Tritace 2,5mg, 28 comprimate, Sanofi

Indicatii

• Tratamentul hipertensiunii arteriale.
• Preventie cardiovasculara: scaderea mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare la pacienti cu:

• boala cardiovasculara aterotrombotica manifesta (antecedente de boala coronariana sau accident vascular cerebral sau boala vasculara periferica) sau
• diabet zaharat insotit de cel putin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).

• Tratamentul afectiunii renale:

• Nefropatie glomerulara diabetica in stadiu incipient, definita prin prezenta microalbuminuriei,
• Nefropatie glomerulara diabetica manifesta, definita prin prezenta macroproteinuriei la pacienti cu cel putin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),
• Nefropatie glomerulara non-diabetica manifesta, definita prin prezenta macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

• Tratamentul insuficientei cardiace simptomatice.
• Preventie secundara dupa infarct miocardic acut: scaderea mortalitatii in faza acuta a infarctului miocardic la pacientii cu semne clinice de insuficienta cardiaca debutata la > 48 ore dupa un infarct miocardic acut.

Dozaj
Doze

Este recomandat ca TRITACE sa fie administrat zilnic, la aceeasi ora in fiecare zi.

TRITACE poate fi administrat inainte de masa, in timpul mesei sau dupa masa, deoarece ingestia de alimente nu modifica biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

TRITACE trebuie inghitit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Adulti

Pacienti tratati cu un diuretic

Poate sa apara hipotensiune arteriala dupa initierea tratamentului cu TRITACE; aceasta este mult mai probabila la pacientii care sunt tratati concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand acesti pacienti au depletie de sare si/sau hipovolemie.

Daca este posibil, diureticul trebuie intrerupt cu 2 pana la 3 zile inainte de initierea tratamentului cu TRITACE (vezi pct. 4.4).

La pacientii hipertensivi, la care tratamentul cu diuretic nu este intrerupt, tratamentul cu TRITACE trebuie inceput cu o doza de 1,25 mg. Trebuie monitorizate functia renala si concentratia plasmatica a potasiului. Doza ulterioara a TRITACE trebuie ajustata in functie de valoarea tinta a tensiunii arteriale.

Hipertensiune arteriala

Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) si de controlul tensiunii arteriale.

TRITACE poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Doza de inceput

Tratamentul cu TRITACE trebuie inceput gradat, cu o doza initiala recomandata de 2,5 mg pe zi. Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa prima doza. O doza de inceput de 1,25 mg este recomandata la astfel de pacienti si initierea tratamentului trebuie facuta sub supraveghere medicala (vezi pct. 4.4).

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

Doza poate fi dublata la interval de doua pana la patru saptamani pentru a atinge progresiv valoarea tinta a tensiunii arteriale; doza maxima permisa de TRITACE este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este administrata o data pe zi.

Preventie cardiovasculara

Doza de inceput

Doza initiala recomandata este de 2,5 mg TRITACE o data pe zi.

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza trebuie crescuta gradat. Se recomanda dublarea dozei dupa una sau doua saptamani de tratament si - dupa alte doua pana la trei saptamani - cresterea ei pana la nivelul dozei tinta de intretinere de 10 mg TRITACE o data pe zi.

Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienti tratati cu diuretic.

Tratamentul afectiunii renale

La pacienti cu diabet zaharat si microalbuminurie:

Doza de inceput:

Doza initiala recomandata este de TRITACE 1,25 mg o data pe zi.

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta.

Se recomanda dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg dupa doua saptamani si apoi la 5 mg dupa alte doua saptamani.

La pacienti cu diabet zaharat si cel putin un factor de risc cardiovascular

Doza de inceput:

Doza initiala recomandata este de TRITACE 2,5 mg o data pe zi.

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta. Se recomanda dublarea dozei zilnice la TRITACE 5 mg dupa una sau doua saptamani si apoi la TRITACE 10 mg dupa alte doua sau trei saptamani. Doza tinta zilnica este de 10 mg.

Pacienti cu nefropatie non-diabetica definita prin prezenta macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza de inceput:

Doza initiala recomandata este de TRITACE 1,25 mg o data pe zi.

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

In functie de tolerabilitatea pacientului privind substanta activa, doza este ulterior crescuta. Se recomanda dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg dupa doua saptamani si apoi la 5 mg dupa alte doua saptamani.

Insuficienta cardiaca simptomatica

Doza de inceput

La pacientii stabilizati cu tratament diuretic, doza initiala recomandata este de 1,25 mg pe zi.

Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

Doza de TRITACE trebuie stabilita treptat prin dublarea acesteia la fiecare una pana la doua saptamani pana la doza zilnica maxima de 10 mg. Sunt de preferat doua administrari pe zi.

Preventie secundara dupa infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienta cardiaca

Doza de inceput

Dupa 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic si hemodinamic, doza de inceput este de 2,5 mg de doua ori pe zi timp de trei zile. Daca doza initiala de 2,5 mg nu este tolerata, trebuie administrata o doza de 1,25 mg de doua ori pe zi timp de doua zile inainte de cresterea la 2,5 mg si 5 mg de doua ori pe zi. Daca doza nu poate fi crescuta la 2,5 mg de doua ori pe zi, tratamentul trebuie intrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus schema de administrare la pacienti tratati cu diuretic. Stabilirea treptata a dozei si doza de intretinere

Doza zilnica este ulterior crescuta prin dublarea dozei la interval de una pana la trei zile pana la doza tinta de intretinere de 5 mg de doua ori pe zi.

Doza de intretinere este divizata in 2 prize pe zi atunci cand este posibil.

Daca doza nu poate fi crescuta la 2,5 mg de doua ori pe zi, tratamentul trebuie intrerupt. Nu exista inca suficienta experienta privind tratamentul la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV) imediat dupa infarct miocardic. Daca trebuie luata decizia de a trata acesti pacienti, se recomanda ca tratamentul sa fie inceput cu 1,25 mg o data pe zi si trebuie luate precautii speciale in cazul oricarei cresteri a dozei.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti cu insuficienta renala

Doza zilnica la pacientii cu insuficienta renala trebuie corelata cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

• daca clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei initiale (2,5 mg pe zi); doza zilnica maxima este de 10 mg;
• daca clearance-ul creatininei este intre 30-60 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei initiale (2,5 mg pe zi); doza zilnica maxima este de 5 mg;
• daca clearance-ul creatininei este intre 10-30 ml/min, doza initiala este de 1,25 mg pe zi si doza zilnica maxima este de 5 mg;
• la pacientii hipertensivi hemodializati: ramiprilul este putin dializabil; doza initiala este de

1,25 mg pe zi si doza zilnica maxima este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la cateva ore dupa sedinta de hemodializa.

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2)

La pacientii cu insuficienta hepatica, tratamentul cu TRITACE trebuie initiat numai sub supraveghere medicala atenta si doza maxima zilnica este de 2,5 mg TRITACE.

Varstnici

Doza initiala trebuie sa fie mai mica si stabilirea ulterioara a dozei trebuie sa se faca mai lent, din cauza riscului mai mare de a aparea reactii adverse, in special la pacienti tarati si cu varste foarte inaintate.

Trebuie luata in considerare o doza initiala redusa de ramipril 1,25 mg.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ramiprilului la copii si adolescenti nu au fost stabilite inca.

Datele disponibile in prezent pentru TRITACE sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, 5.2 si 5.3, dar nu se poate face nicio recomandare specifica privind dozele.

Mod de administrare

Administrare orala.

• Contraindicatii
  Hipersensibilitate la substanta activa, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei)
• Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II))
• Tratament extracorporeal ce presupune contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct.
• 4.5)
• Stenoza bilaterala semnificativa de artera renala sau stenoza unilaterala de artera renala pe rinichi unic functional.
• Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si pct. 4.6).
• Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienti cu hipotensiune arteriala sau instabili din punct de vedere hemodinamic
• Administrarea concomitenta a Tritace cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG < 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Grupe speciale de pacienti

• Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerata esentiala, pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si pct. 4.6).
• Pacienti cu risc deosebit de hipotensiune arteriala

• Pacienti cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron

Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron prezinta risc de scadere pronuntata acuta a tensiunii arteriale si de deteriorare a functiei renale, ca rezultat al inhibarii ECA, mai ales daca un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima data sau este la prima crestere a dozei.

Trebuie anticipata activarea semnificativa a sistemului renina-angiotensina-aldosteron si este necesara supraveghere medicala, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

• pacienti cu hipertensiune arteriala severa
• pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva decompensata
• pacienti cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza a valvei aortice sau mitrale)
• pacienti cu stenoza unilaterala de artera renala cu cel de-al doilea rinichi functional
• pacienti cu depletie de sare sau hipovolemie, existenta sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienti tratati cu diuretice)
• pacienti cu ciroza hepatica si/sau ascita
• pacienti carora urmeaza sa li se efectueze interventii chirurgicale majore sau anestezie cu medicamente care determina hipotensiune arteriala.

In general, se recomanda corectarea deshidratarii, hipovolemiei sau depletiei de sare inaintea initierii tratamentului (cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta cardiaca, necesitatea acestor masuri corective trebuie evaluata atent fata de riscul supraincarcarii volemice).

• Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

• Insuficienta cardiaca persistenta sau tranzitorie post-IM
• Pacienti cu risc de ischemie cerebrala sau cardiaca in caz de hipotensiune arteriala acuta

Faza initiala a tratamentului necesita supraveghere medicala atenta.

o Varstnici

Vezi pct. 4.2. Interventii chirurgicale

Se recomanda ca, atunci cand este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei, cum este ramiprilul, sa fie intrerupt cu o zi inainte de interventia chirurgicala.

Monitorizarea functiei renale

Functia renala trebuie evaluata inainte si in timpul tratamentului si doza trebuie ajustata in special in primele saptamani de tratament. In special, este necesara monitorizare atenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). In acest caz, exista riscul de deteriorare a functiei renale, in special la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva sau dupa transplant renal.

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Riscul poate sa creasca la pacientii care urmeaza tratament concomitent cu medicamente cum sunt inhibitorii selectivi ai tintei rapamicinei la mamifere – inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus); vildagliptin sau racecadotril.

In caz de angioedem, tratamentul cu TRITACE trebuie intrerupt.

Tratamentul de urgenta trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie tinut sub observatie cel putin 12 pana la 24 de ore si externat dupa rezolutia completa a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv TRITACE (vezi pct. 4.8). Acesti pacienti au prezentat durere abdominala (cu sau fara greata sau varsaturi).

Reactii anafilactice in timpul desensibilizarii

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea si severitatea reactiilor de tip anafilactic si anafilactoid la veninuri de insecte si alti alergeni sunt crescute. Trebuie luata in considerare o intrerupere temporara a tratamentului cu TRITACE inainte de desensibilizare.

Monitorizarea electrolitilor: Hiperpotasemie

A fost observata hiperpotasemie la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv TRITACE. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienta renala, varsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizeaza saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul si alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului sau cei aflati in situatii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica. Daca utilizarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus este considerata adecvata, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electrolitilor: Hiponatremie

Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH) si, consecutiv, hiponatremia au fost observate la anumiti pacienti tratati cu ramipril. Se recomanda monitorizarea regulata a nivelului seric al sodiului la varstnici si la alti pacienti cu risc de hiponatremie.

Neutropenie/agranulocitoza

Rareori a fost observata neutropenie/agranulocitoza, precum si trombocitopenie si anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportata. Este recomandata monitorizarea numarului de leucocite

pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandata monitorizarea mai frecventa in faza initiala a tratamentului si la pacientii cu functie renala deteriorata, cu boala de colagen concomitenta (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) si la toti cei tratati cu alte medicamente care pot determina modificari ale compozitiei sangelui (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Diferente etnice

Inhibitorii ECA determina angioedem cu o rata a frecventei mai mare la pacientii ce apartin rasei negre comparativ cu celelalte rase.

Ca si alti inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia ce apartine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalentei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populatia hipertensiva ce apartine rasei negre.

Tuse

A fost raportata tuse asociata cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si se remite dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitorul ECA trebuie considerata parte a diagnosticului diferential al tusei.

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului

renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Asocieri contraindicate

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate scazuta cu dextransulfat din cauza riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi si pct. 4.3). Daca un astfel de tratament este necesar, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Precautii pentru utilizare

Saruri de potasiu, heparina, diuretice care economisesc potasiul si alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului (inclusiv antagonisti ai angiotensinei II, trimetoprim si trimetoprim in combinatie in doza fixa cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina): poate sa apara hiperpotasemie, prin urmare este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) si alte substante cu potential de scadere a tensiunii arteriale (de exemplu nitrati, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acuta de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipata potentarea riscului de hipotensiune arteriala (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare si alte substante (izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al TRITACE: se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamida, citostatice si alte substante care pot modifica numarul celulelor sanguine: probabilitate crescuta de reactii hematologice (vezi pct. 4.4).

Saruri de litiu: excretia litiului poate fi redusa de catre inhibitorii ECA si, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescuta. Trebuie monitorizata litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: pot sa apara reactii hipoglicemice. Se recomanda monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si acid acetilsalicilic: trebuie anticipata reducerea efectului antihipertensiv al TRITACE. In plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA si AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale si o crestere a potasemiei.

Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacientii tratati concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin, poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomanda precautie la initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Racecadotril: la pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu inhibitor de endopeptidaza neutra (NEP), cum este racecadotrilul, a fost raportat un risc potential crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Utilizarea TRITACE nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4) si este contraindicata in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologica in ceea ce priveste riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu a fost convingatoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere usoara a riscului. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerata esentiala, pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul ca expunerea la inhibitori ai ECA/antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala redusa, oligohidramnios, osificare intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranta”). Daca a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala, oligurie si hiperpotasemie (vezi si pct. 4.3 si pct. 4.4).

Alaptarea

Deoarece sunt disponibile informatii insuficiente privind utilizarea ramiprilului in timpul alaptarii (vezi pct. 5.2), TRITACE nu este recomandat si este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive alternative cu un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in timpul alaptarii, in special in timpul alaptarii unui prematur sau nou-nascut.

Condus auto
Unele reactii adverse (de exemplu simptome de scadere a tensiunii arteriale, cum sunt ametelile) pot afecta capacitatea de reactie si concentrare a pacientului si, prin urmare, pot sa constituie un risc in situatii in care aceste capacitati au importanta deosebita (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acestea pot sa apara, in special, la inceputul tratamentului sau atunci cand se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu TRITACE. Dupa prima doza sau dupa cresterea ulterioara a dozei, nu se recomanda conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de cateva ore.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al ramiprilului include tuse uscata persistenta si reactii din cauza hipotensiunii arteriale. Reactiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienta renala sau hepatica, pancreatita, reactii cutanate severe si neutropenie/agranulocitoza.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Frecventa reactiilor adverse este definita utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Copii si adolescenti

Siguranta ramiprilului a fost monitorizata la 325 copii si adolescenti, cu varste cuprinse intre 2-16 ani, in cadrul a 2 studii clinice. In timp ce natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor observate la adulti, frecventa urmatoarelor evenimente este mai mare la copii:

Tahicardia, congestia nazala si rinita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥1/100 si mai mic 1/10) la copii si adolescenti, si „mai putin frecvente” (de exemplu, ≥1/1000 si ami mic 1/100) la populatia adulta.

Conjunctivita a fost „frecventa” (de exemplu, ≥ 1/100 si mai mic1/10) la copii si adolescenti, si „rara” (de exemplu, ≥ 1/10000 si mai mic 1/1000) la populatia adulta.

Tremorul si urticaria au fost „mai putin frecvente” (de exemplu, ≥1/1000 si mai mic1/100) la copii si adolescenti si „rare” (de exemplu, ≥1/10000 si mai mic 1/1000) la populatia adulta.

Profilul general de siguranta al ramiprilului la copii si adolescenti nu difera, semnificativ, de profilul de siguranta la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilatatie periferica excesiva (cu hipotensiune arteriala marcata, soc), bradicardie, dezechilibre electrolitice si insuficienta renala.

Abordare terapeutica

Pacientul trebuie atent monitorizat si tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Masurile sugerate includ in primul rand detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) si masuri de refacere a stabilitatii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonisti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulatia generala prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05 Mecanism de actiune

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhiba enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). In plasma si tesuturi, aceasta enzima catalizeaza conversia angiotensinei I in substanta vasoconstrictoare activa numita angiotensina II, precum si degradarea substantei vasodilatatoare active numita bradikinina.

Formarea redusa a angiotensinei II si inhibarea degradarii bradikininei determina vasodilatatie. Deoarece angiotensina II stimuleaza, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secretia de aldosteron. Raspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scazut la pacientii hipertensivi ce apartin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populatie hipertensiva hiporeninemica) comparativ cu pacientii ce apartin celorlalte rase.

Efecte farmacodinamice

Proprietati antihipertensive:

Administrarea ramiprilului determina o reducere marcata a rezistentei arteriale periferice. In general, nu sunt modificari majore ale fluxului plasmatic renal si ale ratei filtrarii glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienti cu hipertensiune arteriala determina o reducere a tensiunii arteriale in clinostatism si ortostatism fara cresterea compensatorie a frecventei cardiace.

La majoritatea pacientilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singura doza are loc la 1 pana la 2 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul maxim dupa o singura doza este, de obicei, atins la 3

pana la 6 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul antihipertensiv pentru o singura doza dureaza, de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, in general, dupa 3 pana la 4 saptamani. Este demonstrat ca efectul antihipertensiv este sustinut de tratamentul de lunga durata pe parcursul a 2 ani.

Intreruperea brusca a tratamentului cu ramipril nu determina o crestere de rebound rapida si excesiva a tensiunii arteriale.

Insuficienta cardiaca:

Adaugat tratamentului conventional cu diuretice si optional cu glicozide cardiace, ramiprilul a demonstrat ca este eficace la pacientii cu clasele functionale II-IV ale New-York Heart Association. Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stang si ventriculului drept, scade rezistenta vasculara periferica totala, creste debitul cardiac si imbunatateste indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrina.

Eficacitate clinica si siguranta

Preventie cardiovasculara/Nefroprotectie:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), in care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienti. In studiu, au fost inclusi pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara, fie cu antecedente de boala cardiovasculara aterotrombotica (boala coronariana, accident vascular cerebral sau boala vasculara periferica), fie cu diabet zaharat insotit de cel putin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmata, hipertensiune arteriala, concentratie plasmatica crescuta a colesterolului total, concentratie plasmatica scazuta a HDL-colesterolului – fractiune lipoproteica cu densitate crescuta – sau fumat).

Studiul a aratat ca ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenta infarctului miocardic, decesului de cauza cardiovasculara si din cauza accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment in parte si evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Ramipril Placebo risc relativ (interval de incredere 95%) valoare p

Studiul HOPE: principalele rezultate

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a

10 mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienti cu varsta de cel putin ≥ 55 ani (fara limita superioara de varsta), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (si cel putin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principala a aratat ca 117 (6,5%) dintre subiectii tratati cu ramipril si 149 (8,4%) dintre cei carora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifesta, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, II 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulara (RFG) la 352 de pacienti normotensivi sau hipertensivi (cu varsta de 18-70 ani) cu proteinurie usoara (excretie urinara medie de proteine > 1 si < 3 g/24 h) sau severa (≥ 3 g/24 h) datorata nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulatii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principala la pacientii cu cea mai severa proteinurie (subpopulatie la care studiul a fost intrerupt prematur datorita beneficiului observat in grupul tratat cu ramipril) a aratat ca rata medie a deteriorarii RFG pe luna a fost mai mica cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min/luna, p = 0,038. Diferenta intre grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe luna si de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacientii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei initiale si/sau boala renala in stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializa sau transplant renal) versus 45,5% in grupul placebo (p = 0,02).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Preventie secundara dupa infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienti cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienta cardiaca dupa infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost inceput la

3 pana la 10 zile dupa infarctul miocardic acut. Studiul a aratat ca dupa o perioada medie de urmarire de 15 luni, mortalitatea in grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% si de 22,6% in grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta inseamna o reducere absoluta a mortalitatii de 5,7% si o reducere a riscului relativ de 27% (II 95% [11-40%]).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii si adolescenti cu hipertensiune (73% hipertensiune arteriala esentiala), cu varste cuprinse intre 6-16 ani, pacientii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentratiile plasmatice de ramiprilat corespunzatoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg si 20 mg, pe baza greutatii corporale. La sfarsitul celor 4 saptamani, ramiprilul a fost ineficient in ceea ce priveste criteriul final de scadere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient in ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale diastolice la doza maxima. Dozele medii si mari de ramipril au prezentat o scadere semnificativa atat a tensiunii arteriale sistolice cat si a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arteriala confirmata.

Acest efect nu a fost observat intr-un studiu de 4 saptamani, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scazute pana la intrerupere, la 218 copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6-16 ani (dintre care 75% cu hipertensiune arteriala esentiala), in care atat tensiunea arteriala diastolica cat si sistolica au prezentat o reactie de rebound modesta, fara o revenire semnificativa statistic la valorile initiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doza mica de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doza medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doza inalta de ramipril (5 mg – 20 mg), in functie de greutate). Ramipril nu a avut o relatie lineara doza-raspuns la copiii si adolescentii testati.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrare pe cale orala, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentratia plasmatica maxima a ramiprilului este atinsa in decurs de o ora. In functie de cantitatea eliminata prin urina, marimea absorbtiei este de cel putin 56% si nu este semnificativ influentata de prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, dupa administrarea orala a 2,5 mg si 5 mg ramipril este de 45%.

Concentratia plasmatica maxima a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsa la 2-4 ore dupa administrarea ramiprilului. Concentratia plasmatica la starea de echilibru a ramiprilatului dupa administrare in doza unica zilnica de doze uzuale de ramipril este atinsa aproximativ in a patra zi de tratament.

Distributie

Proportia legarii de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril si de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Metabolizare

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat in ramiprilat si in esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic si metabolitii glucuronoconjugati ai ramiprilului si ramiprilatului.

Eliminare

Eliminarea metabolitilor este in principal renala.

Concentratia plasmatica a ramiprilatului descreste intr-o maniera polifazica. Datorita legarii sale saturabile, puternice la nivelul ECA si disocierii lente de enzima, ramiprilatul are o faza de eliminare terminala prelungita la concentratii plasmatice foarte mici.

Dupa administrarea repetata de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de injumatatire a concentratiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg si mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Aceasta diferenta este legata de capacitatea saturabila a enzimei de a lega ramiprilatul.

Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renala a ramiprilatului este scazuta la pacientii cu functie renala deteriorata si clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proportional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determina concentratii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decat la subiectii cu functie renala normala.

Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu functie hepatica deteriorata, metabolizarea ramiprilului in ramiprilat a fost intarziata datorita activitatii reduse a esterazelor hepatice si concentratiile plasmatice de ramipril la acesti pacienti au fost crescute. Cu toate acestea, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiectii cu functie hepatica normala.

Alaptarea:

Administrarea pe cale orala a unei doze unice de ramipril a determinat concentratii nedetectabile ale ramiprilului si metabolitului acestuia in laptele uman. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Copii si adolescenti

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii si adolescenti hipertensivi, cu varsta cuprinsa intre 2-16 ani, cu greutatea mai mare 10 kg. Dupa doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid si intens la ramiprilat. Varful concentratiilor plasmatice de ramiprilat a aparut in decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut stransa corelatie logaritmica cu greutatea corporala (p mai mic 0,01), precum si cu doza (p mai mic 0,001). Clearance-ul si volumul de distributie au crescut cu cresterea varstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumita doza. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulti tratati cu 5 mg ramipril. Doza de

0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decat doza maxima recomandata de 10 mg pe zi la adulti.

Date preclinice de siguranta
S-a demonstrat ca administrarea pe cale orala a ramiprilului a fost lipsita de toxicitate acuta la rozatoare si caini.

Studiile cu administrare cronica pe cale orala au fost efectuate la sobolani, caini si maimute. Semne ale modificarilor electrolitilor plasmatici si ale compozitiei sangelui au fost intalnite la 3 specii.

Ca rezultat al activitatii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcata a aparatului juxtaglomerular a fost observata la caine si maimuta de la doze zilnice de 250 mg/kg si zi. Sobolanii, cainii si maimutele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg si zi, fara efecte daunatoare. Afectarea ireversibila a rinichilor a fost observata la sobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doza unica de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la sobolan, iepure si maimuta nu au pus in evidenta proprietati teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectata nici la femelele si nici la masculii de sobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de sobolan in perioada fetala si in timpul alaptarii a determinat afectare renala ireversibila (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari. Testele extensive de mutagenitate utilizand diferite sisteme de testare nu au aratat ca ramiprilul are proprietati mutagene sau genotoxice.