Indicatii
TREVICTA, administrat sub forma de injectie la interval de 3 luni, este indicat in tratamentul de intretinere al schizofreniei la pacientii adulti stabilizati clinic cu palmitat de paliperidona administrat injectabil lunar (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze
Pacientii tratati adecvat cu palmitat de paliperidona administrat injectabil lunar (de preferat timp de patru luni sau mai mult) si la care nu este necesara ajustarea dozei, pot fi trecuti la tratament cu palmitat de paliperidona administrat injectabil la interval de 3 luni.
Tratamentul cu TREVICTA trebuie initiat in locul urmatoarei doze cu o administrare lunara, planificate de palmitat de paliperidona injectabil (± 7 zile). Doza de TREVICTA se va stabili pe baza dozei anterioare cu o administrare lunara de palmitat de paliperidona injectabil, utilizand o doza de 3,5 ori mai mare, dupa cum este descris in tabelul de mai jos:
Dozele de TREVICTA pentru pacientii tratati adecvat cu palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara
| Dacă ultima doză de palmitat de paliperidonă cu o administrare lunară a fost | TREVICTA se va iniția la doza următoare |
| 50 mg | 175 mg |
| 75 mg | 263 mg |
| 100 mg | 350 mg |
| 150 mg | 525 mg |
Nu exista o doza echivalenta de TREVICTA pentru doza de 25 mg de palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara deoarece nu a fost studiata.
Dupa administrarea primei doze, TREVICTA se va administra o data la 3 luni prin injectare intramusculara (± 2 saptamani, vezi si pct. despre Dozele omise).
Daca este necesar, doza de TREVICTA se poate ajusta treptat, o data la 3 luni, in intervalul 175 mg - 525 mg in functie de tolerabilitate si/sau eficacitate la fiecare pacient in parte. Avand in vedere eliberarea prelungita a TREVICTA, este posibil ca raspunsul pacientului la ajustarea dozei sa nu fie evident timp de mai multe luni (vezi pct 5.2). Daca pacientul prezinta in continuare simptome, acestea vor fi abordate in conformitate cu practica clinica.
Trecerea de la alte medicamente antipsihotice
Pacientii nu trebuie trecuti direct de la tratamentul cu alte antipsihotice, deoarece terapia cu palmitat de paliperidona administrat injectabil la interval de 3 luni trebuie initiata doar dupa ce pacientul este stabilizat clinic cu palmitat de paliperidona administrat injectabil lunar.
Trecerea de la TREVICTA la alte medicamente antipsihotice
Daca se intrerupe TREVICTA, trebuie luate in considerare efectele eliberarii sale prelungite.
Trecerea de la TREVICTA la palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara
Pentru trecerea de la TREVICTA la palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara, palmitatul de paliperidona injectabil cu o administrare lunara se va administra la momentul planificat pentru urmatoarea doza de TREVICTA, utilizand o doza de 3,5 ori mai mica, dupa cum se arata in tabelul de mai jos. Nu este necesara utilizarea dozei de initiere asa cum este descris in informatiile de prescriere pentru palmitatul de paliperidona injectabil cu o administrare lunara. Ulterior, palmitatul de paliperidona injectabil cu o administrare lunara se va administra in continuare la intervale lunare asa cum este descris in informatiile de prescriere.
Dozele de palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara pentru pacientii care fac trecerea de la tratamentul cu TREVICTA
| Dacă ultima doză de TREVICTA a fost | Palmitatul de paliperidonă injectabil cu o administrare lunară se va iniția 3 luni mai târziu la următoarea doză |
| 175 mg | 50 mg |
| 263 mg | 75 mg |
| 350 mg | 100 mg |
| 525 mg | 150 mg |
Trecerea de la TREVICTA la paliperidona comprimate orale cu eliberare prelungita, administrate zilnic
Pentru trecerea de la TREVICTA la paliperidona comprimate cu eliberare prelungita, doza zilnica de paliperidona comprimate cu eliberare prelungita trebuie initiata dupa 3 luni de la administrarea ultimei doze de TREVICTA, iar tratamentul cu paliperidona comprimate cu eliberare prelungita se va continua asa cum este descris in tabelul urmator. Tabelul de mai jos prezinta schemele terapeutice recomandate de conversie a dozei pentru a permite pacientilor stabilizati anterior cu diferite doze de TREVICTA sa obtina o expunere similara la paliperidona utilizand paliperidona comprimate cu eliberare prelungita.
Dozele de paliperidona comprimate cu eliberare prelungita pentru pacientii care fac trecerea de la tratamentul cu TREVICTA*
| Ultima doză de TREVICTA (Săptămâna 0) | Număr de săptămâni după ultima doză de TREVICTA | ||
| Săptămâna 12 - Săptămana 18, inclusiv | Săptămâna 19 – Săptămâna 24, inclusiv | Începând cu săptămâna 25 | |
| Doza zilnică de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită | |||
| 175 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
| 263 mg | 3 mg | 3 mg | 6 mg |
| 350 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
| 525 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
* Toate dozele zilnice de paliperidona comprimate cu eliberare prelungita trebuie adaptate fiecarui pacient in parte, avand in vedere anumite variabile precum cauzele schimbarii tratamentului, raspunsul la tratamentul anterior cu paliperidona, severitatea simptomelor psihotice, si/sau predispozitia pentru reactii adverse.
Dozele omise
Intervalul de dozare
TREVICTA trebuie administrat o data la 3 luni. Pentru a evita omiterea unei doze de TREVICTA, pacientilor li se poate administra injectia cu pana la 2 saptamani inainte sau dupa intervalul de 3 luni.
Dozele omise
| Dacă doza planificată este omisă, iar intervalul de timp de la ultima injecție este de | Măsuri |
| mai mare de 3½ luni până la 4 luni | Injecția se va administra cât mai repede, iar apoi se va relua intervalul de injectare la 3 luni. |
| 4 până la 9 luni | Utilizați schema terapeutică recomandată pentru re-inițierea tratamentului prezentată în tabelul de mai jos. |
| mai mare de 9 luni | Tratamentul se va relua cu palmitat de paliperidonă injectabil cu o administrare lunară, așa cum este descris în informațiile de prescriere ale acelui medicament. Ulterior, tratamentul cu TREVICTA se poate relua după ce pacientul a fost tratat adecvat timp de patru luni sau mai mult cu palmitat de paliperidonă injectabil cu o administrare lunară. |
Schema terapeutică recomandată pentru re-inițiere după omiterea tratamentului cu TREVICTA timp de 4 până la 9 luni
| Dacă ultima doză de TREVICTA a fost de | Se va administra palmitat de paliperidonă injectabil cu o administrare lunară, două doze la interval de o săptămână (în mușchiul deltoid) | Apoi se va administra TREVICTA (în mușchiul deltoida sau gluteal) | |
| Ziua 1 | Ziua 8 | La 1 lună după ziua 8 | |
| 175 mg | 50 mg | 50 mg | 175 mg |
| 263 mg | 75 mg | 75 mg | 263 mg |
| 350 mg | 100 mg | 100 mg | 350 mg |
| 525 mg | 100 mg | 100 mg | 525 mg |
a Vezi si Informatii destinate profesionistilor din domeniul sanatatii referitor la alegerea acului pentru injectie in muschiul deltoid in functie de greutatea corporala.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Eficacitatea si siguranta la varstnicii mai mari de 65 ani nu au fost stabilite.
In general, doza de TREVICTA recomandata la pacientii varstnici cu functie renala normala este aceeasi ca la pacientii adulti tineri cu functie renala normala. Cu toate acestea, din cauza faptului ca pacientii varstnici pot avea o functie renala diminuata, vezi Insuficienta renala de mai jos pentru recomandarile de doze la pacientii cu disfunctie renala.
Insuficienta renala
TREVICTA nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50 pana la mai mic de 80 ml/min), doza trebuie ajustata si pacientul se va stabiliza folosind palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara, dupa care se va face trecerea la TREVICTA.
TREVICTA nu este recomandat la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min).
Insuficienta hepatica
TREVICTA nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica. Bazat pe experienta cu paliperidona cu administrare orala, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata nu este necesara ajustarea dozei. Deoarece nu a fost studiata administrarea paliperidonei la pacientii cu insuficienta hepatica severa, in cazul acestor pacienti se recomanda precautie (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea TREVICTA la copii si adolescenti mai mic de 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare
TREVICTA este destinat numai pentru administrare intramusculara. Nu trebuie administrat pe nicio alta cale. Fiecare injectie trebuie administrata de catre un cadru medical calificat, administrand intreaga doza intr-o singura injectie. Doza trebuie injectata lent, profund in muschiul deltoid sau gluteal. In caz de disconfort la locul de injectare, trebuie luata in considerare la injectiile ulterioare o trecere de la muschiul gluteal la cel deltoid (si invers) (vezi pct 4.8).
TREVICTA trebuie administrat folosind doar acele cu perete subtire care sunt furnizate in ambalajul TREVICTA. La administrarea TREVICTA nu trebuie utilizate acele incluse in cutia cu palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara sau alte ace disponibile comercial (vezi Informatii destinate profesionistilor din domeniul sanatatii).
Inainte de administrare, continutul seringii preumplute trebuie inspectat vizual pentru a detecta eventualele corpuri straine si modificari de culoare. Este important ca seringa tinuta cu varful in sus sa fie agitata puternic, cu miscari ample, timp de cel putin 15 secunde pentru a asigura o suspensie omogena. TREVICTA trebuie administrat in decurs de 5 minute dupa agitare. Daca trec mai mult de 5 minute inainte de injectare, medicamentul trebuie agitat din nou puternic timp de cel putin 15 secunde pentru a obtine re-suspensia medicamentului. (vezi Informatii destinate profesionistilor din domeniul sanatatii).
Administrarea in muschiul deltoid
Acul specificat pentru administrarea TREVICTA in muschiul deltoid este stabilit in functie de greutatea corporala a pacientului.
Pentru cei cu greutate 90 kg, trebuie utilizat un ac cu perete subtire, de 1½ inci, calibru 22 (0,72 mm x 38,1 mm).
Pentru cei cu greutate mai mic de 90 kg, trebuie utilizat un ac cu perete subtire, de 1 inci, calibru 22 (0,72 mm x 25,4 mm).
Administrarea se va face in zona centrala a muschiului deltoid. Injectiile trebuie alternate intre cei doi muschi deltoizi.
Administrarea in muschiul gluteal
Acul ce trebuie utilizat pentru administrarea TREVICTA in muschiul gluteal este acul cu perete subtire, de 1½ inci, calibru 22 (0,72 mm x 38,1 mm), indiferent de greutatea corporala. Doza trebuie administrata in cadranul supero-extern al muschiului gluteal. Injectiile trebuie alternate intre cei doi muschi gluteali.
Administrarea incompleta
Pentru a evita administrarea incompleta a TREVICTA, seringa preumpluta trebuie agitata puternic timp de cel putin 15 secunde in decurs de 5 minute inainte de administrare, pentru a asigura obtinerea unei suspensii omogene (vezi Informatii destinate profesionistilor din domeniul sanatatii).
Cu toate acestea, in cazul injectarii unei doze incomplete, doza ramasa in seringa nu trebuie re- injectata si nici nu trebuie administrata o noua doza deoarece este dificil de estimat volumul dozei efectiv administrate. Pacientul trebuie monitorizat cu atentie si tratat in functie de necesitatile clinice, pana la urmatoarea injectie programata cu TREVICTA cu o administrare la interval de 3 luni.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la risperidona sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Utilizarea la pacientii aflati intr-o stare de agitatie acuta sau stare psihotica severa
TREVICTA nu trebuie utilizat pentru gestionarea starilor de agitatie acuta sau a starilor psihotice severe in care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.
Intervalul QT
Se recomanda precautie atunci cand paliperidona este prescrisa pacientilor cu afectiuni cardiovasculare cunoscute sau antecedente familiale de QT prelungit si in cazul utilizarii concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
Sindromul neuroleptic malign
Sindromul neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculara, instabilitate a sistemului nervos vegetativ, constienta alterata si concentratii serice mari ale creatinfosfokinazei, a fost raportat in asociere cu administrarea de paliperidona. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Daca un pacient dezvolta semne sau simptome care indica SNM, administrarea tuturor antipsihoticelor, incluzand paliperidona, trebuie intrerupta. Trebuie avuta in vedere eliberarea prelungita a TREVICTA.
Dischinezia tardiva/simptome extrapiramidale
Medicamentele cu proprietati antagoniste fata de receptorii dopaminergici au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive caracterizata prin miscari ritmice, involuntare, predominant la nivelul limbii si/sau fetei. Daca apar semne si simptome de dischinezie tardiva, trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii tuturor antipsihoticelor, incluzand paliperidona. Trebuie avuta in vedere eliberarea prelungita a TREVICTA.
Precautia este justificata la pacientii la care se administreaza concomitent atat psihostimulante (de ex. metilfenidat), cat si paliperidona, deoarece pot aparea simptome extrapiramidale atunci cand se ajusteaza unul sau ambele medicamente. Se recomanda retragerea treptata a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).
Leucopenie, neutropenie si agranulocitoza
In cazul administrarii de paliperidona, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie si agranulocitoza. Pacientii cu antecedente de scadere semnificativa clinic a numarului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusa de medicamente trebuie monitorizati pe perioada primelor luni de terapie si trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului cu TREVICTA la primul semn de scadere semnificativa clinic a numarului de leucocite, in absenta altor factori cauzatori. Pacientii cu neutropenie semnificativa clinic trebuie monitorizati cu atentie pentru prezenta febrei sau a altor semne si simptome de infectie si trebuie tratati cu promptitudine daca apar astfel de semne sau simptome. La pacientii cu neutropenie severa (numarul absolut de neutrofile mai mic de 1 × 109/l) trebuie sa se intrerupa tratamentul cu TREVICTA si trebuie urmarit numarul de leuocite pana la recuperare.
Trebuie avuta in vedere eliberarea prelungita a TREVICTA. Reactii de hipersensibilitate
Reactii de hipersensibilitate pot aparea chiar si la pacientii care au tolerat anterior risperidona sau paliperidona administrata oral (vezi pct 4.8).
Hiperglicemia si diabetul zaharat
In timpul tratamentului cu paliperidona s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat si exacerbare a diabetului zaharat preexistent, inclusiv coma diabetica si cetoacidoza. Se recomanda monitorizarea corespunzatoare, in concordanta cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice. Pacientii tratati cu TREVICTA trebuie monitorizati pentru aparitia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat trebuie monitorizati regulat pentru a se observa inrautatirea controlului glicemiei.
Cresterea ponderala
A fost raportata o crestere ponderala semnificativa in timpul tratamentului cu TREVICTA. Greutatea corporala trebuie masurata in mod regulat.
Utilizarea la pacienti cu tumori dependente de prolactina
Studiile pe culturi de tesut sugereaza ca prolactina poate stimula cresterea celulara in cazul tumorilor mamare umane. Cu toate ca pana in prezent in studiile clinice si epidemiologice nu s-a demonstrat o asociere clara cu administrarea de medicamente antipsihotice, la pacientii cu istoric medical relevant se recomanda precautie. Paliperidona trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu posibile tumori dependente de prolactina.
Hipotensiunea arteriala ortostatica
Paliperidona poate induce hipotensiune arteriala ortostatica la anumiti pacienti, din cauza activitatii de blocare a receptorilor alfa-adrenergici. In studiile clinice efectuate cu TREVICTA, 0,3% din subiecti au prezentat reactii adverse asociate hipotensiunii arteriale ortostatice. TREVICTA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficienta cardiaca, infarct miocardic sau ischemie, tulburari de conducere), afectiuni cerebrovasculare sau stari care predispun pacientul la hipotensiune (de exemplu, deshidratare sau hipovolemie).
Convulsii
TREVICTA trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de convulsii sau alte afectiuni care pot scadea pragul convulsivant.
Insuficienta renala
Concentratiile plasmatice ale paliperidonei sunt crescute la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50 pana la mai mic de 80 ml/min) este recomandata ajustarea dozei, iar pacientul trebuie stabilizat cu palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara, iar apoi va fi trecut pe TREVICTA. TREVICTA nu este recomandat in cazul pacientilor cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min). (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Nu exista date disponibile pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C). La acesti pacienti se recomanda precautie daca se utilizeaza paliperidona.
Pacientii varstnici cu dementa
TREVICTA nu a fost studiat la pacientii varstnici cu dementa. TREVICTA nu este recomandat in tratamentul pacientilor varstnici cu dementa din cauza riscului crescut de mortalitate generala si reactii adverse cerebrovasculare.
Experienta cu risperidona prezentata mai jos este considerata valabila si pentru paliperidona.
Mortalitatea generala
Intr-o meta-analiza a 17 studii clinice controlate, pacientii varstnici cu dementa tratati cu alte medicamente antipsihotice atipice, incluzand risperidona, aripiprazol, olanzapina si quetiapina, au prezentat un risc crescut de mortalitate in comparatie cu cei la care s-a administrat placebo. Printre cei tratati cu risperidona, mortalitatea a fost de 4% comparativ cu 3,1% pentru placebo.
Reactii adverse cerebrovasculare
In studiile clinice placebo-controlate si randomizate, s-a observat un risc de aproximativ trei ori mai mare de aparitie a reactiilor adverse cerebrovasculare la populatia cu dementa in cazul administrarii anumitor medicamente antipsihotice atipice, incluzand risperidona, aripiprazol si olanzapina.
Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Boala Parkinson si dementa cu corpi Lewy
Medicii trebuie sa evalueze raportul risc-beneficiu atunci cand prescriu TREVICTA pacientilor cu boala Parkinson sau cu dementa cu corpi Lewy (DLB), deoarece ambele grupuri pot prezenta risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum si o sensibilitate crescuta la medicamente antipsihotice. Manifestarile acestei sensibilitati crescute pot include confuzie, lentoare, instabilitate posturala cu caderi frecvente, adaugate simptomelor extrapiramidale.
Priapismul
S-a raportat ca medicamentele antipsihotice (inclusiv paliperidona) cu efecte blocante alfa-adrenergice induc priapismul. Pacientii trebuie informati sa solicite asistenta medicala de urgenta in cazul in care priapismul nu s-a rezolvat intr-un interval de 4 de ore.
Reglarea temperaturii corporale
Medicamentelor antipsihotice li s-a atribuit afectarea capacitatii organismului de a reduce temperatura corporala centrala. Se recomanda o atentie adecvata in cazul prescrierii TREVICTA la pacientii care
vor fi supusi situatiilor care pot contribui la o crestere a temperaturii corporale centrale, de exemplu activitatea fizica intensa, expunerea la caldura extrema, administrarea concomitenta de medicamente cu activitate anticolinergica sau deshidratarea.
Tromboembolismul venos
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) asociate utilizarii medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu medicamente antipsihotice prezinta de obicei factori de risc dobanditi pentru TEV, trebuie identificati toti factorii de risc posibili pentru TEV inainte si in timpul tratamentului cu TREVICTA si trebuie luate masuri de preventie.
Efectul antiemetic
S-a observat un efect antiemetic in studiile pre-clinice cu paliperidona. Acest efect, daca apare la oameni, poate masca semnele si simptomele de supradozaj cu anumite medicamente sau ale afectiunilor cum sunt obstructia intestinala, sindromul Reye si tumorile cerebrale.
Administrarea
Se recomanda atentie pentru a evita injectarea accidentala a TREVICTA in vasele sanguine. Sindrom de iris flasc intraoperator
Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat in timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta la unii pacienti aflati sub tratament cu medicamente cu efecte blocante alfa 1-adrenergice, precum TREVICTA (vezi pct. 4.8).
SIFI poate duce la cresterea complicatiilor oculare in timpul interventiei chirurgicale si post-operator. Medicul oftalmolog chirurg trebuie anuntat inaintea interventiei chirurgicale despre utilizarea actuala sau in antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1-adrenergice. Nu a fost stabilit potentialul beneficiu al intreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice, inaintea interventiei chirurgicale pentru cataracta si este necesara evaluarea riscului intreruperii medicatiei antipsihotice.
Excipienti
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Se recomanda precautie atunci cand se prescrie TREVICTA impreuna cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu antiaritmice clasa IA (de exemplu quinidina, disopiramida) si antiaritmice clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol), unele antihistaminice, unele antibiotice (de exemplu fluorochinolonele), alte antipsihotice si unele antimalarice (meflochina). Aceasta lista are caracter orientativ si nu este completa.
Potentialul ca TREVICTA sa influenteze alte medicamente
Nu se asteapta ca paliperidona sa provoace interactiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, cu medicamentele care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450.
Din cauza efectelor principale ale paliperidonei asupra sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.8), TREVICTA trebuie utilizat cu precautie in combinatie cu alte medicamente care actioneaza la nivel central, de exemplu anxioliticele, majoritatea antipsihoticelor, hipnoticele, opiaceele etc. sau alcoolul etilic.
Paliperidona poate antagoniza efectul levodopei si al altor agonisti ai dopaminei. Daca aceasta combinatie este considerata necesara, in special in ultimul stadiu al bolii Parkinson, trebuie prescrisa cea mai mica doza eficace din fiecare tratament.
Din cauza potentialului sau de a induce hipotensiune arteriala ortostatica (vezi pct. 4.4), se poate observa cumularea efectelor atunci cand TREVICTA este administrat impreuna cu alte medicamente care au acest potential, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.
Se recomanda precautie in cazul in care paliperidona este asociata cu alte medicamente cunoscute a avea un efect de scadere a pragului convulsivant (de exemplu, fenotiazinele sau butirofenonele, antidepresivele triciclice sau ISRS, tramadolul, meflochina etc.).
Administrarea concomitenta a paliperidonei comprimate cu eliberare prelungita la starea de echilibru (12 mg o data pe zi) cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungita (intre 500 mg si 2000 mg o data pe zi) nu a afectat farmacocinetica starii de echilibru a valproatului.
Nu s-a efectuat niciun studiu de interactiune intre TREVICTA si litiu; cu toate acestea, nu este probabila aparitia unei interactiuni farmacocinetice.
Potentialul ca alte medicamente sa influenteze TREVICTA
Studiile in vitro indica faptul ca CYP2D6 si CYP3A4 pot fi minim implicate in metabolizarea paliperidonei, dar nu exista dovezi in vitro si nici in vivo ca aceste izoenzime joaca un rol semnificativ in metabolizarea paliperidonei. Nu a fost demonstrat un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei in cazul administrarii orale concomitente a paliperidonei cu paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6.
Administrarea orala concomitenta a paliperidonei cu eliberare prelungita o data pe zi cu carbamazepina de 200 mg de doua ori pe zi a determinat o scadere cu aproximativ 37 % a Cmax mediu si a ASC la starea de echilibru ale paliperidonei. Aceasta scadere este determinata, in cea mai mare parte, de o crestere de 35 % a clearance-ului renal al paliperidonei, cel mai probabil ca urmare a inducerii de P-gp renala de catre carbamazepina. O scadere minora a cantitatii de substanta activa excretata in urina sub forma nemodificata sugereaza ca a existat un efect minor asupra metabolismului CYP sau a biodisponibilitatii paliperidonei in timpul administrarii concomitente a carbamazepinei. La doze mai mari de carbamazepina se pot observa scaderi mai mari ale concentratiilor plasmatice ale paliperidonei. La initierea tratamentului cu carbamazepina, doza de TREVICTA trebuie reevaluata si marita daca este necesar. Invers, la intreruperea tratamentului cu carbamazepina, doza de TREVICTA trebuie reevaluata si scazuta daca este necesar. Trebuie avuta in vedere eliberarea prelungita a TREVICTA.
Administrarea concomitenta a unei doze unice de paliperidona comprimate orale cu eliberare prelungita de 12 mg cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungita (doua comprimate a 500 mg o data pe zi) a avut drept rezultat o crestere de aproximativ 50 % a Cmax si ASC ale paliperidonei, cel mai probabil ca rezultat al absorbtiei orale crescute. Intrucat nu s-a observat niciun efect asupra clearance-ului sistemic, nu se asteapta o interactiune semnificativa din punct de vedere clinic intre divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungita si administrarea intramusculara de TREVICTA. Aceasta interactiune nu a fost studiata cu TREVICTA.
Utilizarea concomitenta de TREVICTA cu risperidona sau cu paliperidona orala
Deoarece paliperidona este metabolitul principal activ al risperidonei, este necesara prudenta atunci cand TREVICTA este administrat concomitent cu risperidona sau cu paliperidona orala pentru perioade lungi de timp. Datele de siguranta care implica utilizarea concomitenta de TREVICTA cu alte antipsihotice sunt limitate.
Utilizarea concomitenta a TREVICTA cu psihostimulante
Utilizarea concomitenta a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) impreuna cu paliperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci cand este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea paliperidonei in timpul sarcinii. Palmitatul de paliperidona injectat intramuscular si paliperidona administrata oral nu au avut efect teratogen in studiile efectuate la animale, insa s-au observat alte tipuri de efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-nascutii expusi la paliperidona in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie. TREVICTA nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar.
Deoarece paliperidona a fost detectata in plasma timp de pana la 18 luni in urma administrarii unei singure doze de TREVICTA, trebuie luata in considerare actiunea prelungita a TREVICTA deoarece expunerea materna la paliperidona inainte si in timpul sarcinii poate conduce la reactii adverse la nou- nascut.
Alaptarea
Paliperidona este excretata in laptele matern astfel incat sunt probabile efecte asupra sugarului alaptat in cazul administrarii de doze terapeutice la femeile care alapteaza. Deoarece paliperidona a fost detectata in plasma timp de pana la 18 luni in urma administrarii unei singure doze de TREVICTA, trebuie luata in considerare actiunea prelungita a TREVICTA deoarece sugarii pot fi expusi riscului chiar daca TREVICTA a fost administrat cu mult timp inainte de a fi alaptati. TREVICTA nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu s-au observat efecte relevante in studiile non-clinice.
Condus auto
Paliperidona poate avea o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, determinata de posibilele efecte la nivelul sistemului nervos si a efectelor vizuale, cum sunt sedarea, somnolenta, sincopa, vederea incetosata (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa nu foloseasca utilaje pana cand nu este cunoscuta sensibilitatea lor individuala la TREVICTA.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse la medicament cel mai frecvent observate la 5% din pacientii inclusi in doua studii clinice controlate, dublu-orb, pentru evaluarea TREVICTA, au fost cresterea ponderala, infectiile la nivelul tractului respirator superior, anxietatea, cefaleea, insomnia si reactiile la nivelul locului de administrare.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
In continuare sunt prezentate toate reactiile adverse medicamentoase (RAM) care au fost raportate la pacientii tratati cu paliperidona, in functie de categoria de frecventa estimata din studiile clinice efectuate cu palmitat de paliperidona. Se aplica urmatorii termeni si urmatoarele frecvente: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100); rare
( 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţie adversă la medicament | ||||
| Frecvenţă | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Cu frecvenţă necunoscutăa | |
| Infecţii şi infestări | infecţie la nivelul tractului respirator superior, infecție la nivelul tractului urinar, gripă | pneumonie, bronşită, infecţie la nivelul tractului respirator, sinuzită,cistită, infecţie la nivelul urechii, amigdalită, onicomicoză celulită | infecţie la nivelul ochilor, acarodermatită, abcese subcutanate | ||
| Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic | scădere a numărului de globule albe, trombocitopenie, anemie | neutropenie, creştere a numărului de eozinofile | agranulocitoz ă | ||
| Tulburări ale sistemului imunitar | hipersensibilitate | reacţie anafilactică | |||
| Tulburări endocrine | hiperprolactinemieb | secreţie inadecvată de hormon antidiuretic, glucozurie prezentă | |||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | hiperglicemie, creştere ponderală, scădere ponderală, apetit alimentar scăzut | diabet zaharatd, hiperinsulinemie, apetit alimentar crescut, anorexie, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului | cetoacidoză diabetică, hipoglicemie, polidipsie | intoxicaţie cu apă | |
| Tulburări psihice | Insomniee | agitaţie, depresie, anxietate | tulburări ale somnului, manie, scădere a libidoului, nervozitate, coşmaruri | catatonie, stare confuzională, somnambulism, aplatizare afectivă, anorgasmie | tulburare de alimentaţie asociată somnului |
| Tulburări ale sistemului nervos | parkinsonismc, acatiziec, sedare/somnolenţă, distoniec, ameţeli, dischineziec, tremor, cefalee | dischinezie tardivă, sincopă, hiperactivitate psihomotorie, ameţeli posturale, perturbări ale atenţiei, dizartrie,disgeuzie, hipoestezie, parestezie | sindrom neuroleptic malign, ischemiecerebrală, absenţă a răspunsului la stimuli, pierdere a conştienţei, | comă diabetică, titubaţii ale capului | |
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţie adversă la medicament | ||||
| Frecvenţă | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Cu frecvenţă necunoscutăa | |
| scădere a nivelului de conştienţă, convulsiie, tulburări de echilibru, coordonare anormală | |||||
| Tulburări oculare | vedere înceţoşată, conjunctivită, xeroftalmie | glaucom, tulburări de motilitate a globilor oculari, mişcări oculogire, fotofobie, creştere a secreţiei lacrimale, hiperemie oculară | sindrom de iris flasc (intraoperator) | ||
| Tulburări acustice şi vestibulare | vertij, tinitus, dureri auriculare | ||||
| Tulburări cardiace | tahicardie | bloc atrioventricular, tulburări de conducere, electrocardiogramă cu QT prelungit, sindromde tahicardie posturală ortostatică, bradicardie, electrocardiogramă anormală, palpitaţii | fibrilaţie atrială, aritmie sinusală | ||
| Tulburări vasculare | hipertensiune arterială | hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică | tromboză venoasă, hiperemie facială | embolism pulmonar, ischemie | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | tuse, congestie nazală | dispnee, congestie a tractului respirator, wheezing,durere faringolaringiană, epistaxis | sindrom de apnee în somn, congestie pulmonară, raluri | hiperventilaţi e, pneumonie de aspiraţie, disfonie | |
| Tulburări gastro- intestinale | durere abdominală, vărsături, greaţă, constipaţie, diaree, dispepsie, dureri dentare | disconfort abdominal, gastroenterită, disfagie, xerostomie, flatulență | pancreatită, inflamaţie a limbii, incontinenţă fecală, fecalom, cheilită | obstrucţie intestinală, ileus | |
| Tulburări hepatobiliare | creştere a valorilor serice ale transaminazelor | creştere a concentraţiei plasmatice a gama- glutamiltransferazei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice | icter | ||
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | urticarie, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, eczemă, xerodermie, eritem, acnee | erupţie medicamentoasă, hiperkeratoză, mătreaţă | sindrom Stevens- Johnson/ necroliză epidermică toxică, | ||
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţie adversă la medicament | ||||
| Frecvenţă | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Cu frecvenţă necunoscutăa | |
| angioedeme, modificări ale culorii pielii, dermatită seboreică | |||||
| Tulburări musculo- scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi oaselor | dureri musculoscheletice, dureri lombare, artralgie | creştere a concentraţieiplasmatice a creatinin- fosfokinazei, spasme musculare, rigiditate articulară, slăbiciune musculară, dureri la nivelul gâtului | rabdomioliză, inflamaţie a articulaţiilor | postură anormală | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | incontinenţă urinară, polakiurie, disurie | retenţie urinară | |||
| Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală | sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6) | ||||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | amenoree, galactoree, | disfuncţie erectilă, tulburări de ejaculare, tulburări menstrualee, ginecomastie, disfuncţie sexuală, mastodinie | disconfort la nivelul sânului, induraţie la nivelul sânului,mărire de volum a sânului, secreţie vaginală | priapism | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | febră, astenie, oboseală, reacţii la nivelul locului de administrare | edem facial, edeme, creștere a temperaturii corporale, mers anormal, durere toracică, disconfort toracic, stare generală de rău, induraţie | hipotermie, frisoane, sete, sindrom de întrerupere, abces la nivelul locului de administrare,celulită la nivelul locului de administrare, noduli la nivelul locului de administrare e, hematom la nivelul locului de administrare | scădere a temperaturii corporale, necroză la nivelul locului de administrare, ulcerații la nivelul locului de administrare | |
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate | cădere | ||||
a Frecvența reacțiilor adverse este calificată ca „necunoscută” deoarece acestea nu au fost observate în studiile clinice cu palmitat de paliperidonă. Ele sunt fie derivate din raportările spontane după punerea pe piață și frecvența nu poate fi determinată, fie sunt derivate din datele din studiile clinice cu risperidonă (toate formulările) sau paliperidonă administrată oral şi/sau din raportări după punerea pe piaţă.
b Cu referire la „Hiperprolactinemia” detaliată mai jos.
c Cu referire la „Simptome extrapiramidale” detaliate mai jos.
d In studiile clinice controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,32% dintre pacienții tratați cu
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Reacţie adversă la medicament | ||||
| Frecvenţă | |||||
| Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare | Cu frecvenţă necunoscutăa | |
palmitat de paliperidona injectabil administrat la 1 luna, comparativ cu o frecventa de 0,39% in grupul placebo. Incidenta totala din studiile clinice a fost de 0,65% la toti pacientii tratati cu palmitat de paliperidona injectabil administrat la 1 luna.
e Insomnia include: insomnie initiala, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal; Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Tulburarile menstruale includ: intarzierea menstuatiei, menstruatie neregulata, oligomenoree;.
Efectele adverse observate la formele farmaceutice care contin risperidona
Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei si, de aceea, profilele reactiilor adverse ale acestui component (atat formele farmaceutice cu administrarea orala cat si formele farmaceutice injectabile) sunt relevante una pentru cealalta.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactiile anafilactice
Rareori, au fost raportate cazuri de reactii anafilactice dupa injectia cu palmitat de paliperidona cu o administrare lunara in timpul experientei de dupa punerea pe piata la pacienti care au tolerat anterior risperidona sau paliperidona administrata oral (vezi pct. 4.4).
Reactiile la nivelul locului de injectare
In studiile clinice cu TREVICTA, 5,3% dintre subiecti au raportat reactii adverse asociate cu locul administrarii. Niciuna dintre aceste reactii nu au fost grave si nu au condus la intreruperea tratamentului. Conform aprecierii investigatorilor, induratiile, roseata si inflamatia au fost usoare sau absente la 95% din evaluari. Conform evaluarii de catre subiecti pe baza unei scale vizuale analogice, durerea la locul administrarii era redusa si in timp scadea ca intensitate.
Simptome extrapiramidale (SEP)
In studiile clinice cu TREVICTA, acatizia, dischinezia, distonia, parkinsonismul si tremorul au fost raportate la 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6%, si respectiv 1,4% din subiecti.
Simptomele extrapiramidale (SEP) includ o analiza coroborata a urmatorilor termeni: parkinsonism (include tulburari extrapiramidale, simptome extrapiramidale, fenomenul on-off, boala Parkinson, criza parkinsoniana, hipersecretie salivara, rigiditate musculo-scheletica, parkinsonism, hipersalivatie, rigiditate in roata dintata, bradikinezie, hipokinezie, facies de masca, incordare musculara, akinezie, rigiditate nucala, rigiditate musculara, mers parkinsonian si reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, agitatie, hiperkinezie si sindromul picioarelor nelinistite), dischinezie (dischinezie, coree, tulburari de miscare, spasme musculare, coreoatetoza, atetoza si mioclonus), distonie (include distonie, spasm cervical, emprostotonus, criza oculogira, distonie oromandibulara, risus sardonicus, tetanie, hipertonie, torticolis, contractii musculare involuntare, contractura musculara, blefarospasm, miscari oculogire, paralizie linguala, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual si trismus) si tremor.
Cresterea ponderala
In studiul randomizat, pe termen lung, pentru evaluarea ratei de retragere, cresteri ponderale anormale de 7% de la momentul initial dublu-orb si pana la punctul final dublu-orb, au fost raportate cu o incidenta de 10% la pacientii din grupul de tratament cu TREVICTA si de 1% in grupul placebo.
Dimpotriva, scaderi ponderale anormale ( 7%) de la momentul initial dublu-orb si pana la punctul final dublu-orb, au fost raportate cu o incidenta de 1% la pacientii din grupul de tratament cu TREVICTA si de 8% in grupul placebo. Modificarea ponderala de la momentul initial dublu-orb si pana la punctul final dublu-orb a fost de +0,94 kg pentru grupul TREVICTA si de respectiv -1,28 pentru grupul placebo.
Hiperprolactinemia
In timpul fazei dublu-orb a studiului randomizat de retragere pe termen lung, s-au observat cresteri ale prolactinei peste limitele de referinta (mai mare de 13,13 ng/ml la barbati si mai mare de 26,72 ng/ml la femei) intr-un procent mai mare la subiectii barbati si femei din grupul TREVICTA comparativ cu grupul placebo (9% comparativ cu 3% si respectiv 5% comparativ cu 1%). In grupul TREVICTA, modificarea medie de la momentul initial dublu-orb si pana la punctul final dublu-orb a fost de +2,90 ng/ml pentru barbati (comparativ cu -10,26 ng/ml in grupul placebo) si +7,48 ng/ml pentru femei (comparativ cu -32,93 ng/ml in grupul placebo). O femeie (2,4%) din grupul TREVICTA a prezentat o reactie adversa de amenoree, in timp ce in randul femeilor din grupul placebo nu au fost remarcate reactii adverse asociate prolactinei. Nu au existat eventuale reactii adverse asociate prolactinei in randul barbatilor din ambele grupuri.
Efecte de clasa
La utilizarea antipsihoticelor pot aparea prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare (fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara), moarte subita inexplicabila, stop cardiac si torsada a varfurilor.
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzand cazuri de embolie pulmonara si cazuri de tromboza venoasa profunda asociate cu administrarea medicamentelor antipsihotice (cu frecventa necunoscuta).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome
In general, semnele si simptomele asteptate sunt cele care rezulta in urma unei exagerari a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenta si sedarea, tahicardia si hipotensiunea arteriala, prelungirea intervalului QT si simptomele extrapiramidale. La un pacient a fost raportat torsada varfurilor si fibrilatia ventriculara in asociere cu administrarea paliperidonei orale in supradoza. In caz de supradozaj acut, trebuie luata in considerare posibilitatea implicarii mai multor medicamente.
Masuri ce trebuie luate in caz de supradozaj
Atunci cand se evalueaza necesitatile privind tratamentul si recuperarea, trebuie luate in considerare caracteristica de eliberare prelungita a medicamentului si timpul lung de injumatatire prin eliminare al paliperidonei. Nu exista antidot specific pentru paliperidona. Trebuie aplicate masurile generale de sustinere. Trebuie stabilita si mentinuta libertatea cailor respiratorii si asigurata oxigenarea si ventilatia adecvate.
Monitorizarea cardiovasculara trebuie sa inceapa imediat si trebuie sa includa monitorizare electrocardiografica permanenta pentru depistarea posibilelor aritmii. Hipotensiunea arteriala si colapsul circulator trebuie tratate cu masuri adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasa de lichide si/sau agenti simpatomimetici. In cazul simptomelor extrapiramidale severe trebuie administrati agenti anticolinergici. Supravegherea atenta si monitorizarea trebuie sa continue pana la cand pacientul isi revine.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX13 TREVICTA contine un amestec racemic de (+)- si (-)-paliperidona.
Mecanism de actiune
Paliperidona este un agent blocant selectiv al efectelor monoaminei, ale carui proprietati farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor traditionale. Paliperidona se leaga puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 si dopaminergici D2. Paliperidona blocheaza de asemenea, receptorii adrenergici alfa 1 si, intr-o masura mai mica, receptorii histaminergici H1 si adrenergici alfa 2. Activitatea farmacologica a enantiomerilor (+) si (-) ai paliperidonei este similara calitativ si cantitativ.
Paliperidona nu se leaga de receptorii colinergici. Desi paliperidona este un puternic antagonist D2, despre care se crede ca amelioreaza simptomele schizofreniei, aceasta determina intr-o masura mai mica catalepsie si scaderea functiilor motorii comparativ cu neurolepticele traditionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate scade tendinta paliperidonei de a determina efecte secundare extrapiramidale.
Eficacitate clinica
Eficacitatea TREVICTA in tratamentul de intretinere al schizofreniei la pacientii care au fost tratati adecvat timp de cel putin patru luni cu palmitat de paliperidona injectabil, cu o administrare lunara, si ultimele doua doze de aceeasi valoare de dozare, a fost evaluata in cadrul unui studiu randomizat de retragere, dublu-orb, controlat cu placebo, de lunga durata si in cadrul unui studiu dublu-orb, controlat activ, de non inferioritate, de lunga durata. Pentru ambele studii, rezultatul principal s-a bazat pe recadere.
In cadrul studiului de retragere randomizat de lunga durata, 506 subiecti adulti care indeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie au fost inrolati in faza de tranzitie deschisa si au fost tratati cu doze flexibile de palmitat de paliperidona injectabil cu o administrare lunara, administrate in muschiul deltoid sau gluteal (50-150 mg) timp de 17 saptamani (ajustarea dozelor a avut loc in saptamanile 5 si 9). Un numar total de 379 subiecti au primit apoi o singura doza de TREVICTA fie in muschiul deltoid sau in muschiul gluteal in faza de stabilizare deschisa (doza a fost un multiplu de 3,5 al ultimei doze de palmitat de paliperidona o administrare lunara). Subiectii care au fost considerati stabilizati clinic la sfarsitul fazei de stabilizare cu durata de 12 saptamani au fost apoi randomizati in raport de 1:1 sa primeasca tratament cu TREVICTA sau placebo ca parte a unei faze dublu orb cu durata variabila (doza de TREVICTA fost aceeasi ca ultima doza primita in timpul fazei de stabilizare; aceasta doza a ramas nemodificata pe intreaga durata a fazei dublu-orb). In aceasta perioada, 305 subiecti stabili din punct de vedere al simptomatologiei au fost randomizati pentru continuarea tratamentul cu TREVICTA (n = 160) sau cu placebo (n = 145) pana la recadere, retragerea prematura sau sfarsitul studiului. Variabila principala a eficacitatii a fost durata de timp pana la prima recadere . Studiul clinic a fost incheiat pe baza analizei intermediare pre-planificata efectuata dupa ce au fost randomizati 283 subiecti si dupa ce au fost observate 42 de evenimente de recadere .
Pe baza analizei finale (N = 305), 42 de subiecti (29,0%) in grupul placebo si 14 subiecti (8,8%) in grupul cu tratament TREVICTA, au manifestat un eveniment de recadere in timpul fazei dublu-orb. Raportul de risc a fost de 3,81 (II 95%: 2,08, 6,99), indicand o scadere de 74% a riscului de recadere cu TREVICTA comparativ cu placebo. In figura 1 este prezentata curba Kaplan Meier reprezentand durata de timp pana la recadere in functie de grupul de tratament. A existat o diferenta semnificativa (p mai mic de 0,0001) de timp pana la recadere intre cele doua grupuri de tratament, in favoarea TREVICTA. Timpul de recadere in grupul placebo (in medie 395 de zile) a fost semnificativ mai mic decat in grupul cu TREVICTA (din cauza procentului scazut de subiecti cu recadere [8,8%], mediana nu a putut fi estimata).
Figura 1: Curba Kaplan-Meier a duratei de timp pana la recadere analiza finala
In cadrul studiului pentru demonstrarea non-inferioritatii, 1.429 de subiecti in stadiu acut (media scorului total PANSS la momentul initial: 85,7), care indeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie au fost inrolati in faza deschisa si au fost tratati cu palmitat de paliperidona injectabil o administrare lunara, timp de 17 de saptamani. Doza putea fi ajustata (de exemplu, 50 mg, 75 mg, 100 mg sau 150 mg) in saptamanile 5 si 9, iar locul administrarii putea fi muschiul deltoid sau gluteal.
Dintre subiectii care au indeplinit criteriile de randomizare in saptamanile 14 si 17, 1016 au fost randomizati in raport de 1:1 pentru continuarea injectiilor lunare cu palmitat de paliperidona injectabil o administrare lunara sau pentru a fi trecuti pe TREVICTA cu o doza de 3,5 ori mai mare decat doza din saptamana 9 si 13 a palmitatului de paliperidona injectabil, o administrare lunara, timp de 48 saptamani. Subiectii au primit TREVICTA o data la 3 luni si au primit medicatie placebo injectabila in celelalte luni pentru a mentine caracterul orb. In acest studiu, criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost procentul de subiecti care nu au recidivat la finalul fazei dublu orb de 48 saptamani, pe baza estimarii Kaplan Meier din saptamana 48 (TREVICTA: 91,2%, palmitat de paliperidona injectabil o administrare lunara: 90,0%). Mediana duratei de timp pana la recadere in oricare dintre grupuri nu a putut fi estimata datorita procentului scazut de subiecti cu recadere . Diferenta (II 95%) intre cele doua grupuri de tratament a fost de 1,2% (-2,7%, 5,1%), intrunind criteriul de non- inferioritate pe baza unei marje de -10%. Astfel, grupul de tratament cu TREVICTA a fost non- inferior grupului de tratament cu palmitat de paliperidona injectabil o administrare lunara.
Ameliorarile functionale, masurate prin scala de Performanta Personala si Sociala (PSP) care au fost observate in timpul fazei de stabilizare deschisa s-au mentinut pe parcursul fazei dublu-orb pentru ambele grupuri de tratament.
Figura 2: Curba Kaplan-Meier privind durata de timp pana la recadere pentru TREVICTA comparativ cu palmitat de paliperidona injectabil cu administrare lunara
In ambele studii, rezultatele privind eficacitatea au fost concordante la toate subgrupurile de pacienti (sex, varsta si rasa).
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TREVICTA la toate subgrupele de copii si adolescenti in schizofrenie. (vezi pct.4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia si distributia
Datorita solubilitatii extrem de scazute in apa, palmitatul de paliperidona formularea cu administrare la 3 luni se dizolva lent dupa injectarea intramusculara inainte de a fi hidrolizat la paliperidona si absorbit in circulatia sistemica. Eliberarea substantei active incepe chiar din ziua 1 si dureaza pana la 18 luni.