Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Aceasta asociere in doza fixa este indicata la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu ramipril sau cu hidroclorotiazida, administrate in monoterapie.
Dozaj
Doze
Este recomandat ca Tritace Plus sa fie administrat o data pe zi, la aceeasi ora din zi, de obicei dimineata.
Tritace Plus poate fi luat inainte, in timpul sau dupa masa, deoarece ingestia de alimente nu modifica biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).
Tritace Plus trebuie inghitit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.
Adulti
Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) si de controlul tensiunii arteriale. Administrarea acestei asocieri in doza fixa de ramipril si hidroclorotiazida este, de obicei, recomandata dupa stabilirea treptata a dozei uneia dintre componente.
Tratamentul cu Tritace Plus trebuie inceput cu cea mai mica doza disponibila. Daca este necesar, doza poate fi crescuta progresiv pentru a atinge valoarea tinta a tensiunii arteriale; doza maxima zilnica permisa este de ramipril 10 mg si hidroclorotiazida 25 mg.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti tratati cu un diuretic
Se recomanda precautie la pacientii tratati simultan cu diuretice, deoarece poate sa apara hipotensiune arteriala dupa initierea tratamentului. Trebuie luata in considerare reducerea dozei de diuretic sau intreruperea tratamentului cu acesta inainte de inceperea tratamentului cu Tritace Plus.
Daca intreruperea tratamentului nu este posibila, se recomanda ca tratamentul sa fie initiat cu cea mai mica doza posibila de ramipril (1,25 mg pe zi), adaugat separat. Se recomanda ca, ulterior, sa se treaca la o doza zilnica initiala care sa nu depaseasca 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroclorotiazida.
Pacienti cu insuficienta renala
Tritace Plus este contraindicat in insuficienta renala severa, datorita prezentei hidroclorotiazidei in compozitia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacientii cu afectare a functiei renale pot necesita doze scazute de Tritace Plus. Pacientii cu valori ale clearance-ului creatininei cuprinse intre 30 si 60 ml/min trebuie tratati numai cu cea mai mica asociere in doza fixa de ramipril si hidroclorotiazida dupa administrarea de ramipril in monoterapie. Doza maxima permisa este de 5 mg ramipril si 25 mg hidroclorotiazida pe zi.
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, tratamentul cu Tritace Plus trebuie initiat numai sub supraveghere medicala atenta si dozele maxime zilnice sunt de 2,5 mg ramipril si 12,5 mg hidroclorotiazida.
Tritace Plus este contraindicat in insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Varstnici
Doza initiala trebuie sa fie mai mica si stabilirea ulterioara treptata a dozei trebuie sa se faca mai lent, datorita riscului mai mare de a aparea reactii adverse, in special la pacienti debilitati si cu varste foarte inaintate.
Copii si adolescenti
Utilizarea Tritace Plus nu este recomandata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza insuficientei datelor privind siguranta si eficacitatea.
Mod de administrare
Administrare orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a angiotensinei), la hidroclorotiazida, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II)).
Tratament extracorporeal ce presupune contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct.
4.5).
Stenoza bilaterala semnificativa de artera renala sau stenoza unilaterala de artera renala pe rinichi unic functional.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si pct. 4.6).
Alaptare (vezi pct. 4.6).
Afectare severa a functiei renale cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienti care nu efectueaza sedinte de dializa.
Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava in urma tratamentului cu Tritace Plus (vezi pct. 4.4).
Afectare severa a functiei hepatice
Encefalopatie hepatica
Administrarea concomitenta a Tritace Plus cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG < 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Grupe speciale de pacienti
Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerata esentiala, pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si pct. 4.6).
Pacienti cu risc deosebit de hipotensiune arteriala
Pacienti cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron
Pacientii cu activitate crescuta a sistemului renina-angiotensina-aldosteron prezinta risc de scadere pronuntata acuta a tensiunii arteriale si de deteriorare a functiei renale, ca rezultat al inhibarii ECA, mai ales daca un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima data sau este la prima crestere a dozei.
Trebuie anticipata activarea semnificativa a sistemului renina-angiotensina-aldosteron si este necesara supraveghere medicala, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienti cu hipertensiune arteriala severa
- pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva decompensata
- pacienti cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza a valvei aortice sau mitrale)
- pacienti cu stenoza unilaterala de artera renala cu cel de-al doilea rinichi functional
- pacienti cu depletie de sare sau hipovolemie, existenta sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienti tratati cu diuretice)
- pacienti cu ciroza hepatica si/sau ascita
- pacienti supusi unei interventii chirurgicale majore sau anestezie cu medicamente care determina hipotensiune arteriala.
In general, se recomanda corectarea deshidratarii, hipovolemiei sau depletiei de sare inaintea initierii tratamentului (cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta cardiaca, necesitatea acestor masuri corective trebuie evaluata atent fata de riscul supraincarcarii volemice).
Pacienti cu risc de ischemie cerebrala sau cardiaca in caz de hipotensiune arteriala acuta
Faza initiala a tratamentului necesita supraveghere medicala atenta.
Hiperaldosteronism primar
Asocierea ramipril + hidroclorotiazida nu reprezinta un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul primar. Daca asocierea ramipril + hidroclorotiazida este utilizata la un pacient cu hiperaldosteronism primar, este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a potasiului.
Varstnici
Vezi pct. 4.2.
Pacienti cu afectiune hepatica
Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazida, pot determina encefalopatie hepatica la pacienti cu afectiune hepatica.
Interventii chirurgicale
Se recomanda ca, atunci cand este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, sa fie intrerupt cu o zi inainte de interventia chirurgicala.
Monitorizarea functiei renale
Functia renala trebuie evaluata inainte si in timpul tratamentului si posologia trebuie ajustata in special in primele saptamani de tratament. In special, este necesara monitorizare atenta la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). In acest caz, exista riscul de deteriorare a functiei renale, in special la pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva sau dupa transplant renal sau la cei cu boala renovasculara, inclusiv la pacienti cu stenoza unilaterala de artera renala relevanta hemodinamic.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, tiazidele pot precipita uremia. La pacientii cu deteriorare a functiei renale pot sa apara efecte cumulative ale substantei active. Daca insuficienta renala progresiva devine evidenta, indicata de cresterea azotului non-proteic, este necesara reevaluarea atenta a tratamentului, luand in considerare intreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibre electrolitice
Similar tuturor pacientilor carora li se administreaza tratament diuretic, trebuie efectuata determinarea electrolitilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Cu toate ca poate sa apara hipopotasemie secundara utilizarii diureticelor tiazidice, tratamentul simultan cu ramipril poate reduce hipopotasemia indusa de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii cu diureza rapida, la pacientii carora li se administreaza electroliti inadecvat si la pacientii carora li se administreaza tratament simultan cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentratiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuata in prima saptamana dupa inceperea tratamentului. Daca sunt determinate concentratii plasmatice scazute ale potasiului, este necesara corectarea lor.
Poate sa apara hiponatremie de dilutie. Scaderea concentratiilor plasmatice ale sodiului poate fi initial asimptomatica si, de aceea, este esentiala determinarea periodica a acestora. Determinarea trebuie sa fie mai frecventa la varstnici si la pacientii cu ciroza hepatica. S-a aratat ca diureticele tiazidice cresc eliminarea urinara a magneziului, care poate determina hipomagneziemie.
Monitorizarea electrolitilor: Hiperpotasemie
A fost observata hiperpotasemie la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus. Pacientii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienta renala, varsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizeaza saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul si alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului sau cei aflati in situatii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica. Daca utilizarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus este considerata adecvata, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea electrolitilor: Hiponatremie
Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH) si, consecutiv, hiponatremia au fost observate la anumiti pacienti tratati cu ramipril. Se recomanda monitorizarea regulata a nivelului seric al sodiului la varstnici si la alti pacienti cu risc de hiponatremie.
Encefalopatie hepatica
Dezechilibrele electrolitice determinate de tratamentul diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazida, pot determina encefalopatie hepatica la pacientii cu afectare hepatica. In caz de encefalopatie hepatica, tratamentul trebuie imediat intrerupt.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimuleaza reabsorbtia renala a calciului si poate determina hipercalcemie. Ea poate interfera cu testele pentru functia paratiroidei.
Angioedem
A fost raportat angioedem la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).
Riscul poate sa creasca la pacientii care urmeaza tratament concomitent cu medicamente cum sunt inhibitorii selectivi ai tintei rapamicinei la mamifere – inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin sau racecadotril.
In caz de angioedem, tratamentul cu Tritace Plus trebuie intrerupt. Tratamentul de urgenta trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie tinut sub observatie cel putin 12 pana la 24 de ore si externat dupa remiterea completa a simptomelor.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus (vezi pct. 4.8). Acesti pacienti au prezentat durere abdominala (cu sau fara greata sau varsaturi). Simptomele angioedemului intestinal s-au remis dupa oprirea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Reactii anafilactice in timpul desensibilizarii
Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea si severitatea rectiilor de tip anafilactic si anafilactoid la veninuri de insecte si alti alergeni sunt crescute. Trebuie luata in considerare o intrerupere temporara a tratamentului cu Tritace Plus inainte de desensibilizare.
Neutropenie/agranulocitoza
Rareori a fost observata neutropenie/agranulocitoza si mielosupresia a fost, de asemenea, raportata. Este recomandata monitorizarea numarului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandata monitorizarea mai frecventa in faza initiala a tratamentului si la pacientii cu functie renala deteriorata, cu boala de colagen concomitenta (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) si la toti cei tratati cu alte medicamente care pot determina modificari ale compozitiei sangelui (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).
Miopie acuta si glaucom cu unghi inchis
Hidroclorotiazida, o sulfonamida, poate provoca o reactie idiosincrazica, ducand la aparitia miopiei acute tranzitorii si a glaucomului acut cu unghi inchis. Simptomele includ debutul acut al scaderii acuitatii vizuale sau durere oculara si apar, de obicei, intr-un interval de ore pana la saptamani de la inceperea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi inchis netratat poate determina pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal consta in intreruperea administrarii hidroclorotiazidei cat mai curand posibil. Daca tensiunea intraoculara ramane necontrolata, poate fi necesar sa se ia in considerare tratamentul prompt medical sau chirurgical. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi inchis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.
Diferente etnice
Inhibitorii ECA determina angioedem cu o rata a frecventei mai mare la pacientii ce apartin rasei negre comparativ cu celelalte rase.
Ca si alti inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia ce apartine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalentei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populatia hipertensiva ce apartine rasei negre.
Atleti
Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.
Efecte metabolice si endocrine
Tratamentul cu tiazide poate sa scada toleranta la glucoza. La pacientii diabetici este necesara ajustarea dozelor de insulina sau de antidiabetice orale. In timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.
Cresteri ale concentratiilor plasmatice ale colesterolului si trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu diuretice tiazidice. La anumiti pacienti tratati cu tiazide, poate sa apara hiperuricemie sau poate fi precipitata guta.
Tuse
A fost raportata tuse asociata cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si se remite dupa intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitorul ECA trebuie considerata parte a diagnosticului diferential al tusei.
Altele
Pot sa apara reactii de sensibilizare la pacienti cu sau fara antecedente de alergie sau astm bronsic. A fost raportata posibilitatea exacerbarii sau activarii lupusului eritematos sistemic.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului
renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Asocieri contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate scazuta cu dextransulfat din cauza riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi si pct. 4.3). Daca un astfel de tratament este necesar, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Precautii pentru utilizare
Saruri de potasiu, heparina, diuretice care economisesc potasiul si alte substante active care cresc concentratia plasmatica a potasiului (inclusiv antagonisti ai angiotensinei II, trimetoprim si trimetoprim in combinatie in doza fixa cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina): poate sa apara hiperpotasemie, de aceea este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a potasiului.
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) si alte substante cu potential de scadere a tensiunii arteriale (de exemplu nitrati, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acuta de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipata potentarea riscului de hipotensiune arteriala (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).
Simpatomimetice vasopresoare si alte substante (epinefrina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale. Mai mult, efectul medicamentelor simpatomimetice vasopresoare poate fi atenuat de hidroclorotiazida.
Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamida, citostatice si alte substante care pot modifica numarul celulelor sanguine: probabilitate crescuta de reactii hematologice (vezi pct. 4.4).
Saruri de litiu: excretia litiului poate fi redusa de catre inhibitorii ECA si, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescuta. Trebuie monitorizata litemia. Utilizarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate creste riscul de toxicitate a litiului si poate intensifica riscul deja existent al toxicitatii litiului la inhibitori ai ECA. Prin urmare, nu se recomanda asocierea ramipril si hidroclorotiazida cu litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: pot sa apara reactii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomanda monitorizarea deosebit de atenta a glicemiei, in faza initiala a coadministrarii.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene si acid acetilsalicilic: trebuie anticipata reducerea efectului antihipertensiv al Tritace Plus. In plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA si AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale si o crestere a potasemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorita utilizarii concomitente a hidroclorotiazidei.
Glucocorticoizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantitati mari de Lemn dulce, laxative (in cazul utilizarii prelungite) si alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentratia plasmatica a potasiului: risc crescut de hipopotasemie.
Medicamente digitalice, substante active cunoscute a prelungi intervalul QT si antiaritmice: toxicitatea lor proaritmica poate fi crescuta sau efectul lor antiaritmic poate fi redus in prezenta dezechilibrelor electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).
Metildopa: posibil hemoliza.
Colestiramina sau alte rasini schimbatoare de ioni administrate enteric: absorbtie redusa a hidroclorotiazidei. Diureticele cu structura de sulfonamide trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau la patru pana la sase ore dupa aceste medicamente.
Relaxante musculare de tip curara: posibila intensificare si prelungire a efectului de relaxare musculara.
Saruri de calciu si medicamente care cresc concentratia plasmatica a calciului: trebuie anticipata cresterea concentratiei plasmatice a calciului in cazul administrarii concomitente a hidroclorotiazidei; prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a concentratiei plasmatice a calciului.
Carbamazepina: risc de hiponatremie datorita efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
Substante de contrast care contin iod: in caz de deshidratare indusa de diuretice, inclusiv hidroclorotiazida, exista un risc crescut de insuficienta renala acuta, in special atunci cand sunt utilizate doze importante de substante de contrast care contin iod.
Penicilina: hidroclorotiazida este excretata in tubul distal si reduce excretia penicilinei.
Chinina: hidroclorotiazida reduce eliminarea de chinina.
Heparina: posibila crestere a concentratiei plasmatice a potasiului.
Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacientii tratati concomitent cu medicamente cum sunt inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomanda precautie la initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Racecadotril: la pacientii tratati concomitent cu inhibitori ECA si cu inhibitor de endopeptidaza neutra (NEP), cum este racecadotril, a fost raportat un risc potential crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Utilizarea Tritace Plus nu este recomandata in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4) si este contraindicata in timpul trimestrului al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3).
Confirmarea epidemiologica in ceea ce priveste riscul de teratogenitate dupa expunerea la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu a fost convingatoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere usoara a riscului. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerata esentiala, pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie sa li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul ca expunerea la inhibitori ai ECA/antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala redusa, oligohidramnios, osificare intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi si pct. 5.3 „Date preclinice de siguranta”). Daca a avut loc expunerea la un inhibitor al ECA in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala, oligurie si hiperpotasemie (vezi si pct. 4.3 si pct. 4.4).
In cazul expunerii prelungite in al treilea trimestru de sarcina, hidroclorotiazida poate determina ischemie feto-placentara si risc de retard de crestere. In plus, in cazul expunerii aproape de termen, au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie si trombocitopenie la nou-nascuti. Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic, precum si debitul sanguin utero-placentar.
Alaptarea
Tritace Plus este contraindicat in timpul alaptarii.
Ramiprilul si hidroclorotiazida sunt eliminate prin laptele matern intr-o asemenea cantitate incat este posibila aparitia efectelor la sugar in conditiile in care femeilor care alapteaza le sunt administrate doze terapeutice de ramipril si hidroclorotiazida. Sunt disponibile informatii insuficiente privind utilizarea ramiprilului in timpul alaptarii si sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranta mai bine stabilit pentru folosirea in timpul alaptarii, in special cand este alaptat un nou- nascut prematur sau la termen. Hidroclorotiazida este eliminata prin laptele matern. Utilizarea tiazidelor in timpul alaptarii a fost asociata cu scaderea sau chiar oprirea secretiei lactate la mamele care alapteaza. Pot sa apara hipersensibilitate la substantele active derivate din sulfonamide, hipopotasemie si icter nuclear. Datorita potentialului ambelor substante active de a da reactii adverse grave la copiii alaptati la san, decizia privind intreruperea alaptarii sau intreruperea tratamentului trebuie luata tinand cont de importanta acestui tratament la mama.
Condus auto
Unele reactii adverse (de exemplu simptome de scadere a tensiunii arteriale, cum sunt ametelile) pot afecta capacitatea de reactie si concentrare a pacientului si, prin urmare, pot sa constituie un risc in situatii in care aceste capacitati au importanta deosebita (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).
Acestea pot sa apara in special la inceputul tratamentului sau atunci cand se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Tritace Plus. Dupa prima doza sau dupa cresterea ulterioara a dozei, nu se recomanda conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de cateva ore.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al ramipril + hidroclorotiazida include reactii adverse ce apar in contextul hipotensiunii arteriale si/sau al depletiei de volum datorata diurezei crescute. Substanta activa ramipril poate determina tuse uscata persistenta, in timp ce substanta activa hidroclorotiazida poate altera metabolismul acidului uric, lipidelor si glucozei. Cele doua substante active au efecte opuse asupra concentratiei plasmatice a potasiului. Reactiile adverse grave includ angioedem sau reactie
anafilactica, insuficienta renala sau hepatica, pancreatita, reactii cutanate severe si neutropenie/agranulocitoza.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Frecventa reactiilor adverse este definita utilizand urmatoarea conventie:
Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10); frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: +4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilatatie periferica excesiva (cu hipotensiune arteriala marcata, soc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienta renala, aritmii cardiace, afectarea starii de constienta, inclusiv coma, convulsii, pareze si ileus paralitic.
La pacientii predispusi (de exemplu cu hiperplazie de prostata), supradozajul cu hidroclorotiazida poate determina retentie acuta de urina.
Abordare terapeutica
Pacientul trebuie atent monitorizat si tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Masurile sugerate includ in primul rand detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) si masuri de refacere a stabilitatii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonisti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulatia generala prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si diuretice, ramipril si diuretice, codul ATC: C09BA05 Mecanism de actiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhiba enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). In plasma si tesuturi, aceasta enzima catalizeaza conversia angiotensinei I in substanta vasoconstrictoare activa numita angiotensina II, precum si degradarea substantei vasodilatatoare active numita bradikinina.
Formarea redusa a angiotensinei II si inhibarea degradarii bradikininei determina vasodilatatie.
Deoarece angiotensina II stimuleaza, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secretia de aldosteron. Raspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scazut la pacientii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populatie hipertensiva hiporeninemica) comparativ cu pacientii ce apartin altor rase.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Ea inhiba reabsorbtia de sodiu si clor la nivelul tubului distal. Excretia renala crescuta a acestor ioni este insotita de diureza crescuta (datorita legarii osmotice a apei). Excretia magneziului si a potasiului este crescuta, excretia acidului uric este scazuta.
Mecanismele posibile ale activitatii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru modificat al sodiului, scaderea apei extracelulare si a volumului plasmatic, o modificare a rezistentei vasculare renale, precum si un raspuns redus la noradrenalina si angiotensina II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Administrarea ramiprilului determina o reducere marcata a rezistentei arteriale periferice. In general, nu sunt modificari majore ale fluxului plasmatic renal si ale ratei filtrarii glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienti cu hipertensiune arteriala determina o reducere a tensiunii arteriale in clinostatism si ortostatism fara cresterea compensatorie a frecventei cardiace.
La majoritatea pacientilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singura doza are loc la 1 pana la 2 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul maxim dupa o singura doza este, de obicei, atins la 3 pana la 6 ore dupa administrarea pe cale orala. Efectul antihipertensiv pentru o singura doza dureaza, de obicei, 24 de ore.
Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, in general, dupa 3 pana la 4 saptamani. Este demonstrat ca efectul antihipertensiv este sustinut de tratament de lunga durata pe parcursul a 2 ani.
Intreruperea brusca a tratamentului cu ramipril nu determina o crestere de rebound rapida si excesiva a tensiunii arteriale.
Hidroclorotiazida
In cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore si efectul maxim este la 4 ore, in timp ce actiunea are o durata de 6 pana la 12 ore.
Debutul efectului antihipertensiv are loc dupa 3 pana la 4 zile si poate dura pana la o saptamana dupa intreruperea tratamentului.
Efectul de scadere a tensiunii arteriale este insotit de cresterea usoara a fractiei de filtrare, a rezistentei vasculare renale si a activitatii reninei plasmatice.
Eficacitate si siguranta clinica
Administrarea concomitenta de ramipril si hidroclorotiazida
In studiile clinice, asocierea a determinat o scadere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare dintre componente administrata in monoterapie. Coadministrarea ramipril cu hidroclorotiazida tinde sa anuleze pierderea de potasiu asociata cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renina-
angiotensina-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA si un diuretic tiazidic are un efect sinergic si, de asemenea, micsoreaza riscul de hipopotasemie determinat de diuretic in monoterapie.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Ramipril
Absorbtie
Dupa administrare pe cale orala, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentratia plasmatica maxima a ramiprilului este atinsa in decurs de o ora. In functie de cantitatea eliminata prin urina, marimea absorbtiei este de cel putin 56% si nu este semnificativ influentata de prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, dupa administrarea orala a 2,5 mg si 5 mg ramipril este de 45%.
Concentratia plasmatica maxima a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsa la 2-4 ore dupa administrarea ramiprilului. Concentratia plasmatica la starea de echilibru a ramiprilatului dupa administrare in doza unica zilnica de doze uzuale de ramipril este atinsa aproximativ in a patra zi de tratament.
Distributie
Proportia legarii de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril si de aproximativ 56% pentru ramiprilat.
Metabolizare
Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat in ramiprilat si in esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic si metabolitii glucuronoconjugati ai ramiprilului si ramiprilatului.
Eliminare
Eliminarea metabolitilor este in principal renala. Concentratia plasmatica a ramiprilatului descreste intr-o maniera polifazica. Datorita legarii sale saturabile, puternice la nivelul ECA si disocierii lente de enzima, ramiprilatul are o faza de eliminare terminala prelungita la concentratii plasmatice foarte mici. Dupa administrarea repetata de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de injumatatire a concentratiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg si mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Aceasta diferenta este legata de capacitatea saturabila a enzimei de a lega ramiprilatul.
O doza unica de ramipril administrata pe cale orala determina o concentratie nedetectabila a ramiprilului si a metabolitului sau in laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.
Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renala a ramiprilatului este scazuta la pacientii cu functie renala deteriorata si clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proportional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determina concentratii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decat la subiectii cu functie renala normala.
Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
La pacientii cu functie hepatica deteriorata, metabolizarea ramiprilului in ramiprilat a fost intarziata datorita activitatii reduse a esterazelor hepatice si concentratiile plasmatice de ramipril la acesti pacienti au fost crescute. Cu toate acestea, la acesti pacienti, concentratiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiectii cu functie hepatica normala.
Hidroclorotiazida
Absorbtie
Dupa administrare pe cale orala, aproximativ 70% din hidroclorotiazida este absorbita din tractul gastro-intestinal. Concentratia plasmatica maxima a hidroclorotiazidei este atinsa in decurs de 1,5 pana la 5 ore.
Distributie
Proportia legarii de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazida.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este metabolizata intr-o proportie neglijabila la nivel hepatic.
Eliminare
Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminata prin rinichi sub forma neschimbata; 50 pana la 70% dintr-o doza unica administrata pe cale orala este eliminata in decurs de 24 de ore. Timpul de injumatatire prin eliminare este de 5 pana la 6 ore.
Pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2)
Eliminarea renala a hidroclorotiazidei este scazuta la pacientii cu functie renala deteriorata si clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este direct proportional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determina concentratii plasmatice crescute de hidroclorotiazida, care scad mult mai lent decat la subiectii cu functie renala normala.
Pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2)
La pacientii cu ciroza hepatica, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificata. Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiata la pacienti cu insuficienta cardiaca.
Ramipril si hidroclorotiazida
Administrarea concomitenta de ramipril si hidroclorotiazida nu influenteaza biodisponibilitatea lor. Aceasta asociere medicamentoasa poate fi considerata ca fiind bioechivalenta cu medicamentele continand componentele individual.
Date preclinice de siguranta
Asocierea ramipril si hidroclorotiazida nu a determinat toxicitate acuta la sobolani si soareci pana la 10000 mg/kg. Studiile efectuate la sobolan si maimuta cu administrarea de doze repetate au aratat numai tulburari ale echilibrului electrolitic.
Nu au fost efectuate studii cu aceasta asociere privind mutagenitatea si carcinogenitatea, deoarece studiile efectuate cu fiecare componenta individual nu au aratat niciun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolani si iepuri au aratat ca aceasta asociere este intrucatva mai toxica decat fiecare dintre componente in parte, dar niciunul dintre studii nu a aratat un efect teratogen al acestei asocieri.