
Administrarea la pacienti cu insuficienta renala si/sau hepatica
Besilatul de atracurium poate fi utilizat in dozele standard pentru toate gradele de functionare renala sau hepatica, inclusiv in insuficienta in stadiu terminal.
Administrarea la pacienti cu afectiuni cardiovasculare
In cazul pacientilor cu afectiuni cardiovasculare semnificative clinic, doza initiala de besilat de atracurium trebuie administrata in decursul a 60 de secunde.
Administrarea la pacientii din unitatea de terapie intensiva (ATI)
Dupa o doza initiala de 0,3-0,6 mg/kg administrata in bolus optional, besilatul de atracurium poate fi utilizat pentru mentinerea blocului neuromuscular prin administrare in perfuzie continua cu o viteza de perfuzie de 11 pana la 13 micrograme/kg si minut (0,65-0,78 mg/kg si ora). Este posibil sa existe o mare variabilitate interindividuala in ceea ce priveste dozele necesare. In plus, poate fi necesara ajustarea dozelor pe parcurs. La unii pacienti sunt necesare viteze de perfuzie mici, de 4,5 micrograme/kg si minut (0,27 mg/kg si ora) sau mari, de 29,5 micrograme/kg si minut (1,77 mg/kg si ora).
Decurarizarea dupa administrarea in perfuzie a besilatului de atracurium la pacientii din ATI este independenta de durata administrarii.
Revenirea spontana la un raport TOF (suita de 4 stimulari) peste 0,75 (care reprezinta raportul intre stimulul cel mai mare din seria de 4 si primul stimul) se poate produce in aproximativ 60 de minute. In studiile clinice a fost observat un interval de 32 pana la 108 minute.
Monitorizare
Similar celorlalte blocante neuromusculare, se recomanda monitorizarea functiei neuromusculare in timpul utilizarii Tracrium pentru individualizarea dozelor necesare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la besilat de atracurium, cisatracurium sau acid benzensulfonic.
Copii cu varsta sub o luna.
Atentionari
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium paralizeaza musculatura respiratorie si muschii scheletici, dar nu afecteaza starea de constienta. Besilatul de atracurium trebuie administrat numai cu anestezie generala adecvata si numai de catre un anestezist cu experienta, avand la dispozitie mijloace adecvate pentru realizarea intubatiei endotraheale si ventilatiei asistate.
Similar altor blocante neuromusculare, in timpul administrarii besilatului de atracurium, la pacientii susceptibili, exista posibilitatea eliberarii de histamina. Este necesara precautie in cazul administrarii besilatului de atracurium la pacienti cu antecedente sugestive de hipersensibilitate la histamina. In particular, poate aparea bronhospasm la pacientii cu un antecedent de alergie si astm.
A fost raportata aparitia frecventa (in peste 50% din cazuri) a sensibilitatii incrucisate intre blocantele neuromusculare. Ca urmare, se recomanda administrarea cu precautie a besilatului de atracurium la pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la alte blocante neuromusculare (vezi pct. 4.3).
Besilatul de atracurium nu prezinta proprietati de blocare vagala sau ganglionara semnificativa pentru intervalul recomandat de dozaj. Ca urmare, besilatul de atracurium nu prezinta efecte clinice semnificative asupra frecventei cardiace pentru intervalul recomandat de doze si nu va contracara bradicardia produsa de multe dintre anestezice sau prin stimulare vagala in timpul operatiei.
Similar celorlalte blocante neuromusculare antidepolarizante, o sensibilitate crescuta la besilatul de atracurium este de asteptat in cazul administrarii la pacienti cu miastenia gravis, alte afectiuni neuromusculare si dezechilibru electrolitic sever.
Similar altor blocante neuromusculare, dezechilibrul acido-bazic si/sau hidroelectrolitic sever poate sa creasca sau sa scada sensibilitatea la besilatul de atracurium.
Similar altor blocante neuromusculare antidepolarizante, hipofosfatemia poate prelungi decurarizarea. Revenirea poate fi accelerata prin corectarea acestei conditii.
Besilatul de atracurium trebuie administrat pe parcursul a 60 de secunde in cazul pacientilor care pot fi uneori sensibili la scaderea presiunii arteriale, de exemplu la cei cu hipovolemie.
Atracurium este inactivat de valori mari ale pH-ului si, din aceasta cauza, nu trebuie amestecat in aceeasi seringa cu tiopentona sau cu oricare alt agent alcalin.
Atunci cand este selectata o vena mica ca loc de injectare, dupa injectarea besilatului de atracurium trebuie administrat ser fiziologic. Atunci cand alte anestezice sunt administrate prin acelasi ac sau canula cu besilatul de atracurium, este important ca fiecare medicament sa fie introdus cu un volum adecvat de ser fiziologic. Besilatul de atracurium este o solutie hipotona. Ca urmare, nu trebuie amestecat cu sangele integral pentru transfuzie si nu trebuie administrat prin intermediul aceluiasi dispozitiv de perfuzie.
Studiile efectuate la animale (porci) si persoane susceptibile la hipertermie maligna indica faptul ca besilatul de atracurium nu declanseaza acest sindrom.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare antidepolarizante, poate sa apara rezistenta la pacientii cu arsuri. Acesti pacienti pot necesita doze mai mari, in functie de vechimea si extinderea arsurii.
Pacienti din unitatea de terapie intensiva (ATI)
Administrarea unor doze mari de laudanozina, un metabolit al besilatului de atracurium, la animalele de laborator a fost asociata cu hipotensiune arteriala tranzitorie si, la unele specii, cu efecte excitatorii cerebrale. Desi au fost observate convulsii la pacientii din unitatea de terapie intensiva carora li s-a administrat besilat de atracurium, nu a fost stabilita o relatie cauzala cu laudanozina (vezi pct. 4.8).
Interactiuni
Blocul neuromuscular produs de besilatul de atracurium poate fi crescut prin utilizarea concomitenta a unor anestezice inhalatorii, cum sunt halotanul, isofluranul si enfluranul.
In plus, unele medicamente pot creste amplitudinea si/sau durata blocului neuromuscular ca urmare a utilizarii concomitente cu besilatul de atracurium:
antibiotice, incluzand aminoglicozide, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina si clindamicina
antiaritmice: anestezice locale, cum sunt lidocaina, procainamida, chinidina
beta-blocante: propranolol, oxprenolol
blocante ale canalelor de calciu
antireumatice: clorochina, D-penicilamina
diuretice: furosemida, tiazide, acetazolamida si, posibil, manitol
ganglioplegice: trimetafan, hexametoniu
sulfat de magneziu
ketamina
saruri de litiu.
Rar, anumite medicamente pot agrava sau activa simptomele pacientilor cu miastenia gravis latenta sau pot induce un sindrom miastenic; sensibilitatea crescuta la besilatul de atracurium poate fi consecinta unei astfel de manifestari.
Astfel de medicamente includ diferite antibiotice, beta-blocante (propranolol, oxprenolol), antiaritmice (procainamida, chinidina), antireumatice (clorochina, D-penicilamina), trimetafan, clorpromazina, corticosteroizi, fenitoina si litiu.
Instalarea blocului neuromuscular antidepolarizant este probabil sa fie prelungita, iar durata blocului scurtata la pacientii aflati in tratament anticonvulsivant cronic.
Administrarea unor blocante neuromusculare antidepolarizante in asociere cu atracurium poate produce efect curarizant excesiv, comparativ cu efectul asteptat in cazul administrarii unei doze totale echipotente de atracurium. Orice efect sinergic poate varia in cazul asocierii diferitelor medicamente.
Nu trebuie administrat un relaxant muscular depolarizant, cum este suxametoniul pentru a prelungi efectul curarizant al blocantelor neuromusculare antidepolarizante cum este besilatul de atracurium, deoarece poate determina bloc prelungit si complex care poate fi dificil de anulat utilizand anticolinesterazice.
Tratamentul cu anticolinesterazice (de exemplu donepezil), medicamente utilizate frecvent in tratamentul bolii Alzheimer, poate scadea durata si intensitatea blocului neuromuscular determinat de besilatul de atracurium.
Sarcina
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilitatii.
Sarcina
Studiile efectuate la animale au indicat faptul ca besilatul de atracurium nu determina efecte semnificative asupra dezvoltarii fetale.
Similar tuturor blocantelor neuromusculare, besilatul de atracurium trebuie utilizat in timpul sarcinii doar daca beneficiul asteptat pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.
Besilatul de atracurium este adecvat pentru mentinerea relaxarii musculare in timpul operatiei cezariene, deoarece nu traverseaza placenta in cantitati semnificative clinic dupa administrarea dozelor recomandate.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca atracurium este excretat in laptele uman.
Condus auto
Avand in vedere indicatiile, precautiile nu sunt relevante. Totusi, deoarece besilatul de atracurium este administrat intotdeauna in asociere cu un anestezic general, recomandarile in acest caz sunt cele valabile pentru anestezicele generale.
Reactii adverse
Cele mai frecvent raportate reactii adverse in timpul tratamentului sunt hipotensiunea arteriala (usoara, tranzitorie) si hipermia cutanata, aceste reactii fiind atribuite eliberarii histaminei. Foarte rar, au fost raportate reactii anafilactoide sau anafilactice severe la pacientii carora li se administreaza atracurium in asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/100), rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Studii clinice
(*Reactii adverse determinate de eliberarea histaminei)
Tulburari vasculare
Frecvente: hipotensiune arteriala (usoara, tranzitorie)*, hiperemie cutanata*
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: bronhospasm*
Date obtinute dupa punerea pe piata
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: reactii anafilactice, reactii anafilactoide, inclusiv soc, insuficienta circulatorie si stop cardiac
Foarte rar, au fost raportate reactii anafilactoide sau anafilactice severe la pacienti carora li s-a administrat atracurium in asociere cu unul sau mai multe anestezice.
Tulburari ale sistemului nervos
Cu frecventa necunoscuta: convulsii
Au fost raportate convulsii la pacientii din unitatea de terapie intensiva carora li s-a administrat besilat de atracurium concomitent cu alte medicamente. In general, acesti pacienti au avut una sau mai multe conditii sau afectiuni care predispun la convulsii (de exemplu traumatism cranian, edem cerebral, encefalita virala, encefalopatie hipoxica, uremie). Nu a fost stabilita o relatie cauzala cu laudanozina. Datele obtinute din studiile clinice nu par sa indice o corelatie intre concentratia plasmatica a laudanozinei si aparitia convulsiilor.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: urticarie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Cu frecventa necunoscuta: miopatie, slabiciune musculara
Au fost raportate unele cazuri de slabiciune musculara si/sau miopatie ca urmare a utilizarii prelungite a relaxantelor musculare la pacienti cu afectiuni severe aflati in unitatea de terapie intensiva. La majoritatea pacientilor s-au administrat concomitent corticosteroizi. Aceste reactii adverse au fost observate rar in cazul administrarii besilatului de atracurium si nu a putut fi stabilita o relatie cauzala.
Supradozaj
Principalele semne ale supradozajului cu besilat de atracurium sunt paralizia musculara prelungita si efectele generate de aceasta.
Exista date limitate referitoare la supradozajul dupa administrarea injectabila. Posibilitatea producerii supradozajului iatrogen poate fi scazuta prin monitorizarea atenta a contractiilor musculare rezultate ca urmare a stimularii nervoase periferice. Doze foarte mari pot produce simptome determinate de exacerbarea efectelor farmacologice obisnuite. Administrarea unor doze foarte mari poate determina cresterea riscului eliberarii histaminei si tulburari cardio-vasculare, in special hipotensiune arteriala.
Daca este necesara echilibrarea cardio-vasculara, aceasta trebuie sa includa pozitionarea corecta, administrarea de lichide si, la nevoie, administrarea unui vasoconstrictor. Este esentiala mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii si asigurarea ventilatiei asistate cu presiune pozitiva pana cand respiratia spontana este adecvata. Sedarea completa este necesara daca starea de constienta nu este afectata. Durata blocarii neuromusculare poate fi prelungita. Ca urmare, stimularea nervoasa periferica trebuie utilizata pentru monitorizarea decurarizarii.
Decurarizarea poate fi accelerata prin administrarea unui anticolinesterazic, cum este neostigmina sau piridostigmina in asociere cu un anticolinergic, cum este atropina sau glicopirolat, odata ce sunt prezente semnele revenirii spontane.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: relaxante musculare cu actiune periferica, alti compusi cuaternari de amoniu, codul ATC: M03AC04.
Besilatul de atracurium este un blocant neuromuscular inalt selectiv competitiv (antidepolarizant) cu durata de actiune intermediara. Medicamentele antidepolarizante antagonizeaza actiunea de neurotransmitator a acetilcolinei, fixandu-se de receptorii colinergici de la nivelul placii motorii. Besilatul de atracurium poate fi utilizat in diverse proceduri chirurgicale si pentru a facilita ventilatia asistata.
Atracurium nu are efect direct asupra presiunii intraoculare si, prin urmare, nu este indicat pentru utilizare in chirurgia oftalmica.
Populatie pediatrica:
Datele limitate ale rapoartelor din literatura referitoare la utilizarea atracurium la nou-nascuti sugereaza variabilitatea timpului de declansare si a duratei de actiune a atracuriumului la aceasta populatie comparativ cu copiii (vezi pct. 4.2).
Proprietati farmacocinetice
Besilatul de atracurium este degradat spontan in principal printr-un proces non-enzimatic (eliminare Hofmann), care apare in conditii fiziologice de pH sanguin si temperatura corporala si, de asemenea, prin hidroliza esterilor catalizata de esteraze nespecifice.
Testele realizate cu plasma obtinuta de la pacienti cu concentratii reduse de pseudocolinesteraze arata ca inactivarea atracurium ramane neafectata.
Variatiile in limitele fiziologice ale pH-ului sanguin si temperatura corporala nu afecteaza durata de actiune a atracurium.
Terminarea actiunii de blocare neuromusculara a atracurium nu este dependenta de metabolizarea la nivel hepatic sau renal sau de eliminarea sa. Durata de actiune este putin probabil sa fie afectata de insuficienta renala, hepatica sau circulatorie.
Timpul de injumatatire al atracurium este de aproximativ 20 de minute, iar volumul de distributie este de 0,16 l/kg. Atracurium se leaga in proportie de 82% de proteinele plasmatice.
Hemofiltrarea si hemodiafiltrarea au un efect minim asupra concentratiilor plasmatice ale atracurium si ale metabolitilor sai, inclusiv laudanozina. Nu se cunosc efectele hemodializei si hemoperfuziei asupra concentratiilor plasmatice ale atracurium si ale metabolitilor sai.
Pacientii din unitatile de terapie intensiva cu disfunctie renala si/sau hepatica (vezi pct. 4.4) prezinta concentratii mai mari de metaboliti ai atracurium. Acesti metaboliti nu contribuie la realizarea blocului neuromuscular.
Date preclinice de siguranta
Studiile efectuate la animale (porci) susceptibile la hipertermie maligna indica faptul ca besilatul de atracurium nu declanseaza acest sindrom.
Atunci cand a fost administrata in doze mari la animale de laborator, laudanozina, metabolitul besilatului de atracurium, a fost asociata cu hipotensiune arteriala tranzitorie si, la unele specii, cu efecte excitatorii cerebrale.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.
Studiile efectuate la animale au indicat faptul ca besilatul de atracurium nu determina efecte semnificative asupra dezvoltarii fetale.
Nu au fost efectuate studii privind efectele besilatului de atracurium asupra fertilitatii.