Tremfya 100mg, 1 seringa preumpluta, Janssen

Indicatii
Psoriazis in placi

Tremfya este indicat in tratamentul psoriazisului in placi, formele moderate pana la severe, la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapia sistemica.

Artrita psoriazica

Tremfya, singur sau in asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la pacientii adulti care au avut un raspuns inadecvat sau intoleranta la un tratament anterior cu medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tremfya trebuie utilizat sub indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor pentru care se indica Tremfya.

Doze

Psoriazisul in placi
Doza recomandata de Tremfya este de 100 mg, administrata prin injectie subcutanata in saptamanile 0 si 4, urmata de o doza de intretinere la interval de 8 saptamani.

Trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului la pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 16 saptamani de tratament.

Artita psoriazica
Doza recomandata de Tremfya este de 100 mg prin injectie subcutanata in saptamanile 0 si 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Pentru pacientii cu risc crescut de afectare a articulatiilor constatat la examenul clinic, poate fi luata in considerare o doza de 100 mg la fiecare 4 saptamani (vezi pct. 5.1).
Se va lua in considerare intreruperea tratamentului la pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 24 de saptamani de tratament.

Populatii speciale

Varstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Datele privind subiectii cu varsta de 65 de ani si peste sunt limitate, si foarte limitate in cazul subiectilor peste 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica sau renala
Tremfya nu a fost studiat la aceste populatii de pacienti. Nu se pot face recomandari asupra dozei. Pentru mai multe informatii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2.

Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranta si eficacitatea Tremfya la copii si la adolescentii cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare subcutanata. Daca este posibil, zonele unde pielea este afectata de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare.

Dupa o instruire adecvata in tehnica injectarii subcutanate, pacientii isi pot autoinjecta Tremfya, daca medicul stabileste ca aceasta actiune este adecvata. Totusi, medicul trebuie sa asigure urmarirea medicala corespunzatoare. Pacientii trebuie instruiti sa isi injecteze intreaga cantitate de Tremfya conform „Instructiunilor de utilizare“ furnizate in ambalaj.
Pentru mai multe instructiuni privind prepararea si masurile speciale de precautie privind manipularea, vezi pct. 6.6 si prospectul „Instructiuni de utilizare“.
Contraindicatii
Hipersensibilitate grava la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infectii active importante clinic (de exemplu tuberculoza activa, vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate

in scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor biologice, denumirea si numarul de lot ale medicamentului administrat trebuie inregistrate cu exactitate.

Infectii

Guselkumab poate creste riscul de infectii. Tratamentul nu trebuie initiat la pacientii care au orice infectie activa importanta clinic, pana cand infectia nu este vindecata sau tratata adecvat.

Pacientii tratati cu guselkumab trebuie instruiti sa se prezinte la medic daca apar semne sau simptome de infectie cronica sau acuta, importanta clinic. Daca un pacient dezvolta o infectie importanta clinic sau o infectie grava sau daca nu raspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat indeaproape, iar tratamentul trebuie intrerupt pana cand infectia este vindecata.

Evaluarea inainte de tratament pentru depistarea tuberculozei

inainte de initierea tratamentului, pacientii trebuie evaluati pentru depistarea infectiei de tuberculoza (TB). Pacientii carora li se administreaza guselkumab trebuie monitorizati pentru depistarea oricaror semne si simptome de tuberculoza activa pe durata tratamentului si dupa incetarea acestuia.

Tratamentul antituberculos trebuie luat in considerare inainte de initierea tratamentului la pacientii cu antecedente de tuberculoza latenta sau activa, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzator al tratamentului.

Hipersensibilitate

Ulterior punerii pe piata au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reactii grave de hipersensibilitate au aparut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzand urticare si dispnee. Daca apare o reactie de hipersensibilitate grava, tratamentul cu guselkumab trebuie intrerupt imediat si trebuie initiata o terapie adecvata.

Cresteri ale transaminazelor hepatice

in studiile clinice privind artrita psoriazica s-a observat o incidenta crescuta a cresterii enzimelor hepatice la pacientii tratati cu guselkumab la 4 saptamani (q4w) comparativ cu pacientii tratati cu guselkumab la 8 saptamani (q8w) sau placebo (vezi pct. 4.8).

La prescrierea guselkumab la 4 saptamani in artrita psoriazica, se recomanda evaluarea enzimelor hepatice la momentul initial si ulterior in cadrul monitorizarii de rutina a pacientului. Daca se observa cresteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] si sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie intrerupt temporar pana la excluderea acestui diagnostic.

Imunizari

inainte de initierea tratamentului, trebuie avuta in vedere finalizarea tuturor imunizarilor adecvate, in conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacientii tratati cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la raspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv.

inainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie intrerupt timp de cel putin 12 saptamani dupa ultima doza si poate fi reluat dupa cel putin 2 saptamani de la vaccinare.

Profesionisii din domeniul sanatatii care prescriu medicamentul trebuie sa consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informatii si indrumari suplimentare privind utilizarea concomitenta a substantelor imunosupresoare dupa vaccinare.
Interactiuni
Interactiuni cu substraturile CYP450

intr-un studiu de faza 1, efectuat la pacienti cu psoriazis in placi, formele moderate pana la severe, modificarile expunerilor sistemice (Cmax si ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului si cafeinei, dupa administrarea concomitenta a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indica faptul ca interactiunile intre guselkumab si substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 si CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesara ajustarea dozei atunci cand guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450.

Terapie imunosupresoare concomitenta sau fototerapie

in studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea administrarii guselkumab in asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin 12 saptamani dupa incetarea acestuia.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea guselkumab la femeile gravide. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestatie, dezvoltare embrionara/fetala, parturitie sau dezvoltare postnatala (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Tremfya in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca guselkumab se excreta in laptele uman. Se stie ca IgG umane se excreta in laptele matern in primele zile dupa nastere si la scurt timp scad pana la concentratii mici; in consecinta, in aceasta perioada nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alaptati. Trebuie luata o decizie fie de a intrerupe alaptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mama. Vezi pct. 5.3 pentru informatii privind excretarea guselkumab in lapte la animale (maimuta cynomolgus).

Fertilitatea

Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilitatii la om. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tremfya nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cea mai frecventa reactie adversa la medicament este reprezentata de infectiile tractului respirator la aproximativ 14% dintre pacientii din studiile clinice pentru psoriazis si artrita psoriazica.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Tabelul 1 contine o lista cu reactiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis si artrita psoriazica, precum si din experienta ulterioara punerii pe piata. Reactiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe si freventa conform MeDRA, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare

(≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reactiilor adverse observate

Descrierea anumitor reactii adverse

Cresterea transaminazelor

in doua studii clinice de artrita psoriazica de Faza III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, evenimentele adverse de crestere a transaminazelor (include cresterea ALT, cresterea AST, crestere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, crestere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de functionare hepatica, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent in grupurile tratate cu guselkumab (8,6% in grupul q4w si 8,3% in grupul q8w) decat in grupul placebo (4,6%).

Pana la 1 an, evenimentele adverse de crestere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacientii din grupul q4w si la 11,7% dintre pacientii din grupul q8w.

Pe baza evaluarilor de laborator, majoritatea cresterilor transaminazelor (ALT si AST) au fost ≤ 3 x limita superioara normala (LSN). Cresterile transaminazelor de la mai mare de 3 la ≤ 5 x LSN simai mare de 5 x LSN au avut o frecventa redusa, producandu-se mai des in grupul guselkumab q4w decat in grupul guselkumab q8w (tabelul 2). Un model similar al frecventei in functie de gravitate si grupul de tratament a fost observat la o perioada de urmarire de 2 ani a studiului clinic de faza III pentru artrita psoriazica.

Tabel 2: Frecventa pacientilor cu cresteri ale transaminazelor fata de nivelul initial in doua studii clinice de faza III de artrita psoriazica

perioada controlata placebo
pacientii randomizati pe placebo la inceputul studiului si care au trecut pe guselkumab nu sunt inclusi

c numarul de pacienti cu cel putin o evaluare a testelor specifice de laborator in intervalul de timp de dupa momentul initial

in studiile clinice efectuate pentru indicatia de psoriazis, cu durata de 1 an, frecventa cresterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT si AST) la administrarea dozei de guselkumab q8w a fost similara cu frecventa observata la administrarea dozei de guselkumab q8w in studiile clinice efectuate pentru indicatia de artrita psoriazica. Pe parcursul a 5 ani, incidenta cresterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN.

in majoritatea cazurilor, cresterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporara si nu a necesitat intreruperea tratamentului.

Scaderea neutrofilelor

in doua studii clinice de artrita psoriazica de Faza III, in perioada controlata cu placebo, evenimentul advers de scadere a numarului de neutrofile a fost raportat mai frecvent in grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decat in grupul placebo (0%). Pana la 1 an, evenimentul advers de scadere a numarului de neutrofile a fost raportat la 0,9% dintre pacientii tratati cu guselkumab. in majoritatea cazurilor, scaderea numarului de neutrofile din sange a fost usoara, temporara, neasociata cu o infectie si nu a dus la intreruperea tratamentului.

Gastroenterita

in doua studii clinice de Faza III la pacientii cu psoriazis, in perioada controlata cu placebo, gastroenterita a aparut mai frecvent in grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decat in grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Pana in Saptamana 264, 5,8% dintre toti pacientii tratati cu guselkumab au raportat gastroenterita. Reactiile adverse de tip gastroenterita nu au fost severe si nu au dus la intreruperea tratamentului cu guselkumab pana in Saptamana 264. Frecventa cazurilor de gastroenterita observate in studiile clinice de artrita psoriazica in perioada controlata cu placebo a fost similara cu cea observata in studiile clinice pe pacienti cu psoriazis.

Reactii la locul injectarii

in doua studii clinice de Faza III pentru psoriazis, pana in Saptamana 48, 0,7% dintre injectiile cu guselkumab si 0,3% dintre injectiile cu placebo au fost asociate cu reactii la locul injectarii. Pana in Saptamana 264, 0,4% din injectiile cu guselkumab au fost asociate cu reactii la locul injectarii.

Reactiile la locul injectarii au avut, in general, un grad de severitate de la usor pana la moderat; niciuna nu a fost severa si intr-un singur caz a fost necesara intreruperea tratamentului cu guselkumab.

in doua studii clinice de artrita psoriazica de Faza III pana in saptamana 24, numarul subiectilor care au raportat una sau mai multe reactii la locul injectarii a fost unul redus si usor mai mare la grupurile guselkumab decat in grupul placebo; 5 subiecti (1,3%) din grupul Tremfya q8w, patru subiecti (1,1%) din grupul guselkumab q4w si un (0,3%) subiect in grupul placebo. Un subiect a intrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reactii la locul injectarii in timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrita psoriazica. Pana la 1 an, procentul de subiecti care au raportat 1 sau mai multe reactii la locul injectarii a fost de 1,6% si 2,4% in grupurile de tratament cu guselkumab q8w si, respectiv, q4w. in general, numarul injectiilor asociate cu reactii la locul injectarii in studiile clinice de artrita psoriazica pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat in studiile clinice de psoriazis.

Imunogenitate

Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluata cu ajutorul unui imunotest sensibil si tolerant la medicament.

in analizele cumulate de Faza II si III la pacientii cu psoriazis si artrita psoriazica, 5% (n=145) dintre pacientii tratati cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament in decurs de pana la 52 de saptamani de tratament. Dintre pacientii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8%

(n=12) aveau anticorpi care erau clasificati ca neutralizanti, ceea ce echivaleaza cu 0,4% din totalul pacientilor tratati cu guselkumab. in analizele agregate ale studiilor de Faza III efectuate la pacientii cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacientii tratati cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti- medicament in pana la 264 saptamani de tratament. Dintre pacientii care au dezvoltat anticorpi anti- medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanti, ceea ce reprezinta un procent de 0,76% din totalul pacientilor tratati cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociati cu o eficacitate mai scazuta sau cu dezvoltarea de reactii la locul injectarii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
in studii clinice fara toxicitate care sa determine limitarea dozei, la voluntarii sanatosi au fost administrate intravenos doze unice de guselkumab de pana la 987 mg (10 mg/kg), iar la pacientii cu psoriazis in placi au fost administrate subcutanat doze unice de guselkumab de pana la 300 mg. in cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricaror semne sau simptome de reactii adverse si trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, inhibitori de interleukina, codul ATC: L04AC16. Mecanism de actiune

Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leaga selectiv de proteina interleukina 23 (IL-23), cu grad inalt de specificitate si afinitate. IL-23 este o citokina implicata in procesele inflamatorii si raspunsurile imune. Prin blocarea legarii IL-23 de receptorul sau, guselkumab inhiba semnalizarea celulara mediata de IL-23 si eliberarea de citokine proinflamatorii.

La pacientii cu psoriazis in placi, concentratiile de IL-23 la nivel cutanat sunt mari. La modelele in vitro, s-a constatat ca guselkumab inhiba bioactivitatea IL-23 prin blocarea interactiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafata celulei, intrerupand semnalizarea mediata de IL-23, activarea si cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice in psoriazisul in placi si artrita psoriazica prin blocarea caii citokinei IL-23.

Efecte farmacodinamice

intr-un studiu de Faza I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusa a genelor din calea IL-23/Th17 si a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, asa cum arata analizele ARNm obtinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacientilor cu psoriazis in placi in Saptamana 12, comparativ cu momentul initial. in acelasi studiu de Faza I, tratamentul cu guselkumab a dus la imbunatatirea parametrilor histologici ai psoriazisului in Saptamana 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului si ale densitatii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentratii plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F si IL-22, comparativ cu placebo, la pacientii tratati cu guselkumab in studiile de Faza II si III la pacientii cu psoriazis in placi. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat in tratamentul cu guselkumab in psoriazisul in placi.

La pacientii cu artrita psoriazica din studiile de Faza III, nivelurile serice ale proteinei C-reactiva de faza acuta, amiloidului seric A si IL-6 si a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F si IL-22 erau crescute la momentul initial. Guselkumab a scazut nivelul acestor proteine in decurs de 4 saptamani de la inceperea tratamentului. Guselkumab a continuat sa reduca nivelurile acestor proteine pana in saptamana 24 comparativ cu momentul initial si cu placebo.

Eficacitate si siguranta clinica

Psoriazis in placi

Eficacitatea si siguranta guselkumab au fost evaluate in trei studii de Faza III, randomizate, in regim dublu-orb, controlate activ, la pacienti adulti cu psoriazis in placi, formele moderate pana la severe, care erau candidati pentru fototerapie sau terapie sistemica.

VOYAGE 1 si VOYAGE 2

Doua studii (VOYAGE 1 si VOYAGE 2) au evaluat eficacitatea si siguranta guselkumab, fata de placebo si adalimumab, la 1829 pacienti adulti. Pacientilor randomizati la tratamentul cu guselkumab (N = 825) li s-au administrat doze de 100 mg in Saptamanile 0 si 4 si, ulterior, la interval de 8 saptamani, pana in Saptamana 48 (VOYAGE 1) si pana in Saptamana 20 (VOYAGE 2). Pacientilor randomizati la tratamentul cu adalimumab (N = 582) li s-au administrat doza de 80 mg in Saptamana 0 si doza de 40 mg in Saptamana 1, urmate de utilizarea dozei de 40 mg la interval de 2 saptamani, pana in Saptamana 48 (VOYAGE 1) si pana in Saptamana 23 (VOYAGE 2). in ambele studii, pacientilor randomizati in grupul cu utilizare de placebo (N = 422) li s-a administrat doza de guselkumab 100 mg in Saptamanile 16, 20 si, ulterior, la interval de 8 saptamani. in studiul VOYAGE 1, toti pacientii, inclusiv cei randomizati pentru administrare de adalimumab in Saptamana 0, au trecut pe tratament in regim deschis cu guselkumab administrat la interval de 8 saptamani in Saptamana 52. in studiul VOYAGE 2, pacientii randomizati sa utilizeze guselkumab in Saptamana 0 si care aveau un Indice de severitate si extindere a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) de 90 in

Saptamana 28 au fost randomizati din nou, fie pentru a continua tratamentul cu guselkumab la interval de 8 saptamani (tratament de intretinere), fie pentru a li se administra placebo (tratament de retragere). Pacientii din bratul de intrerupere terapeutica au reinceput tratamentul cu guselkumab (cu administrare la momentul reinitierii tratamentului, dupa 4 saptamani si, ulterior, la interval de 8 saptamani) atunci cand au prezentat o pierdere de cel putin 50% din imbunatatirea raspunsului PASI in saptamana 28.

Pacientii randomizati pentru a li se administra adalimumab in Saptamana 0, care nu un raspuns

PASI 90, au primit guselkumab in Saptamanile 28, 32 si, ulterior, la interval de 8 saptamani. in studiul VOYAGE 2, toti pacientii au inceput tratamentul in regim deschis cu guselkumab la interval de 8 saptamani in Saptamana 76.

Caracteristicile initiale ale bolii au fost constante in randul populatiilor evaluate in studiile VOYAGE 1 si 2, cu o mediana a suprafatei corporale (BSA) de 22% si 24%, cu o mediana a scorului PASI la momentul initial de 19 pentru ambele studii, o mediana a scorului Indicelui dermatologic al calitatii vietii (DLQI) la momentul initial de 14 si 14,5, un scor de evaluare globala a investigatorului (IGA) de severitate la momentul initial pentru 25% si 23% dintre pacienti si antecedente de artrita psoriazica pentru 19% si, respectiv, 18% dintre pacienti.

Dintre toti pacientii inclusi in studiile VOYAGE 1 si 2, 32% si, respectiv, 29% nu au fost tratati nici cu terapii sistemice conventionale, nici cu terapii biologice, 54% si, respectiv 57% erau tratati anterior prin fototerapie, iar 62% si, respectiv, 64% utilizasera anterior terapie sistemica conventionala. in ambele studii, 21% utilizasera anterior tratament biologic, inclusiv 11% la care se administrase cel putin un medicament antifactor de necroza tumorala alfa (TNFα) iar la aproximativ 10% se administrase un medicament anti-IL-12/IL-23.

Eficacitatea guselkumab a fost evaluata in raport cu boala cutanata generalizata, cu boala localizata (la nivelul scalpului, palmo-plantar si la nivelul unghiilor) si cu calitatea vietii si rezultatele raportate de pacienti. Criteriile finale de evaluare co-primare in studiile VOYAGE 1 si 2 au fost procentul de pacienti care au obtinut un scor IGA „curat“ sau minim (IGA 0/1) si raspunsul PASI 90 in Saptamana 16, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 3).

Boala cutanata generalizata

Tratamentul cu guselkumab a imbunatatit semnificativ parametrii activitatii bolii, comparativ cu placebo si adalinumab in Saptamana 16 si comparativ cu adalimumab in Saptamanile 24 si 48. Principalele rezultate legate de eficacitate pentru criteriile finale de evaluare principale si cele secundare majore ale studiului sunt prezentate in Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Rezumatul raspunsurilor clinice in studiile VOYAGE 1 si VOYAGE 2

p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si placebo.
p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si adalimumab pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.
p mai mic de 0,001 pentru comparatiile intre guselkumab si placebo pentru criteriile finale de evaluare co-primare.
nu au fost efectuate comparatii intre guselkumab si adalimumab.
p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si adalimumab.
Raspuns in timp

Guselkumab a demonstrat instalarea rapida a eficientei, cu o imbunatatire procentuala semnificativ mai mare a scorului PASI, comparativ cu placebo, inca din Saptamana 2 (p mai mic de 0,001). Procentul de pacienti care au obtinut un raspuns PASI 90 a fost numeric mai mare pentru guselkumab, decat pentru adalimumab, incepand cu Saptamana 8, diferenta ajungand la valoarea maxima in jurul Saptamanii 20 (VOYAGE 1 si 2) si s-a mentinut pana in Saptamana 48 (VOYAGE 1) (vezi figura 1).

Figura 1: Procentul de pacienti care au obtinut un raspuns PASI 90 pana in Saptamana 48 per vizita (subiecti randomizati in Saptamana 0) in cadrul studiului VOYAGE 1in studiul VOYAGE 1, la subiectii care au fost tratati fara intrerupere cu guselkumab, raspunsul PASI 90 a fost mentinut din Saptamana 52 pana in Saptamana 252. La pacientii randomizati pentru administrarea adalimumab in Saptamana 0, care au trecut la guselkumab in Saptamana 52, rata de raspuns a PASI 90 a crescut din Saptamana 52 pana in Saptamana 76 si apoi a fost mentinuta pana la Saptamana 252 (vezi figura 2).

Figura 2: Procentul de pacienti care au obtinut un raspuns PASI 90 per vizita in studiul in regim deschis VOYAGE 1Eficacitatea si siguranta guselkumab au fost demonstrate indiferent de varsta, sex, rasa, greutate corporala, localizarea placilor, severitatea PASI la momentul initial, coexistenta artritei psoriazice si tratamentul anterior cu o terapie biologica. Guselkumab a fost eficace la pacientii netratati anterior cu terapii sistemice conventionale, la pacientii netratati anterior cu terapii biologice si la pacientii tratati cu terapii biologice.

in studiul VOYAGE 2, 88,6% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament de intretinere cu guselkumab, in Saptamana 48 au avut un raspuns PASI 90, comparativ cu 36,8% dintre pacientii care au fost retrasi din tratament in Saptamana 28 (p mai mic de 0,001). Pierderea raspunsului PASI 90 a fost observata la doar 4 saptamani de la retragerea tratamentului cu guselkumab, cu o durata medie pana la pierderea raspunsului PASI 90 de aproximativ 15 saptamani. Dintre pacientii care au fost retrasi din tratament si care au reinitiat ulterior tratamentul cu guselkumab, 80% au obtinut din nou un raspuns PASI 90 la evaluarea efectuata la 20 de saptamani dupa reinitierea tratamentului.

in studiul VOYAGE 2, dintre cei 112 pacienti randomizati la adalimumab care nu au obtinut un raspuns PASI 90 in Saptamana 28, 66% si 76% au obtinut PASI 90 dupa 20 si, respectiv, 44 saptamani de tratament cu guselkumab. in plus, dintre 95 de pacienti randomizati pentru administrarea guselkumab care nu au obtinut un raspuns PASI 90 la saptamana 28, 36% si 41% au obtinut un raspuns PASI 90 cu 20 si, respectiv, 44 saptamani suplimentare de tratament continuu cu guselkumab. Nu au existat noi concluzii privind siguranta la pacientii care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu guselkumab.

Boala localizata

in studiile VOYAGE 1 si 2, au fost observate ameliorari semnificative ale psoriazisului localizat la nivelul scalpului, la nivel palmo-plantar, dar si la nivelul unghiilor (asa cum au fost masurate pe baza Evaluarii globale a medicului investigator specifica pentru scalp (Scalp-specific Investigator Global Assessment, ss-IGA), a Evaluarii globale a medicului pentru maini si/sau picioare (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA), a Evaluarii globale a medicului pentru unghii (Fingernail Physician’s Global Assessment, f-PGA) si, respectiv, a Indicelui de severitate a psoriazisului unghial (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI)) la pacientii tratati cu guselkumab, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo, in Saptamana 16 (p mai mic de 0,001, Tabelul 4). Guselkumab s-a dovedit superior adalimumab in tratarea psoriazisului la nivelul scalpului si la nivel palmo-plantar in Saptamana 24 (VOYAGE 1 si 2) si in Saptamana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, cu exceptia psoriazisului localizat palmo-plantar in Saptamana 24 [VOYAGE 2] si in Saptamana 48 [VOYAGE 1], p mai mic de 0,05).

Tabelul 4: Rezumatul raspunsurilor in forma localizata in studiile VOYAGE 1 si VOYAGE 2

Include numai subiectii cu scor ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 la momentul initial sau cu scor NAPSI mai mare de 0 la momentul initial.
Include numai subiectii care au obtinut o ameliorare ≥ gradul 2 fata de momentul initial al scorurilor ss-IGA si/sau hf- PGA.
p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.
nu au fost efectuate comparatii intre guselkumab si adalimumab.
p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si placebo.
Calitatea vietii corelata cu starea de sanatate/Rezultatele raportate de pacienti

in cadrul studiilor VOYAGE 1 si 2 au fost observate imbunatatiri semnificativ superioare ale calitatii vietii corelate cu starea de sanatate, asa cum au fost acestea masurate pe baza Indicelui dermatologic al calitatii vietii (Dermatology Life Quality Index, DLQI) si ameliorari ale simptomelor (prurit, durere, arsura, furnicaturi si rigiditate cutanata) si ale semnelor psoriazisului (xerostomie, fisuri, descuamare, cheratoliza sau exfoliere, eritem si sangerare) raportate de pacient, asa cum au fost masurate pe baza Jurnalului semnelor si al simptomelor de psoriazis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) la pacientii tratati cu guselkumab, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo, in

Saptamana 16 (Tabelul 5). Semnele de ameliorare a rezultatelor raportate de pacient au fost mentinute pana in Saptamana 24 (VOYAGE 1 si 2) si pana in Saptamana 48 (VOYAGE 1). in studiul VOYAGE 1, pacientii tratati fara intrerupere cu guselkumab au mentinut aceste semne de ameliorare in faza deschisa a studiului pana in Saptamana 252 (vezi tabelul 6).

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienti cu scor la momentul initial170

322

328

248

495

247

Modificarea fata de valoarea initiala, mediana (deviatia standard)

Saptamana 16 Scor simptome PSSD, pacienti cu scor la momentul initial mai mare de 0

-0,6 (6,4)

-11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b

129

248

273

198

410

200

Scor simptome = 0, n (%) Saptamana 16

Scor semne PSSD, pacienti cu scor la momentul initialmai mare de 0

Scor semne = 0, n ( Saptamana 16

Tabelul 5: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienti in Saptamana 16 in studiile VOYAGE 1 si VOYAGE 2

p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si placebo.
nu au fost efectuate comparatii intre guselkumab si adalimumab.
p mai mic de 0,001 pentru comparatia intre guselkumab si placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.
Tabelul 6:Rezumatul rezultatelor raportate de pacienti in faza deschisa a studiului VOYAGE 1

in studiul VOYAGE 2, pacientii tratati cu guselkumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare fata de momentul initial, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, in ceea ce priveste calitatea vietii corelata cu starea de sanatate, anxietatea si depresia, precum si evaluarile privind limitarea muncii, in Saptamana 16, asa cum au fost acestea masurate cu ajutorul formularului abreviat cu 36 itemi (SF-36) al chestionarului de examinare a starii de sanatate, Scala de evaluare a depresiei si anxietatii utilizata in spital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) si, respectiv Chestionarul privind limitarile profesionale (Work Limitations Questionnaire, WLQ). imbunatatirile SF-36, HADS si WLQ au fost mentinute toate pana in Saptamana 48 si in faza deschisa a studiului pana in Saptamana 252 la subiectii randomizati pentru a urma terapia de intretinere in Saptamana 28.

NAVIGATE

Studiul NAVIGATE a analizat eficacitatea guselkumab la pacientii care au avut un raspuns inadecvat (adica nu au obtinut un raspuns „curat“ sau „minim“ definit ca IGA ≥ 2) la ustekinumab in Saptamana 16. La toti pacientii (N = 871) s-a administrat ustekinumab in regim deschis (45 mg

≤ 100 kg si 90 mg mai mare de 100 kg) in Saptamanile 0 si 4. in Saptamana 16, 268 de pacienti cu scorul IGA

≥ 2 au fost randomizati fie pentru a continua tratamentul cu ustekinumab (N = 133) la interval de 12 saptamani, fie pentru a li se initia tratamentul cu guselkumab (N = 135) in Saptamanile 16, 20 si, ulterior, la interval de 8 saptamani. Caracteristicile la momentul initial ale pacientilor randomizati au fost similare cu cele observate in studiile VOYAGE 1 si 2.

Dupa randomizare, criteriul principal final de evaluare a fost numarul de vizite post-randomizare, efectuate intre Saptamanile 12 si 24, la care pacientii au obtinut un scor IGA 0/1 si au prezentat o ameliorare ≥ gradul 2. Pacientii au fost examinati la intervale de patru saptamani intr-un numar total de patru vizite. in randul pacientilor care au raspuns inadecvat la tratamentul cu ustekinumab la momentul randomizarii, au fost observate cresteri semnificativ superioare ale eficacitatii la cei care au trecut la tratamentul cu guselkumab, comparativ cu cei care au continuat tratamentul cu ustekinumab. intre saptamanile 12 si 24 dupa randomizare, pacientii tratati cu guselkumab au obtinut un scor

IGA 0/1 cu ameliorare ≥ gradul 2 de doua ori mai des decat pacientii tratati cu ustekinumab (in medie 1,5 fata de, respectiv, 0,7 vizite, p mai mic de 0,001). in plus, la 12 saptamani dupa randomizare, un procent mai mare de pacienti tratati cu guselkumab, comparativ cu cei tratati cu ustekinumab, a atins un scor

IGA 0/1 si o ameliorare ≥ gradul 2 (31,1% fata de, respectiv, 14,3%; p = 0,001) si un raspuns PASI 90 (48% fata de, respectiv, 23%, p mai mic de 0,001). Diferentele intre ratele de raspuns ale pacientilor tratati cu guselkumab si, respectiv, ustekinumab, au fost observate la numai 4 saptamani dupa randomizare (11,1% si, respectiv, 9,0%) si au atins valoarea maxima la 24 de saptamani de la randomizare (vezi Figura 3). Nu au existat noi concluzii privind siguranta la pacientii care au trecut de la tratamentul cu ustekinumab la cel cu guselkumab.

Figura 3: Procentul de pacienti care au obtinut scorul IGA curat (0) sau minim (1) si o ameliorare de grad minim 2 a scorului IGA din Saptamana 0 pana in Saptamana 24 per vizita, dupa randomizare, in cadrul studiului NAVIGATE.ECLIPSE

Eficacitatea si siguranta guselkumab au fost, de asemenea, evaluate intr-un studiu in regim dublu-orb comparativ cu secukinumab. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra guselkumab (N=534; 100 mg in Saptamana 0, Saptamana 4 si ulterior la fiecare 8 saptamani) sau secukinumab (N=514; 300 mg in Saptamanile 0, 1, 2, 3, 4 si ulterior la fiecare 4 saptamani). Ultima doza a fost administrata in Saptamana 44 pentru ambele grupuri de tratament.

Caracteristicile initiale ale bolii au fost constante in cadrul unei populatii cu psoriazis in placi, forme moderate pana la severe, cu o mediana a BSA de 20%, o mediana a scorului PASI de 18 si prezenta scorului IGA sever la 24% dintre pacienti.

Guselkumab a fost superior fata de secukinumab pe baza masurarii criteriului final de evaluare constand in raspunsul PASI 90 in Saptamana 48 (84,5% comparativ cu 70,0%, p mai mic de 0,001). Ratele comparative ale raspunsului PASI sunt prezentate in Tabelul 7.

Tabelul 7: Ratele raspunsului PASI in cadrul studiului ECLIPSE

p sub 0,001 pentru superioritate

p sub 0,001 pentru non-inferioritate, p=0,062 pentru superioritate

nu a fost efectuata testarea statistica formala

Ratele raspunsului PASI 90 pentru guselkumab si secukinumab pana in Saptamana 48 sunt prezentate in Figura 4.

Procent de pacienti (%) Figura 4: Procentul de subiecti care au obtinut un raspuns PASI 90 pana in Saptamana 48 per vizita (subiecti randomizati in Saptamana 0) in cadrul studiului ECLIPSE Saptamana
Guselkumab (n=534) Secukinumab (n=514)

Artrita psoriazica (PSA)

S-a demonstrat ca Guselkumab imbunatateste semnele si simptomele, functia fizica si calitatea vietii corelata cu starea de sanatate si reduce rata de progresie a leziunilor articulare periferice la pacientii adulti cu PsA activa

DISCOVER 1 si DISCOVER 2

Doua studii randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, de Faza III (DISCOVER 1 si DISCOVER 2), au evaluat eficacitatea si siguranta guselkumab comparativ cu placebo la pacientii adulti cu PsA activa (≥ 3 articulatii umflate si ≥ 3 articulatii sensibile si un nivel de proteina C-reactiva (CRP)

de ≥ 0,3 mg/dl in DISCOVER 1 si ≥ 5 articulatii umflate si ≥ 5 articulatii sensibile si un nivel CRP de ≥ 0,6 mg/dL in DISCOVER 2), in pofida administrarii de DMARD sintetic (cs) conventional, apremilast sau tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Pacientii din aceste studii au avut un diagnostic de PsA pe baza criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazica [CASPAR]) pe o durata mediana de 4 ani. La ambele studii au participat pacienti cu diferite subtipuri de PsA, inclusiv artrita poliarticulara cu absenta nodulilor reumatoizi (40%), spondilita cu artrita periferica (30%), artrita periferica asimetrica (23%), afectarea interfalangiana distala (7%) si artrita mutilanta (1%).

Peste 65%, respectiv 42% dintre pacienti au prezentat entezita si dactilita la momentul initial, iar peste 75% dintre pacienti au avut psoriazis cu ≥ 3% din suprafata corporala afectata. In cadrul DISCOVER 1 si DISCOVER 2 au fost evaluati 381 si, respectiv, 739 de pacienti, carora li s-a administrat tratament cu guselkumab 100 mg in saptamanile 0 si 4, apoi la fiecare 8 saptamani (q8w), sau guselkumab

100 mg la fiecare 4 saptamani (q4w), sau placebo. In saptamana 24, subiectii din grupul cu administrare de placebo din ambele studii au trecut la administrarea de guselkumab 100 mg q4w. Aproximativ 58% dintre pacientii din ambele studii au continuat cu doze stabile de MTX (≤ 25 mg/saptamana).

In ambele studii, peste 90% dintre pacienti au utilizat anterior csDMARD. In studiul DISCOVER 1, 31% dintre pacienti au primit anterior tratament anti-TNFα. In studiul DISCOVER 2, niciunul dintre pacienti nu a primit anterior tratament biologic.

Semne si simptome

Tratamentul cu guselkumab a condus la imbunatatiri semnificative ale masurilor de activitate a bolii in comparatie cu placebo in Saptamana 24. Criteriul principal in ambele studii a fost procentul de pacienti care au obtinut raspunsul ACR 20 prevazut de Colegiul American de Reumatologie (ACR) in Saptamana 24. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 8.

Tabelul 8: Raspunsuri clinice in studiile DISCOVER 1 si DISCOVER 2

p sub 0.001 (obiectiv primar)

p sub 0.001 (obiectiv secundar major)

p = 0.006 (obiectiv secundar major)

p=0,086 nesemnificativ statistic (obiectiv secundar major)

p nominal sub 0.001

p nominal = 0.012

netestat formal in procedura ierarhica de testare, p nominal sub 0.001 (obiectiv secundar major)

definit ca raspuns IGA 0 (-curat) sau 1 (minim) si ≥ 2 grade reducere comparativ cu momentul initial in scorul de psoriazis IGA

modificare medie LS = modificarea mediei celor mai mici patrate

Raspunsul clinic a fost mentinut pana in saptamana 52 conform evaluarilor ratelor de raspuns ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA si PASI 90 din DISCOVER 1 si DISCOVER 2 (vezi

Tabelul 9).

Tabelul 9: Raspunsuri clinice in studiile DISCOVER 1 si DISCOVER 2 in saptamana 52a

Nu a existat un brat cu administrare de placebo dupa Saptamana 24.

Subiecti care pot fi evaluati, cu stare a raspunsului care poate fi observata.

Subiectii prezinta o modificare observabila comparativ cu momentul initial.

Raspunsul clinic a fost mentinut pana in saptamana 100 conform evaluarilor ratelor de raspuns ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA si PASI 90 din DISCOVER 1 si DISCOVER 2 (vezi

Tabelul 10).

Tabelul 10: Raspunsuri clinice in studiul clinic DISCOVER 2 in Saptamana 100a

Nu a existat un brat cu administrare de placebo dupa Saptamana 24.

Subiecti care pot fi evaluati, cu stare a raspunsului care poate fi observata.

Subiectii prezinta o modificare observabila comparativ cu momentul initial.

Raspunsul in timp

In studiul DISCOVER 2 a fost observat un raspuns ACR 20 mai bun la ambele grupuri guselkumab comparativ cu placebo inca din Saptamana 4, iar diferenta de tratament a continuat sa creasca in timp pana la Saptamana 24 (Figura 5).

Figura 5: Raspunsul ACR 20 pe vizite pana la Saptamana 24 in studiul DISCOVER 2
In studiul DISCOVER 2, pentru subiectii care utilizeaza tratament continuu cu guselkumab dupa saptamana 24, raspunsul ACR 20 a fost mentinut din saptamana 24 pana in saptamana 52 (vezi Figura 6). Pentru subiectii care au primit tratament continuu cu guselkumab dupa saptamana 52,

nivelul raspunsului ACR 20 a fost mentinut din Saptamana 52 pana in Saptamana 100 (vezi Figura 7).

Figura 6: Raspunsul ACR 20 pe vizite din Saptamana 24 pana in Saptamana 52 in DISCOVER 2 Figura 7: Raspunsul ACR 20 pe vizite din Saptamana 52 pana in Saptamana 100 in DISCOVER 2
Raspunsurile observate la grupurile guselkumab au fost similare indiferent de utilizarea concomitenta a csDMARD, inclusiv MTX (DISCOVER 1 si 2). In plus, la examinarea varstei, sexului, rasei, greutatii corporale si utilizarii csDMARD anterioare (DISCOVER 1 si 2) si a utilizarii anterioare de anti-TNFα (DISCOVER 1) nu au fost identificate diferente de raspuns la guselkumab intre aceste subgrupuri.

In studiile DISCOVER 1 si 2 au fost constatate ameliorari la toate componentele scorurilor ACR, inclusiv evaluarea durerii de catre pacienti. In Saptamana 24 din ambele studii, procentul pacientilor care au obtinut un raspuns al criteriilor modificate PsA (PsARC) a fost mai mare in grupurile cu guselkumab comparativ cu placebo. Raspunsurile PsARC s-au mentinut din Saptamana 24 pana in Saptamana 52 in cadrul studiului DISCOVER 1 si pana in Saptamana 100 in cadrul studiului DISCOVER 2.

Dactilitele si entezitele au fost evaluate pe baza datelor colectate in cursul DISCOVER 1 si 2. In Saptamana 24, printre pacientii cu dactilita la momentul initial, procentul subiectilor cu rezolutie de

dactilita a fost mai mare in grupul cu guselkumab q8w (59,4%, p nominal sub 0,001) si grupul q4w (63,5%, p = 0,006) comparativ cu grupul placebo (42,2%). In saptamana 24, in randul pacientilor cu entezita la momentul initial, proportia subiectilor cu rezolutie a entezitei a fost mai mare in grupul guselkumab q8w (49,6%, p nominal sub 0,001) si grupul q4w (44,9%, p = 0,006) comparativ cu placebo (29,4 %). In Saptamana 52 s-au mentinut procentele de subiecti cu rezolutie a dactilitei (81,2% in grupul q8w si 80,4% in grupul q4w) si cu rezolutie a entezitei (62,7% in grupul q8w si 60,9% in grupul q4w). In cadrul DISCOVER 2, printre pacientii cu dactilita si entezita la momentul initial, proportia de pacienti cu rezolutie a dactilitei (91,1% din grupul q8w si 82,9% din grupul q4w) si cu rezolutie a entezitei (77,5% din grupul q8w si 67,7% din grupul q4w) au fost mentinute in

Saptamana 100.

In studiile DISCOVER 1 si 2, pacientii tratati cu guselkumab care prezentau spondilita cu artrita periferica ca manifestare primara au demonstrat o ameliorare mai mare fata de valoarea initiala a indicelui Bath al activitatii bolii in spondilita anchilozanta (BASDAI) comparativ cu placebo in saptamana 24. Ameliorarea BASDAI s-a mentinut din saptamana 24 pana in saptamana 52 in cadrul studiului DISCOVER 1 si pana in Saptamana 100 in cadrul studiului DISCOVER 2.

Raspunsul radiologic

In studiul DISCOVER 2, inhibarea progresiei daunelor structurale a fost masurata radiologic si exprimata ca modificarea medie fata de valoarea initiala a scorului total modificat van der Heijde- Sharp (vdH-S). In saptamana 24, grupul guselkumab q4w a demonstrat o progresie radiologica semnificativ mai redusa din punct de vedere statistic, iar grupul guselkumab q8w a prezentat o progresie numerica mai mica decat in cazul placebo (Tabelul 11). Beneficiul observat in inhibarea progresiei radiologice cu regimul de dozare guselkumab q4w (de exemplu, modificarea medie mai mica fata de valoarea initiala in scorul total modificat vdH-S la grupul q4w comparativ cu placebo) a fost cel mai pronuntat la subiectii cu o valoare a proteinei C-reactive ridicata si cu un numar mare de articulatii cu eroziuni la momentul initial.

Tabelul 11: Modificare fata de momentul initial a scorului vdH-S total modificat la Saptamana 24 in studiul DISCOVER 2

p = 0,068 statistic nesemnificativ (obiectiv secundar major)

p = 0,006 (obiectiv secundar major)

Modificarea medie LS = modificarea mediei celor mai mici patrate

II = intervalul de incredere

In Saptamana 52 si Saptamana 100, modificarea medie fata de valoarea initiala a scorului vdH-S total modificat a fost similara la grupurile guselkumab q8w si q4w (Tabelul 12).

Tabelul 12: Modificarea fata de valoarea initiala a scorului vdH-S in Saptamana 52 si in Saptamana 100 in DISCOVER 2

guselkumab 100 mg q4w

211

1,68 (7.018)

Subiectii care au putut fi evaluati au observat o modificare pentru perioada de timp specificata

DS = deviatia standard

Nota: nu exista grup placebo dupa Saptamana 24

Functia fizica si calitatea sanatatii vietii corelate cu sanatatea

In DISCOVER 1 si 2, pacientii tratati cu guselkumab au prezentat o imbunatatire semnificativa

(p sub 0,001) a functiei fizice comparativ cu placebo, astfel cum a fost evaluata prin Chestionarului de Evaluare a Starii de Sanatate - Indicele de dizabilitate (HAQ-DI) in saptamana 24. Imbunatatirile HAQ-DI s-au mentinut din saptamana 24 pana in saptamana 52 in cadrul studiului DISCOVER 1 si pana in Saptamana 100 in cadrul studiului DISCOVER 2.

O imbunatatire semnificativ mai mare fata de valoarea initiala a scorului Componentei Fizice SF-36 (PCS Physical Component Summary) a fost observata la pacientii tratati cu guselkumab comparativ cu placebo in Saptamana 24 in DISCOVER 1 (p sub 0,001 pentru ambele grupuri de dozaj) si DISCOVER 2 (p = 0,006 pentru grupul q4w). In Saptamana 24 a fost observata o crestere mai mare fata de valoarea initiala a scorului de Evaluare Functionala a Terapiei Bolii cronice-Fatigabilitate (FACIT-F) la pacientii tratati cu guselkumab comparativ cu placebo in ambele studii. In DISCOVER 2, imbunatatiri mai mari ale calitatii vietii corelate cu sanatatea, masurate prin indicele calitatii vietii dermatologice (DLQI), au fost observate la pacientii tratati cu guselkumab comparativ cu placebo in Saptamana 24. Imbunatatirile scorurilor SF-36 PCS, FACIT-F si DLQI s-au mentinut din saptamana 24 pana in saptamana 52 in cadrul studiului DISCOVER 1 si pana in Saptamana 100 in cadrul studiului DISCOVER 2.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populatii de copii si adolescenti pentru psoriazisul in placi si artrita psoriazica (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de 100 mg la pacienti sanatosi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml in aproximativ 5,5 zile dupa administrarea dozei.

Concentratiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse in Saptamana 20 dupa administrarile subcutanate ale dozei de 100 mg guselkumab in Saptamanile 0 si 4 si, ulterior, la interval de 8 saptamani. Concentratiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab in doua studii de Faza III la pacienti cu psoriazis in placi au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml si de

1,23 ± 0,84 µg/ml.

Farmacocinetica guselkumab la subiectii cu artrita psoriazica a fost similara cu cea a subiectilor cu psoriazis. Dupa administrarea subcutanata a 100 mg de guselkumab in saptamanile 0, 4 si la fiecare 8 saptamani ulterior, concentratia plasmatica medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 mcg/ml. Dupa administrarea subcutanata a 100 mg de guselkumab la fiecare

4 saptamani, concentratia plasmatica medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 mcg/ml.

Biodisponibilitatea absoluta a guselkumab, dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de 100 mg a fost estimata la aproximativ 49% la subiectii sanatosi.

Distributie

Volumul mediu de distributie de faza terminala (Vz) dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice la subiectii sanatosi a variat intre 7 si 10 l, in toate studiile.

Metabolizare

Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipeaza ca guselkumab se descompune in peptide mici si aminoacizi pe caile catabolice, in acelasi mod cu IgG endogena.

Eliminare

Clearance-ul (Cl) sistemic mediu dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice la subiectii sanatosi a variat intre 0,288 si 0,479 l/zi, in toate studiile. Timpul de injumatatire plasmatica (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sanatosi si de aproximativ 15 pana la 18 zile la pacientii cu psoriazis in placi, in toate studiile.

Analizele farmacocinetice populationale au indicat ca utilizarea concomitenta de AINS, corticosteroizi orali si csDMARD precum metotrexatul nu a afectat clearance-ul guselkumab

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea sistemica la guselkumab (Cmax si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp ASC) a crescut intr-o maniera aproximativ proportionala cu doza, dupa administrarea subcutanata a unei doze unice variind intre 10 mg si 300 mg la voluntari sanatosi sau pacienti cu psoriazis in placi.

Varstnici

Nu au fost efectuate studii specifice la pacientii varstnici. Din 1384 de pacienti cu psoriazis in placi expusi la guselkumab in studii clinice de Faza III si inclusi in analiza farmacocinetica populationala, 70 de pacienti aveau varsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienti care aveau varsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienti cu artrita psoriazica expusi la guselkumab in studiile clinice de Faza III, un total de 38 de pacienti aveau cel putin 65 de ani si niciun pacient nu avea o varsta mai mare de 75 de ani.

Analizele farmacocinetice populationale la pacientii cu psoriazis in placi si artrita psoriazica au indicat faptul ca nu au existat modificari evidente ale Cl/F estimat la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste, comparativ cu pacientii cu varsta sub 65 de ani, sugerand ca nu este necesara ajustarea dozei pentru pacientii varstnici.

Pacienti cu insuficienta hepatica sau renala

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficientei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renala a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipeaza a fi redusa si de importanta minora; in mod similar, nu se anticipeaza ca insuficienta hepatica sa influenteze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminati, in principal, prin catabolism intracelular.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu releva un risc special pentru om, conform studiilor conventionale asupra sigurantei farmacologice, a toxicitatii dupa doze repetate si a toxicitatii asupra functiei de reproducere si de dezvoltare pre- si postnatala.

In studiile privind toxicitatea dupa doze repetate, efectuate la maimute cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci cand a fost administrat intravenos si subcutanat. Administrarea subcutanata saptamanala a unei doze de 50 mg/kg la maimute a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) si Cmax de cel putin 49 de ori si, respectiv, de peste 200 de ori mai mari decat cele masurate in studiul clinic farmacocinetic la om. De asemenea, nu au fost observate reactii adverse de imunotoxicitate sau

farmacologice de siguranta cardiovasculara pe durata efectuarii studiilor privind toxicitatea dupa doze repetate sau intr-un studiu de farmacologie tintit pe siguranta cardiovasculara, efectuat la maimutele cynomolgus.

Nu au fost observate modificari pre-neoplazice in evaluarile histopatologice la animalele tratate timp de pana la 24 de saptamani sau dupa perioada de recuperare de 12 saptamani in care substanta activa a putut fi depistata in plasma.

Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab.

Guselkumab nu a putut fi depistat in laptele maimutelor cynomolgus la masurarea in ziua 28 dupa parturitie.