Trileptal 300 mg, 50 comprimate filmate, Novartis

Indicatii
Trileptal este indicat la adulti si la copii cu varsta peste 6 ani pentru tratamentul crizelor epileptice partiale insotite sau nu de convulsii tonico-clonice generalizate secundar.

Trileptal este indicat pentru utilizare in monoterapie sau ca terapie adjuvanta la adultii si copiii peste 6 ani.

Dozaj
Doze

In monoterapie si ca terapie adjuvanta, tratamentul cu Trileptal este initiat cu o doza clinica eficace administrata fractionat, in doua prize. Doza poate fi crescuta in functie de raspunsul clinic al pacientului. Cand alte medicamente antiepileptice sunt inlocuite cu Trileptal, doza in care acestea se

administreaza concomitent trebuie redusa progresiv la initierea terapiei cu Trileptal. In terapia adjuvanta, intrucat incarcarea totala cu medicamente antiepileptice a pacientului este crescuta, poate fi necesar sa fie redusa doza celorlalte medicamente antiepileptice administrate concomitent si/sau sa fie crescuta doza de Trileptal mai lent (vezi pct. 4.5.).

Comprimatele sunt secabile si pot fi rupte in jumatati, pentru a face mai usoara inghitirea comprimatului de catre pacient. Cu toate acestea, comprimatul nu poate fi rupt in doze egale.

Trileptal poate fi administrat cu sau fara alimente.

Monitorizarea terapeutica a medicamentului
Efectul terapeutic al oxcarbazepinei este, in principal, exercitat prin metabolitul activ 10-monohidroxi derivat (DMH) al oxcarbazepinei.

Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale oxcarbazepinei si DMH nu este, in mod obisnuit, efectuata. Totusi, poate fi avuta in vedere monitorizarea concentratiei plasmatice a DMH, in timpul tratamentului cu Trileptal, pentru excluderea neconformitatilor, sau in situatii in care se anticipeaza modificarea clearance-ului DMH, inclusiv:

modificari ale functiei renale (vezi pct. Pacienti cu insuficienta renala)

sarcina (vezi pct. 4.6 si pct. 5)

utilizarea concomitenta de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.5).

Daca oricare dintre aceste situatii se aplica, doza de Trileptal trebuie ajustata (pe baza concentratiilor plasmatice determinate la 2-4 ore dupa administrarea dozei) pentru a mentine concentratiile plasmatice ale DMH sub 35 mg/l.

Adulti

Monoterapie si terapie adjuvanta

Doza initiala recomandata

Tratamentul cu Trileptal trebuie initiat cu o doza de 600 mg pe zi (8-10 mg/kg si zi) administrata fractionat in doua prize.

Doza de intretinere

Daca este indicat clinic, doza poate fi marita cu maximum 600 mg pe zi la intervale de aproximativ o saptamana, de la doza de inceput, pentru a obtine raspunsul clinic dorit. Efectele terapeutice sunt observate la doze intre 600 mg pe zi si 2400 mg pe zi.

Studiile controlate la pacientii cu monoterapie, netratati in mod curent cu medicamente antiepileptice, au aratat ca doza de 1200 mg pe zi este eficace; totusi, s-a observat ca doza de 2400 mg pe zi este eficace la pacientii refractari, la care monoterapia cu Trileptal a inlocuit tratamentul cu alte medicamente antiepileptice.

Doza maxima recomandata

In conditii de spitalizare, cresterile de doza pana la 2400 mg pe zi au fost obtinute in decurs de 48 de ore.

Grupe speciale de pacienti
La pacienti cu terapie adjuvanta, s-a observat ca sunt eficace doze zilnice cuprinse intre 600 mg pe zi si 2400 mg pe zi, intr-un studiu controlat de terapie adjuvanta, desi majoritatea pacientilor nu au putut tolera doza de 2400 mg pe zi fara sa fie necesara reducerea dozelor medicamentelor antiepileptice administrate concomitent, mai ales datorita evenimentelor adverse de la nivelul sistemului nervos central. Dozele zilnice de peste 2400 mg pe zi nu au fost studiate sistematic in studiile clinice.

Varstnici (cu varsta de 65 ani si peste aceasta varsta)

Nu sunt necesare recomandari speciale privind dozele la pacientii varstnici pentru ca dozele terapeutice sunt ajustate individual. Ajustarile dozelor sunt recomandate la pacientii varstnici cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi informatiile de mai jos privind dozele la pacientii cu insuficienta renala).

Este necesara o monitorizare atenta a concentratiilor de sodiu la pacientii cu risc de hiponatremie (vezi pct. 4.4).

Copii

Doza initiala recomandata

In monoterapie si in terapia adjuvanta, tratamentul cu Trileptal trebuie initiat cu o doza de 8-10 mg/kg si zi administrata fractionat, in doua prize.

Doza de intretinere

Doza tinta de intretinere de Trileptal pentru terapie adjuvanta este de 30-46 mg/kg si zi si trebuie atinsa in decursul a doua saptamani.

In terapia adjuvanta, efectele terapeutice au fost observate la o doza medie de intretinere de aproximativ 30 mg/kg si zi.

Doza maxima recomandata

Daca este indicat clinic, doza poate fi marita cu maximum 10 mg/kg si zi, la intervale de aproximativ o saptamana, de la doza de inceput, pana la un maxim al dozei de 46 mg/kg si zi, pentru a obtine raspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2).

Trileptal este recomandat pentru utilizarea la copiii peste 6 ani. Siguranta si eficacitatea au fost evaluate in studii clinice controlate la care au participat aproximativ 230 copii cu varsta mai mica de 6 ani (pana la o luna). Trileptal nu este recomandat copiilor cu varsta mai mica de 6 ani, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost suficient demonstrate.

Toate recomandarile de dozaj de mai sus au la baza dozele studiate in studiile clinice, pentru toate grupele de varsta. Totusi, se poate avea in vedere utilizarea unor doze initiale mai mici, cand se considera adecvat.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata nu este necesara ajustarea dozei. Trileptal nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, de aceea, dozajul la astfel de pacienti trebuie facut cu atentie (vezi pct. 5.2 si pct. 4.4).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul cu Trileptal trebuie inceput cu jumatate din doza initiala obisnuita (300 mg pe zi), aceasta fiind crescuta la interval de cel putin o saptamana, pentru a obtine raspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2 si pct. 4.4).

Cresterea importanta a dozei la pacientii cu insuficienta renala necesita o monitorizare mult mai atenta.

Ori de cate ori este posibil, inainte de a decide inceperea tratamentului, pacientii de origine Thai si chineza Han trebuie testati in vederea depistarii HLA-B* 1502, deoarece prezenta acestei alele este un indicator de risc crescut de aparitie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizarii carbamazepinei.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la oxcarbazepina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Hipersensibilitate

S-au raportat reactii de hipersensibilitate clasa I (imediata), inclusiv eruptii cutanate, prurit, urticarie, edem angioneurotic si anafilaxie in perioada de dupa punerea pe piata. Au fost raportate cazuri de anafilaxie si edem angioneurotic, afectand laringele, glota, buzele si pleoapele, la pacienti dupa prima sau primele doze de Trileptal. Daca un pacient prezinta aceste reactii dupa tratamentul cu Trileptal, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si un tratament alternativ trebuie inceput.

Pacientii care au avut reactii de hipersensibilitate la carbamazepina trebuie informati ca aproximativ 25-30% din acesti pacienti pot avea reactii de hipersensibilitate (de exemplu, reactii severe cutanate) la Trileptal (vezi pct. 4.8.).

Reactiile de hipersensibilitate, inclusiv reactii de hipersensibilitate multi-organ, pot aparea, de asemenea, la pacientii fara antecedente de hipersensibilitate la carbamazepina. Aceste reactii pot afecta tesutul cutanat, ficatul, sangele si sistemul limfatic sau alte organe, individual sau impreuna, in contextul unei reactii sistemice (vezi pct. 4.8). In general, daca apar semne si simptome sugestive ale reactiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu Trileptal trebuie intrerupt imediat.

Efecte dermatologice

Foarte rar, s-au raportat in cazul utilizarii Trileptal reactii dermatologice severe, incluzand sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica (NET sau sindromul Lyell) si eritem multiform. Pacientii ce prezinta reactii dermatologice severe pot necesita spitalizare deoarece aceste situatii pot pune in pericol viata si foarte rar pot fi fatale. Cazurile asociate administrarii de Trileptal au aparut atat la copii cat si la adulti. Intervalul de debut median a fost de 19 zile. Au fost raportate cateva cazuri izolate de reaparitie a reactiilor cutanate severe in cazul readministrarii de Trileptal. Pacientii care prezinta reactii cutanate la administrarea de Trileptal trebuie evaluati prompt si terapia cu Trileptal trebuie intrerupta imediat cu exceptia cazului in care in mod clar eruptia nu este asociata medicamentului. In cazul intreruperii tratamentului, trebuie avut in vedere inlocuirea Trileptal cu alte medicamente antiepileptice pentru a preveni aparitia crizelor de abstinenta. Nu trebuie reluat tratamentul cu Trileptal in cazul pacientilor ce au intrerupt tratamentul datorita unei reactii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3.).

Farmacogenomica

Exista din ce in ce mai multe dovezi ca alela HLA joaca un rol in aparitia reactiilor cutanate adverse la pacientii cu predispozitie.

Asocierea cu HLA-B*1502

Studiile retrospective la pacientii de origine chineza Han si de origine tailandeza au identificat o legatura stransa intre reactiile cutanate SSJ/NET asociate cu administrarea carbamazepinei si prezenta la acesti pacienti a alelei antigenului leucocitar uman (HLA)-B*1502.

Deoarece structura chimica a oxcarbazepinei este similara cu cea a carbamazepinei, exista posibilitatea ca pacientii care au alela HLA-B*1502 sa prezinte, de asemenea, un risc crescut de aparitie a reactiilor cutanate SSJ/NET la administrarea oxcarbazepinei.

Frecventa alelei HLA-B*1502 variaza intre 2 si 12% la populatia chineza Han, este de aproximativ 8% la populatia tailandeza si se situeaza la un nivel de peste 15% la populatia din Filipine si parte din populatia din Malaezia. Frecvente ale alelei de pana la 2% si 6% au fost raportate in Coreea si India. Frecventa alelei HLA-B*1502 este neglijabila la persoanele de origine europeana, cateva populatii din Africa, populatia indigena din America de Sud si de Nord, populatia hispanica si populatia din Japonia (mai mic de 1%).

Frecventele alelei mentionate aici reprezinta procentajul de cromozomi din populatia respectiva care sunt purtatori ai acestei alele, si anume procentajul de pacienti purtatori ai unei copii a alelei in minimum unul dintre cei doi cromozomi (frecventa purtator) si care este aproape dublu fata de frecventa alelei. Prin urmare, procentajul de pacienti care prezinta risc este aproape dublu fata de valoarea care reprezinta frecventa alelei.

Testarea pentru a depista prezenta alelei HLA-B*1502 trebuie avuta in vedere la pacienti cu risc genetic, anterior initierii tratamentului cu Trileptal (vezi mai jos Informatii pentru profesionistii din domeniul sanatatii). Administrarea Trileptal trebuie evitata la pacientii testati care au fost depistati pozitivi pentru HLA-B*1502, daca beneficiile nu depasesc clar riscurile. HLA-B*1502 poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea SSJ/NET la pacientii chinezi care iau alte medicamente anti-

epileptice (MAE) asociate cu SSJ/NET. Asadar, trebuie avuta in vedere utilizarea altor medicamente asociate cu SSJ/NET la pacientii depistati pozitivi cu HLA-B*1502, cand terapiile alternative sunt la fel de acceptabile. Selectia nu este, in general, recomandata la pacienti din populatii in care prevalenta HLA-B*1502 este redusa sau la utilizatorii de Trileptal pentru ca riscul SSJ/NET este, in mare, limitat la primele cateva luni de terapie indiferent de situatia HLA-B*1502.

Asocierea cu HLA-A*3101

Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru aparitia reactiilor adverse cutanate la medicament, cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP si eruptie cutanata maculopapulara.

Frecventa alelei HLA-A*3101 variaza mult intre populatiile de diverse etnii. Frecventa acestei alele este estimata intre 2 si 5% din majoritatea populatiilor europene si se situeaza la aproximativ 1% din populatia japoneza. Frecventa acestei alele este estimata la mai putin de 5% la majoritatea populatiilor australiene, asiatice, africane si nord americane, cu unele exceptii, cand creste in intervalul 5-12%. Prevalenta de peste 15% a fost estimata la unele grupuri etnice din America de Sud (Argentina si Brazilia), America de Nord (Navajo si Sioux din Statele Unite si Sonora Seri din Mexic) si sudul Indiei (Tamil Nadu) si este intre 10% si 15% la alte etnii din regiunile mentionate

Frecventele alelei enumerate aici reprezinta procentajul de cromozomi din populatia respectiva care sunt purtatori ai alelei respective, si anume procentajul de pacienti purtatori ai unei copii a alelei in minimum unul dintre cei doi cromozomi (frecventa purtator) este aproape dublu fata de frecventa alelei. Prin urmare, procentajul de pacienti care prezinta risc este aproape dublu fata de valoarea care reprezinta frecventa alelei.

Unele date sugereaza faptul ca HLA-A*3101 este asociata cu un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse cutanate induse de administrarea carbamazepinei, inclusiv SSJ, NET, eruptii cutanate cauzate de medicament insotite de eozinofilie (DRESS) sau pustuloza exantematoasa generalizata acuta mai putin severa (AGEP) si eruptie maculopapulara.

Exista date insuficiente pentru a se putea sustine recomandarea de testare a prezentei HLA-A*3101 la pacienti, inainte de initierea tratamentului cu oxcarbazepina. In general, selectia genetica nu este recomandata la utilizatorii de Trileptal, pentru ca riscul aparitiei SSJ/NET, SGEP, DRESS si eruptiei cutanate maculopapulare este, in mare, limitat la primele cateva luni de terapie indiferent de situatia HLA-A*3101.

Limitarea selectiei genetice

Rezultatele selectiei genetice nu trebuie sa inlocuiasca niciodata vigilenta clinica adecvata si supravegherea pacientilor. Multi pacienti asiatici depistati pozitivi pentru HLA-B*1502 si tratati cu Trileptal nu vor dezvolta SSJ/NET, iar pacientii depistati negativi pentru HLA-B*1502 apartinand oricarei etnii pot dezvolta SSJ/NET. In mod similar, numerosi pacienti pozitivi pentru HLA-A*3101 si tratati cu Trileptal nu vor dezvolta SSJ, NET, DRESS, AGEP sau eruptie cutanata maculopapulara, iar pacientii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reactii cutanate adverse severe. Nu a fost studiat rolul celorlalti factori posibili in aparitia si morbiditatea din cauza acestor reactii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianta, medicatia concomitenta, comorbiditatile si nivelul monitorizarii dermatologice

Informatii pentru profesionistii din domeniul sanatatii

Daca se efectueaza o testare pentru prezenta HLA-B*1502, se recomanda genotiparea HLA-B*1502 de inalta rezolutie. Testul este pozitiv daca sunt depistate una sau doua alele HLA-B*1502 si este negativ daca nu sunt depistate alele HLA-B*1502. In mod similar, daca se efectueaza o testare pentru prezenta HLA-A*3101, se recomanda genotiparea HLA-A*3101 de inalta rezolutie. Testul este pozitiv daca sunt depistate una sau doua alele HLA-A*3101 si este negativ daca nu sunt depistate alele HLA-B*3101.

Riscul agravarii crizelor epileptice

A fost raportat riscul agravarii crizelor epileptice la administrarea Trileptal. Riscul agravarii crizelor epileptice este observat, in principal, la copii, dar poate aparea si la adulti. In cazul agravarii crizelor epileptice, administrarea Trileptal trebuie intrerupta.

Hiponatremie

La 2,7% din pacientii tratati cu Trileptal au fost observate concentratii plasmatice ale sodiului mai mici de 125 mmol/l, de obicei asimptomatice si care nu necesita ajustarea terapiei. Experienta dobandita in urma studiilor clinice arata ca natremia revine la valori normale atunci cand doza de Trileptal este redusa, tratamentul este intrerupt sau pacientul este supus unor restrictii (de exemplu, reducerea cantitatii de fluide ingerate).

La pacientii cu afectiuni renale preexistente asociate cu natremie scazuta (de exemplu, sindrom de secretie inadecvata de ADH) sau la pacientii tratati concomitent cu medicamente care scad concentratia plasmatica a sodiului (de exemplu diuretice, desmopresina) cat si cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, indometacin), concentratiile plasmatice ale sodiului trebuie monitorizate inaintea inceperii terapiei. Dupa aceea, concentratiile plasmatice ale sodiului trebuie determinate dupa aproximativ doua saptamani si apoi la intervale lunare, in primele 3 luni de terapie sau in functie de nevoile clinice. Acesti factori de risc trebuie avuti in vedere mai ales in cazul pacientilor varstnici. Pentru pacientii aflati sub tratament cu Trileptal, la inceperea tratamentului cu medicamente care scad natremia, trebuie urmata aceeasi abordare in ceea ce priveste verificarile acestui parametru fiziologic. In general, daca apar simptome clinice sugestive de hiponatremie in timpul tratamentului cu Trileptal (vezi pct. 4.8.), trebuie luata in considerare monitorizarea natremiei. In cazul altor categorii de pacienti, determinarea natremiei se poate face in cadrul testarilor paraclinice de rutina.

Tuturor pacientilor cu afectare a functiei cardiace si insuficienta cardiaca secundara trebuie sa li se determine in mod regulat greutatea, pentru a se determina aparitia retentiei de fluide. In cazul retentiei de fluide sau al agravarii afectiunii cardiace, trebuie verificata concentratia plasmatica a sodiului. Daca se constata hiponatremia, scaderea ingestiei de lichide este o importanta masura compensatorie. Deoarece oxcarbazepina poate conduce, foarte rar, la afectarea conducerii cardiace, pacientii cu tulburari de conducere preexistente (de ex. bloc atrio-ventricular, aritmii) trebuie sa fie atent monitorizati.

Hipotiroidism

Hipotiroidismul este o reactie adversa foarte rara a oxcarbazepinei. Avand in vedere importanta hormonilor tiroidieni in dezvoltarea copiilor dupa nastere, se recomanda efectuarea unui test al functiei tiroidiene inainte de inceperea terapiei cu Trileptal la copii. Se recomanda monitorizarea functiei tiroidei la copii, in timpul terapiei cu Trileptal.

Functia hepatica

Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatita, care in majoritatea cazurilor s-au rezolvat favorabil. Cand este suspectat un eveniment hepatic, trebuie evaluata functia hepatica si luata in considerare intreruperea administrarii de Trileptal. Trebuie avuta grija la administrarea tratamentului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 5).

Functia renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min), trebuie avuta grija in timpul tratamentului cu Trileptal, mai ales in privinta dozei initiale si la cresterea dozei (vezi pct. 4.2 si 5).

Efecte hematologice

S-au observat la pacientii carora li s-a administrat Trileptal, dupa punerea pe piata, rapoarte foarte rare de agranulocitoza, anemie aplastica si pancitopenie. (vezi pct. 4.8). Trebuie avuta in vedere intreruperea administrarii medicamentului daca apare orice indiciu al unei depresii medulare semnificative.

Interactiuni Contraceptive hormonale

Pacientele de varsta fertila trebuie avertizate ca utilizarea concomitenta de Trileptal cu contraceptive hormonale poate afecta eficacitatea acestui tip de contraceptie (vezi pct. 4.5.). In timpul administrarii de Trileptal se recomanda utilizarea unor metode de contraceptie aditionale, non-hormonale.

Alcool etilic

Se recomanda precautie in cazul consumului de alcool etilic concomitent cu administrarea de Trileptal, datorita unui posibil efect sedativ aditiv.

Efecte in cazul intreruperii tratamentului

Ca si in cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, intreruperea administrarii de Trileptal trebuie facuta progresiv, pentru a minimaliza potentialul de crestere a frecventei crizelor convulsive.

Comportament suicidar

La pacientii tratati cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicatii s-au raportat ideatie suicidara si comportament suicidar. In urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo in care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidentiat un risc usor crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat aparitia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilitatii ca oxcarbazepina sa prezinte un risc crescut de aparitie a ideatiei suicidare si comportamentului suicidar.

Din acest motiv, pacientii trebuie monitorizati in scopul identificarii semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie avuta in vedere initierea unui tratament adecvat. Pacientilor (si ingrijitorilor acestora) trebuie sa li se recomande sa ceara sfatul medicului in cazul aparitiei semnelor de ideatie suicidara si comportament suicidar.

S-a demonstrat ca in cazul administrarii de carbamazepina la persoanele de origine Thai si chineza Han, exista o legatura stransa intre prezenta HLA-B* 1502 la aceste populatii si riscul dezvoltarii de reactii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de cate ori este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu carbamazepina, aceste persoane trebuie testate in vederea depistarii acestor alele. In cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie inceput decat daca nu exista alta alternativa terapeutica. Pacientii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezinta risc mic de aparitie a SSJ, desi, foarte rar, reactiile pot, totusi, surveni.

Din cauza absentei datelor, nu se cunoaste cu claritate daca toate persoanele de origine sud-est asiatica prezinta acest risc.

S-a demonstrat, la populatia caucaziana, faptul ca prezenta alelelor HLA-B* 1502 nu se asociaza cu aparitia SSJ.

Interactiuni
Inductia enzimatica

Oxcarbazepina si metabolitul ei farmacologic activ (derivatul monohidroxi, DMH) sunt slab inductori in vitro si in vivo, ai enzimelor CYP3A4 si CYP3A5 ale citocromului P450, responsabile pentru metabolizarea unui numar mare de medicamente, de exemplu, imunosupresoare (ex. ciclosporina, tacrolimus), contraceptive orale (vezi mai jos) si alte medicamente antiepileptice (de exemplu, carbamazepina), rezultand o concentratie plasmatica mai mica a acestor medicamente (vezi tabelul urmator ce rezuma interactiunile cu alte medicamente antiepileptice).

In vitro, oxcarbazepina si DMH sunt inductori slabi al UDP-glucuronil transferazei (efectele asupra enzimelor specifice din aceasta clasa sunt necunoscute). Astfel, in vivo, oxcarbazepina si DMH pot avea un mic efect inductor asupra metabolismului medicamentelor care sunt eliminate in principal prin conjugare cu ajutorul UDP-glucuronil transferazelor In cazul initierii tratamentului cu Trileptal sau in cazul modificarii dozelor, poate dura 2 pana la 3 saptamani pana la atingerea unui nou grad de inductie.

In cazul intreruperii tratamentului cu Trileptal, poate fi necesara o reducere a dozei din medicatia administrata concomitent, iar aceasta trebuie decisa in urma monitorizarii clinice si/sau a concentratiilor plasmatice. Probabil inductia va scadea treptat pe o perioada de 2 pana la 3 saptamani dupa intrerupere.

Contraceptive hormonale

S-a demonstrat ca Trileptal prezinta o influenta asupra celor doua componente ale unui contraceptiv oral, etinilestradiol (EE) si levonorgestrel (LNG). Valorile medii ale ASC ale EE si LNG au scazut cu 48-52% si respectiv 32-52%. Astfel, utilizarea concomitenta de Trileptal cu contraceptive hormonale

poate conduce la ineficienta acestor contraceptive (vezi pct. 4.4.). Trebuie utilizata alta metoda adecvata de contraceptie.

Inhibitia enzimatica

Oxcarbazepina si DMH inhiba CYP2C19. Astfel, pot aparea interactiuni in timpul co-administrarii de doze mari de Trileptal cu alte medicamente ce sunt metabolizate in principal de catre CYP2C19 (ex. fenitoina). Concentratiile plasmatice ale fenitoinei cresc cu pana la 40% in cazul administrarii de Trileptal in doze mai mari de 1200 mg/zi (vezi tabelul urmator ce rezuma interactiunile cu alte anticonvulsivante). In acest caz, poate fi necesara o scadere a fenitoinei co-administrate (vezi pct. 4.2.).

Medicamente antiepileptice

Au fost evaluate in studii clinice potentiale interactiuni intre Trileptal si alte medicamente antiepileptice. Efectul acestor interactiuni asupra valorilor medii ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si a Cmin sunt cuprinse in tabelul urmator.

Rezumatul interactiunilor medicamentelor antiepileptice cu Trileptal

* Rezultatele preliminare indica faptul ca oxcarbazepina poate scadea concentratiile lamotriginului, un amanunt posibil important in cazul copiilor, dar posibila interactiune a oxcarbazepinei pare a fi mai redusa decat cea observata in cazul administrarii concomitente a medicamentelor inductoare enzimatice (carbamazepina, fenobarbitona si fenitoina).

La adult, inductorii puternici ai enzimelor citocromului P450 (de exemplu, carbamazepina, fenitoina si fenobarbitona) au dovedit ca scad concentratiile plasmatice ale DMH (29-40%); la copii cu varsta de 4 pana la 12 ani, clearance-ul DMH este crescut cu aproximativ 35%, comparativ cu monoterapia, atunci cand se administreaza un medicament antiepileptic inductor al uneia din cele trei enzime. Terapia concomitenta cu Trileptal si lamotrigin a fost asociata cu un risc crescut al reactiilor adverse (greata, somnolenta, ameteala si durere de cap). In cazul in care concomitent administrarii de Trileptal sunt administrate unul sau mai multe medicamente antiepileptice, trebuie avut in vedere o atenta ajustare a dozelor si/sau monitorizare a concentratiilor plasmatice, in functie de fiecare caz in parte, in special la pacientii pediatrici tratati concomitent cu lamotrigin.

Nu s-a observat autoinductie in cazul tratamentului cu Trileptal. Interactiuni cu alte medicamente

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina si dextropropoxifenul nu au nici un efect asupra

farmacocineticii DMH.

Teoretic, este posibila interactiunea dintre oxcarbazepina si IMAO datorita similitudinilor structurale ale oxcarbazepinei cu antidepresivele triciclice.

Pacientii aflati in tratament cu antidepresive triciclice au fost inclusi in studii clinice si nu s-au observat interactiuni relevante clinic.

Administrarea concomitenta a litiului cu oxcarbazepina poate determina cresterea neurotoxicitatii.

Sarcina

Riscuri asociate epilepsiei si medicamentelor antiepileptice in general:

Se cunoaste ca urmasii femeilor cu epilepsie prezinta tendinta de a suferi tulburari de dezvoltare, inclusiv malformatii. S-a observat ca la urmasii femeilor cu epilepsie frecventa aparitiei malformatiilor este de doua pana la trei ori mai mare decat frecventa de aparitie in general, de aproximativ 3%. In cadrul grupului tratat, s-a observat o crestere a numarului malformatiilor in cazul politerapiei, totusi, nu a fost determinat gradul in care este responsabil tratamentul si/sau boala. Cele mai frecvente malformatii congenitale observate la administrarea terapiei cu oxcarbazepina au fost defect septal ventricular, defect septal atrioventricular, despicaturi velopalatina si labiala, sindrom Down, displazie de sold (unilaterala si bilaterale), scleroza tuberoasa si malformatie congenitala a urechii. Pe baza datelor din registrul de sarcini din America de Nord, rata aparitiei malformatiilor congenitale majore, definita ca anomalie structurala de importanta chirurgicala, medicala sau cosmetica, diagnosticata in 12 saptamani de la nastere, a fost de 2,0% (II 95% 0,6 pana la 5,1%) dintre mamele expuse la monoterapie cu oxcarbazepina in primul trimestru. Comparand femeile gravide care nu au fost expuse la niciun medicament antiepileptic, raportul de risc (RR) al anomaliilor congenitale la femeile gravide carora li s-a administrat oxcarbazepina este (RR) 1,6, II 95% 0,46 la 5,7.

In plus, terapia antiepileptica eficace nu trebuie intrerupta, deoarece agravarea bolii este in detrimentul atat al mamei cat si al fatului.

Riscuri asociate oxcarbazepinei:

Datele clinice privind expunerea in timpul sarcinii sunt inca insuficiente pentru a determina potentialul teratogen al oxcarbazepinei.

Luati in considerare urmatoarele informatii:

Daca femeile carora li se administreaza Trileptal raman insarcinate sau intentioneaza sa ramana insarcinate, trebuie reevaluata atent utilizarea acestui produs cel putin in timpul primelor trei luni de sarcina.

Trebuie administrate dozele eficace minime si trebuie preferata monoterapia, de cate ori este posibila.

Pacientii trebuie informati cu privire la posibilitatea unui risc crescut de malformatii si trebuie sa li se ofere posibilitatea efectuarii investigatiilor antenatale.

In timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie intrerupt deoarece agravarea bolii este in detrimentul atat al mamei cat si al fatului.

Monitorizare si prevenire:

Medicamentele antiepileptice pot contribui la aparitia deficitului de acid folic, o posibila cauza ce contribuie la aparitia malformatiilor fetale. Administrarea suplimentara de acid folic se recomanda atat inainte cat si in timpul sarcinii. Deoarece nu s-a dovedit eficacitatea acestei suplimentari, trebuie oferita posibilitatea unei investigatii antenatale chiar si pacientelor ce primesc suplimentar acid folic.

Din cauza modificarilor fiziologice care apar in timpul sarcinii, concentratiile plasmatice ale metabolitului activ oxcarbazepina, derivat 10-monohidroxi (DMH), pot scadea treptat pe durata sarcinii. Se recomanda ca raspunsul clinic sa fie monitorizat cu atentie la femeile carora li se administreaza tratament cu Trileptal pe durata sarcinii, iar stabilirea modificarilor concentratiilor plasmatice ale DMH trebuie avuta in vedere pentru a asigura mentinerea controlului adecvat al crizelor pe intreaga durata a sarcinii (vezi pct. 4.2 si 5).. Concentratiile plasmatice DMH post-partum pot fi, de asemenea, avute in vedere pentru a fi monitorizate, mai ales in cazul in care doza de medicatie a fost marita in timpul sarcinii.

Nou nascuti:

S-au raportat tulburari de sangerare la nou nascuti, determinate de agentii antiepileptici. Ca masura de precautie, poate fi administrata vitamina K1, atat in ultimele saptamani de sarcina, cat si nou nascutului.

Femei cu potential fertil si masuri contraceptive

Femeilor cu potential fertil trebuie sa li se recomande utilizarea de contraceptive extrem de eficiente (preferabil, nehormonale; de exemplu, implanturi intrauterine) in timpul tratamentului cu Trileptal. Trileptal poate duce la esecul efectului terapeutic al contraceptivelor orale care contin etinilestradiol (EE) si levonorgestrel (LNG) (vezi pct. 4.4 si pct 4.5).

Alaptarea

Oxcarbazepina si metabolitul ei activ (DMH) sunt excretate in laptele matern uman. Pentru ambele a fost gasit un raport al concentratiei lapte/plasma de 0,5. Efectele asupra sugarului expus la Trileptal, pe aceasta cale sunt necunoscute. De aceea, Trileptal nu trebuie folosit pe perioada alaptarii.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.

La sobolani, fertilitatea ambelor sexe a fost neafectata de oxcarbazepina sau DMH, la doze orale de pana la 150, respectiv 450 mg/kg si zi. Cu toate acestea, la femelele de animale, la administrarea celei mai mari doze de DMH, s-a observat intreruperea ciclicitatii estrului si scaderea numarului de corpi luteali, implantarilor si embrionilor vii.

Condus auto
La administrarea Trileptal au fost raportate reactii adverse precum ameteli si somnolenta, ataxie, diplopie, vedere incetosata, tulburari vizuale, hiponatremie si nivel scazut al constientei (pentru o lista completa a reactiilor adverse, vezi pct. 4.8), mai ales la inceputul tratamentului sau in legatura cu ajustarile dozei (mai frecvent in timpul cresterii dozei). Prin urmare, pacientii trebuie sa aiba grija la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt somnolenta, durere de cap, ameteala, diplopie, greata, varsaturi si oboseala, ce apar la mai mult de 10% din pacienti.

In studiile clinice, reactiile adverse au fost, in general, usoare pana la moderate ca severitate si tranzitorii si au aparut, cu preponderenta, la inceperea tratamentului.

Analiza profilului reactiilor adverse pe sisteme ale organismului se bazeaza pe evenimentele adverse observate in studiile clinice evaluate ca legate de Trileptal. In plus, au fost luate in considerare rapoartele semnificative clinic asupra evenimentelor adverse din programele cu pacienti identificati si experienta dupa punerea pe piata.

Rezumat sub forma de tabel al reactiilor adverse provenite din studii clinice

Reactiile adverse provenite din studii clinice (Tabelul 2) sunt enumerate in conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, organe si sisteme. In cadrul fiecarei clase de aparate, organe si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate in functie de frecventa, cu cele mai frecvente raportate mai intai. In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. In plus, categoria frecventei pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si mai mic de 1/100); rare (1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000).

Tabel 2 Reactii adverse

Foarte rar, in timpul utilizarii Trileptal, poate sa apara hiponatremia semnificativa clinic (sodiu mai mic de 125 mmol/l). De regula, apare in primele 3 luni de tratament cu Trileptal, desi au fost pacienti la care concentratia plasmatica de sodiu a fost pentru prima data mai mic de 125 mmol/l la mai mult de 1 an de la inceperea tratamentului (vezi pct. 4.4.).

Reactii adverse provenite din raportari spontane si cazuri din literatura de specialitate (cu frecventa necunoscuta)
Urmatoarele reactii adverse au fost derivate din experienta de dupa punerea pe piata aferenta administrarii Trileptal prin raportari spontane ale cazurilor si cazuri din literatura de specialitate. Deoarece aceste reactii sunt raportate in mod voluntar, de catre o populatie de dimensiuni incerte, nu este posibil sa se estimeze in mod corect frecventa acestora, fiind clasificate cu frecventa necunoscuta. Reactiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tulburari metabolice si de nutritie

Sindromul de secretie inadecvata de ADH, cu semne si simptome de letargie, greata, ameteli, scadere a osmolalitatii plasmatice (sanguine), varsaturi, cefalee, stare de confuzie sau alte semne si simptome neurologice.

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat

Eruptii cutanate determinate de administrarea de medicamente, insotite de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), pustuloza exantematoasa acuta generalizata (AGEP).

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate

Cadere.

Tulburari ale sistemului nervos

Tulburari de vorbire (inclusiv disartrie); mai frecvente in timpul cresterii dozei de Trileptal.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Au fost raportate cazuri de reducere a densitatii osoase, osteopenie, osteoporoza si fracturi la pacientii carora li se administreaza tratament pe termen lung cu Trileptal. Nu a fost identificat mecanismul prin care Trileptal afecteaza metabolismul osos.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj. Doza maxima administrata a fost de aproximativ 48000 mg. Semne si simptome

Tulburari ale echilibrului electrolitic si de fluide: hiponatremie.

Tulburari oculare: diplopie, mioza, vedere incetosata.

Tulburari gastrointestinale: greata, varsaturi, hiperkinezie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: fatigabilitate.

Investigatii diagnostice: depresie a ritmului respirator, prelungirea intervalului QTc.

Tulburari ale sistemului nervos: somnolenta, ameteli, ataxie, nistagmus, tremor, tulburari de coordonare (coordonare anormala), convulsii, cefalee, coma, pierderea cunostintei, diskinezie.

Tulburari psihice: agresivitate, agitatie, stare confuzionala.

Tulburari vasculare: hipotensiune arteriala.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: dispnee. Tratament

Nu exista un antidot specific. Tratamentul simptomatic si de sustinere trebuie administrat in mod

corespunzator. Poate fi luata in considerare indepartarea medicamentului prin lavaj gastric si/sau inactivare prin administrarea de carbune activat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiepileptice, derivati de carboxamida, codul ATC: N03AF02. Mecanism de actiune

Activitatea farmacologica a oxcarbazepinei este exercitata in principal prin intermediul unui metabolit

(DMH) (vezi pct. 5.2). Mecanismul de actiune al oxcarbazepinei si a DMH este presupus a se baza in principal pe blocarea canalelor de sodiu (voltaj sensibile) rezultand astfel stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitate, inhibarea descarcarilor neuronale repetitive si diminuarea propagarii impulsurilor sinaptice. In plus, cresterea conductantei potasiului si modularea activitatii canalelor de calciu activate la voltaj inalt, poate contribui, de asemenea, la efectele anticonvulsivante. Nu s-au gasit interactiuni semnificative cu neurotransmitatorul cerebral sau cu situsurile de legare a modulatorilor de la nivelul receptorului.

Oxcarbazepina si metabolitul ei activ (DMH) sunt anticonvulsivante eficace la animale. Ele au protejat rozatoarele impotriva crizelor convulsive tonico-clonice generalizate si, intr-un grad mai mic, a crizelor clonice, si au eliminat sau au redus frecventa crizelor partiale recurente cronic, la maimutele Rhesus, cu implanturi de aluminiu. Nu s-a observat toleranta (adica atenuarea activitatii anticonvulsivante) impotriva crizelor tonico-clonice, atunci cand soarecii si sobolanii au fost tratati zilnic timp de 5 zile sau respectiv 4 saptamani, cu oxcarbazepina sau DMH.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare orala de Trileptal comprimate, oxcarbazepina este absorbita complet si este intens metabolizata, rezultand metabolitul sau farmacologic activ (DMH).

Dupa administrarea unei doze unice de 600 mg Trileptal comprimate, la voluntarii de sex masculin sanatosi, a jeun, valoarea medie a Cmax a DMH a fost 34 µmol/l, cu un corespondent tmax median de 4,5 ore.

Intr-un studiu aport/eliminare, efectuat la om, numai 2% din radioactivitatea totala din plasma s-a datorat oxcarbazepinei netransformate, aproximativ 70% datorita DMH, iar restul a fost atribuit unor metaboliti secundari minori care au fost eliminati rapid.

Alimentele nu afecteaza viteza si proportia absorbtiei oxcarbazepinei, de aceea, Trileptal poate fi administrat cu sau fara alimente (vezi pct. 4.2).

Distributie

Volumul aparent de distributie al DMH este de 49 litri.

Aproximativ 40% din DMH este legat de proteinele plasmatice, predominant de albumina. Legarea a fost independenta de concentratia plasmatica, in intervalul relevant terapeutic. Oxcarbazepina si DMH nu se leaga de alfa 1-acid glicoproteina

Oxcarbazepina si metabolitul sau activ (DMH) traverseaza placenta. Concentratiile plasmatice de DMH neonatale si materne au fost similare intr-un caz.

Metabolizare

Oxcarbazepina este rapid metabolizata in ficat, de catre enzimele citoplasmatice, la DMH, care este principalul responsabil pentru efectul farmacologic al Trileptal. DMH este metabolizat ulterior prin conjugare cu acidul glucuronic. Cantitati mici (4% din doza) sunt oxidate la metabolitul farmacologic inactiv (derivatul 10,11-dihidroxi,DHD).

Eliminare

Oxcarbazepina este eliminata din organism mai ales sub forma de metaboliti, care sunt excretati predominant renal. Peste 95% din doza apare in urina, cu mai putin de 1% sub forma de oxcarbazepina nemetabolizata. Excretia in fecale reprezinta mai putin de 4% din doza administrata. Aproximativ 80% din doza este excretata in urina, fie sub forma de glucuronide ale DMH (49%) fie ca DMH nemodificat (27%), in timp ce metabolitul inactiv DHD reprezinta aproximativ 3%, iar conjugatii oxcarbazepinei reprezinta 13% din doza.

Oxcarbazepina este rapid eliminata din plasma, cu valori ale timpului de injumatatire plasmatica intre 1,3 si 2,3 ore. In contrast, timpul plasmatic de injumatatire al DMH are o medie de 9,3 + 1,8 ore.

Liniaritate/non-liniaritate

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale DMH sunt atinse in 2-3 zile, la pacientii la care Trileptal este administrat de doua ori pe zi. La starea de echilibru, farmacocinetica DMH este liniara si arata o proportionalitate a dozei pentru doze situate in intervalul 300-2400 mg/zi.

Categorii speciale de populatie

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica si metabolizarea oxcarbazepinei si DMH au fost evaluate la voluntari sanatosi si subiecti cu insuficienta hepatica, dupa o doza orala unica de 900 mg. Disfunctia hepatica usoara spre moderata, nu a afectat farmacocinetica oxcarbazepinei si a DMH. Trileptal nu a fost studiat la pacienti cu disfunctie hepatica severa.

Insuficienta renala

Exista o corelatie lineara intre clearance-ul creatininei si clearance-ul renal al DMH. Cand Trileptal se administreaza in doza unica de 300 mg, la pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) timpul de injumatatire prin eliminare al DMH se prelungeste cu 60%-90% (16 la19 ore) cu o crestere de doua ori a valorilor ASC, comparativ cu adultii cu functie renala normala (10 ore).

Copii

Farmacocinetica Trileptal a fost determinata in studii clinice la populatia pediatrica la administrarea unor doze de Trileptal cuprinse in intervalul 10-60 mg/kg/zi. Clearance-ul DMH ajustat in functie de greutate scade odata cu cresterea varstei si greutatii, apropiindu-se de cel al adultilor. Media clearance- ului ajustat in functie de greutate la copii cu varsta de 4 pana la 12 ani este cu aproximativ 40% mai mare decat cel al adultilor. Astfel, se asteapta ca expunerea DMH la copii sa fie aproximativ 2/3 din cea a adultilor tratati cu o doza similara, ajustata in functie de greutate. Odata cu cresterea greutatii, la pacientii cu varsta de 13 ani sau mai mare, se asteapta ca clearance-ul DMH ajustat in functie de greutate sa ajunga la valorile pentru adulti.

Sarcina

Din cauza modificarilor fiziologice care apar in timpul sarcinii, concentratiile plasmatice ale DMH pot scadea treptat pe durata sarcinii (vezi pct. 4.2 si 4.6).

Varstnici

In urma administrarii unei doze unice (300 mg) si a unor doze multiple de (600 mg pe zi) de Trileptal, la voluntarii varstnici (cu varste cuprinse intre 60-82 ani), valorile maxime ale concentratiilor plasmatice si ale ASC ale DMH au fost cu 30%-60% mai mari decat la voluntarii tineri (18-32 ani). Compararea valorilor clearance-ului creatininei la voluntarii tineri si varstnici, arata ca diferenta in clearance-ul creatininei este datorata reducerilor legate de varsta. Nu sunt necesare recomandari speciale legate de doza, deoarece dozele terapeutice sunt ajustate individual.

Sex

Nu s-au observat diferente farmacocinetice in ceea ce priveste sexul, la copii, adulti sau la varstnici.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice avand la baza studii cu oxcarbazepina si metabolitul sau farmacologic activ monohidroxi derivat (DMH), cu doze toxice repetate, de siguranta si de genotoxicitate, nu indica riscuri deosebite la om.

Imunotoxicitate

Testele de imunostimulare efectuate la soareci au aratat ca DMH (si, intr-o masura mai mica, oxcarbazepina), poate induce hipersensibilitate intarziata.

Toxicitatea functiei de reproducere

Studiile standard privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la rozatoare si iepuri au relevat efecte cum sunt cresterea incidentei mortalitatii embrionare si fetale si/sau unele intarzieri in cresterea pre- si/sau postnatala a urmasilor, la concentratii materne toxice. A existat o crestere a malformatiilor fetale, la sobolani, intr-unul din cele opt studii de toxicitate embrionara si fetala, care au fost efectuate fie cu oxcarbazepina, fie cu DMH, la doze, care au fost, de asemenea, toxice pentru mama (vezi sectiunea 4.6). Dovezile totale provenind de la studii la animale indica faptul ca oxcarbazepina are un potential teratogen minor la administrarea de doze relevante la om. Cu toate acestea, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude un efect teratogen al oxcarbazepinei.

Mutagenitate

Oxcarbazepina a crescut frecventa aparitiei mutatiilor in cadrul unui test Ames in vitro in absenta activarii metabolice la una din cinci tulpini bacteriene. Oxcarbazepina si DMH au determinat cresteri ale aberatiilor cromozomiale si/sau poliploidiei in testul in vitro pe ovare de hamster chinezesc in absenta activarii metabolice. DMH a fost negativ in testul Ames. Nu s-a identificat activitate mutagena sau clastogena la administrarea oxcarbazepinei sau DMH la nivelul celulelor V79 de hamster chinezesc in vitro. Pentru oxcarbazepina si DMH s-au obtinut rezultate negative pentru efecte clastogene sau aneugene (formare de micronuclei) in cadrul unui test in vivo pe maduva de sobolan.

Carcinogenitate

In studiile de carcinogeneza efectuate, la animalele tratate au aparut tumori hepatice (sobolani si soareci), testiculare si ale celulei granulare ale tractului genital feminin (sobolani). Aparitia tumorilor hepatice a fost cel mai probabil o consecinta a inductiei enzimelor microzomale hepatice; efectul inductiv, care desi nu poate fi exclus, este slab sau absent la pacientii tratati cu Trileptal. Este posibil ca tumorile testiculare sa fi fost induse de concentratiile crescute de hormon luteinizant. Datorita absentei acestei cresteri la om, aceste tumori sunt considerate a fi fara relevanta clinica. O crestere corelata cu doza in incidenta tumorilor celulei granulare ale tractului genital feminin (col uterin si vagin) a fost observata in studiul de carcinogenitate cu DMH efectuat la sobolan. Aceste efecte au aparut la nivele de expunere comparabile cu expunerea clinica anticipata. Mecanismul pentru aparitia acestor tumori nu a fost complet elucidat, dar poate fi asociat cu valori crescute ale estradiolului la sobolan. Relevanta clinica a acestor tumori este neclara.