Trozel 2.5mg, 30 comprimate filmate, Glenmark

Indicatii
Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi, in stadiu incipient, la femeile aflate in perioada de postmenopauza.

Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv dependent hormonal, in stadiu incipient, la femeile aflate in perioada de postmenopauza, la care s-a administrat anterior terapie adjuvanta standard cu tamoxifen, timp de 5 ani.

Tratamentul de prima intentie al neoplasmului mamar dependent hormonal, in stadiu avansat, la femeile aflate in perioada de postmenopauza.

Neoplasm mamar in stadiu avansat la femeile aflate in perioada de postmenopauza naturala sau indusa iatrogen, dupa recidiva sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar cu receptori hormonali, HER-2 negativ, la femeile aflate la menopauza, la care chimioterapia nu este adecvata, iar interventia chirurgicala imediata nu este indicata.

Eficacitatea nu a fost demonstrata la pacientele cu neoplasm mamar fara receptori hormonali.

Dozaj
Doze

Paciente adulte si varstnice

Doza recomandata de Trozel 2,5 mg comprimate filmate este de 2,5 mg o data pe zi. Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientele varstnice.

La pacientele cu boala in stadiu avansat sau metastazata, tratamentul cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie continuat pana in momentul in care progresia tumorii devine evidenta.

In schema de tratament adjuvant si adjuvant extins, se recomanda continuarea tratamentului timp de 5 ani sau pana la aparitia recidivei tumorale, oricare are loc mai intai..

In schema de tratament adjuvant, poate fi avuta in vedere o schema terapeutica secventiala (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 si 5.1).

In schema de tratament neo-adjuvant, tratamentul cu Trozel 2,5 mg poate fi continuat timp de 4 pana la 8 luni pentru a stabili reducerea optima a tumorii. Daca raspunsul nu este adecvat, tratamentul cu Trozel 2,5 mg trebuie intrerupt si trebuie programata interventia chirurgicala si/sau discutate cu pacienta alte optiuni de tratament.

Copii si adolescenti

Trozel nu este recomandata pentru administrare la copii si adolescenti. Siguranta si eficacitatea Trozel la copii si adolescenti cu varsta de pana la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile provenite de la pacientele cu insuficienta renala si clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min nu sunt suficiente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei de Trozel la pacientele cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienta hepatica severa sunt insuficiente. Pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) necesita o supraveghere atenta (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Trozel trebuie administrat pe cale orala, cu sau fara alimente.

Doza uitata trebuie administrata imediat ce pacienta isi aminteste de aceasta. Totusi, daca este aproape ora la care se administreaza doza urmatoare (in 2 sau 3 ore), doza uitata trebuie omisa, iar pacienta trebuie sa reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandata de 2,5 mg, s-a observat o supraproportionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Status endocrin de premenopauza

Sarcina (vezi pct. 4.6)

Alaptare (vezi pct. 4.6)

Atentionari
Menopauza

La pacientele al caror status de postmenopauza nu este clar, trebuie masurate concentratiile plasmatice ale LH, FSH si/sau estradiolului inainte de initierea tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate. Numai femeilor aflate in postmenopauza trebuie sa li se administreze Trozel.

Insuficienta renala

Trozel 2,5 mg comprimate filmate nu a fost studiat la un numar suficient de paciente cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. Inainte de administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate, raportul risc potential/beneficiu trebuie evaluat cu atentie la astfel de paciente.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C), expunerea sistemica si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost aproximativ duble, comparativ cu voluntarii sanatosi. Prin urmare, aceste paciente trebuie mentinute sub supraveghere atenta (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este un medicament potent in ceea ce priveste efectul de scadere a concentratiei plasmatice de estrogen. Densitatea minerala osoasa a femeilor cu antecedente de osteoporoza si/sau fracturi, sau care prezinta risc crescut de aparitie a osteoporozei trebuie sa se evalueze prin osteodensitometrie inainte de inceperea tratamentului adjuvant si adjuvant extins si trebuie efectuata monitorizarea acestora in timpul si dupa tratamentul cu letrozol. Trebuie inceput tratamentul adecvat sau profilaxia adecvata a osteoporozei, precum si monitorizarea atenta a acestora. In schema de tratament adjuvant, poate fi avut in vedere si un regim secvential de tratament (letrozol 2 ani urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) in functie de profilul de siguranta al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Alte precautii

Trebuie evitata administrarea concomitenta a Trozel 2,5 mg comprimate fimate cu tamoxifen, alti antiestrogeni sau tratamente care contin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Galben amurg FCF poate determina reactii alergice.

Interactiuni
Metabolizarea letrozolului este partial mediata de CYP2A6 si CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a afectat concentratiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaste efectul inhibitorilor potenti ai CYP450.

Pana in prezent, nu exista experienta clinica privind utilizarea letrozolului in asociere cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decat tamoxifen. Tamoxifenul, alti antiestrogeni sau tratamente care contin estrogeni pot diminua actiunea farmacologica a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat ca administrarea tamoxifenului in asociere cu letrozolul a redus concentratiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitata administrarea concomitenta a letrozolului in asociere cu tamoxifen, alti antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozolul inhiba in vitro izoenzimele 2A6 si, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevanta clinica este necunoscuta. De aceea, administrarea concomitenta a medicamentelor a caror metabolizare este dependenta in principal de aceste izoenzime si care au un indice terapeutic mic (de exemplu fenitoina, clopidogrel), trebuie efectuata cu precautie.

Sarcina
Femei cu status de perimenopauza sau aflate la varsta fertila

Trozel 2,5 mg comprimate filmate trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopauza bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportari conform carora femeile si-au redobandit functia ovariana pe parcursul tratamentului cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate, in ciuda statusului bine stabilit de postmenopauza de la inceputul tratamentului, medicul trebuie sa discute despre metodele adecvate de contraceptie, cand este necesar.

Sarcina

Pe baza experientei la om, in care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labiala, organe genitale ambigue), Trozel 2,5 mg comprimate filmate determina malformatii congenitale in cazul administrarii pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Alaptare

Nu se cunoaste daca letrozolul si metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari.

Trozel 2,5 mg comprimate filmate este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Fertilitatea

Actiunea farmacologica a letrozolului este de a reduce producerea de estrogen prin inhibarea

aromatazei. La femeile aflate la premenopauza, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reactii de raspuns care constau in cresteri ale concentratiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentratiile plasmatice crescute ale FSH stimuleaza, la randul lor, cresterea foliculara si pot induce ovulatia.

Condus auto
Trozel 2,5 mg comprimate filmate are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat aparitia oboselii si ametelilor in cazul utilizarii Trozel 2,5 mg comprimate filmate, iar somnolenta a fost raportata mai putin frecvent, se recomanda precautie in cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Frecventa reactiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.

Pana la aproximativ o treime din pacientele tratate cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate in schema de tratament pentru stadiul metastatic si aproximativ 80% dintre pacientele din schema de tratament adjuvant, ca si din schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reactii adverse. Majoritatea reactiilor adverse au aparut in primele cateva saptamani de tratament.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoratie si greata.

Reactii adverse suplimentare importante care pot aparea la administrarea Trozel 2,5 mg comprimate filmate sunt: evenimente la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza si/sau fracturi osoase si evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare si tromboembolice). Categoria de frecventa pentru aceste reactii adverse este descrisa in Tabelul 1.

Lista reactiilor adverse sub forma tabelara

Frecventa reactiilor adverse la Trozel 2,5 mg comprimate filmate se bazeaza, in principal, pe date colectate din studii clinice.

Urmatoarele reactii adverse, enumerate in Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate:

Tabelul 1
Reactiile adverse sunt clasificate in ordinea frecventei, mai intai cele mai frecvente, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ≥/10%), frecvente ≥1% pana la sub 10%, mai putin frecvente

≥0,1% pana la sub 1%, rare ≥0,01% pana la sub 0,1%, foarte rare sub 0,01%, cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

1 Reactii adverse raportate numai in schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reactii adverse au fost raportate cu frecvente mult diferite in schema de tratament adjuvant. Tabelele de mai jos furnizeaza informatii privind diferentele semnificative dintre Trozel 2,5 mg comprimate filmate comparativ cu tamoxifen, administrate in monoterapie si tratamentul succesiv cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate - tamoxifen.

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate in monoterapie comparativ cu tratamentul cu tamoxifen in monoterapie – evenimente adverse cu diferente semnificative

Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu Trozel 2,5 mg comprimate filmate in monoterapie

– evenimente adverse cu diferente semnificative

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse cardiace

In schema de tratament adjuvant, pe langa datele prezentate in Tabelul 2, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse la Trozel, respectiv tamoxifen ( la o durata mediana de tratament de 60 luni plus 30 zile): angina pectorala care necesita interventie chirurgicala (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienta cardiaca (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arteriala (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

In schema de tratament adjuvant extins privind Trozel (durata mediana de tratament 5 ani) si placebo (durata mediana de tratament 3 ani) au fost raportate: angina pectorala care necesita interventie chirurgicala (0,8% comparativ cu 0,6%); angina pectorala de novo sau angina pectorala agravata (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic

* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic in cadrul celor doua brate de tratament.

Reactii adverse la nivelul scheletului

Pentru date de siguranta privind reactiile adverse la nivelul scheletului, provenite din schema de tratament adjuvant, va rugam sa luati in considerare Tabelul 2.

In schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu Trozel au prezentat fracturi osoase sau osteoporoza (fracturi osoase 10,4% si osteoporoza 12,2%) comparativ cu pacientele din bratul in cadrul caruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediana a tratamentului a fost de 5 ani pentru Trozel comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Daca manifestati orice reactii adverse, adresati-va medicului dumneavoastra sau farmacistului. Acestea includ orice reactii adverse nementionate in acest prospect. De asemenea, puteti raporta reactiile adverse direct la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.

Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu se cunoaste un tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: terapie endocrina, antagonisti ai hormonilor si substante inrudite: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice:

Inlaturarea efectelor stimularii cresterii tumorale mediate de estrogeni este o conditie necesara pentru obtinerea raspunsului terapeutic tumoral, in cazurile in care cresterea tesutului tumoral depinde de prezenta estrogenilor si se utilizeaza terapia endocrina. La femeile aflate in perioada de postmenopauza, estrogenii sunt sintetizati, in principal, prin actiunea aromatazei, care transforma hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona si testosteronul - in estrona si estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor in tesuturile periferice si in tesutul neoplazic poate fi obtinuta prin inhibarea specifica a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhiba aromataza prin legarea competitiva de gruparea hem a subunitatii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determina o reducere a biosintezei estrogenului in toate tesuturile in care este prezent.

Administrarea la femeile sanatoase aflate in perioada de postmenopauza a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg letrozol a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale estronei si estradiolului cu 75-78% respectiv 78%, comparativ cu valorile initiale. Scaderea maxima este atinsa dupa 48-78 ore.

Administrarea la pacientele aflate in perioada de postmenopauza cu neoplasm mamar in stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg pana la 5 mg letrozol, a determinat la toate pacientele tratate scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale estradiolului, estronei si sulfatului de estrona cu 75- 95% comparativ cu valorile initiale. In cazul administrarii dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentratiilor plasmatice ale estronei si sulfatului de estrona au fost sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicand faptul ca in cazul administrarii acestor doze s-a atins o supresie estrogenica mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenica s-a mentinut pe toata durata tratamentului.

Letrozol inhiba cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificari semnificative clinic ale concentratiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului si ACTH-ului sau ale activitatii reninei plasmatice la pacientele aflate in perioada de postmenopauza, tratate cu o doza zilnica de letrozol de 0,1 mg pana la 5 mg. Testul de stimulare cu ACTH efectuat dupa 6 si 12 saptamani de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg si 5 mg nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesara administrarea suplimentara de glucocorticoizi si mineralcorticoizi.

La femeile sanatoase aflate in perioada de postmenopauza, dupa administrarea unor doze unice de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg si 2,5 mg, nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendiona si testosteron), iar la pacientele aflate in perioada de postmenopauza tratate cu doze zilnice letrozol intre 0,1 mg si 5 mg nu s-au observat modificari ale concentratiei plasmatice a androstendionei, indicand faptul ca blocarea biosintezei estrogenilor nu determina acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol la paciente nu modifica nici concentratiile plasmatice ale LH si FSH si nici functia tiroidiana, evaluata prin testul de captare a TSH, T4 si T3.

Tratamentul adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat in care peste 8000 paciente aflate in perioada de postmenopauza cu rezectie a neoplasmului mamar cu receptori hormonali pozitivi in stadiu incipient in unul dintre urmatoarele grupuri de tratament:

tamoxifen administrat timp de 5 ani

letrozol administrat timp de 5 ani

tamoxifen administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani

letrozol administrat timp de 2 ani, urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani

Criteriul principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul pana la metastaze la distanta (TMD), supravietuirea fara boala, cu manifestari la distanta (SFBMD), supravietuirea globala (SG), supravietuirea fara boala cu manifestari sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) si timpul pana la reaparitia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienta la o mediana de urmarire de 26 si 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflecta rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din bratele de tratament in monoterapie (A si B) si din cele doua brate de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C si D), la durata mediana de tratament de 24 luni si o durata mediana de urmarire de 26 luni si la o durata mediana de tratament de 32 luni si o mediana de urmarire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol si 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primara: Supravietuirea fara boala si globala, la o mediana de urmarire de 26 luni si la o mediana de urmarire de 60 luni (populatie in intentie de tratament)

Rezultatele privind eficacitatea la o mediana de urmarire de 96 luni (numai analiza bratelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficientei monoterapiei cu letrozol in cadrul Analizei bratelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) in comparatie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediana a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentata in Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza bratelor de monoterapie: Supravietuirea fara boala si supravietuirea globala la o mediana de urmarire de 96 luni (populatie cu intentie de tratament)

1 Testul Logrank, stratificat in functie de optiunea de randomizare si administrarea anterioara a chimioterapiei (da/nu)

2Evenimente SFB: recidiva loco-regionala, metastaze la distanta, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primara (non-mamara), deces din orice cauza, fara niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

3Observatiile din bratul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secventiale (STA)

Analiza tratamentelor secventiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordeaza cea de-a doua problema primara a studiului BIG 1-98, si anume daca succesiunea administrarii tamoxifen si letrozol ar fi superioara administrarii acestor medicamente in monoterapie. Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la alta terapie in ceea ce priveste administrarea medicamentelor in monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secventiale: Supravietuirea fara boala la administrarea letrozolului ca terapie endocrina de prima linie (populatia care a trecut la alta terapie in cadrul STA)

1 Definitia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primara non-mamara, dupa trecerea la alta terapie/dupa doi ani

2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferente semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD in oricare dintre STA din comparatiile pereche aferente randomizarii (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secventiale de la randomizare (STA-R) sau supravietuirea fara boala (ITT STA-populatie R)

1

Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu)

2

626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, dupa deschiderea bratului de tratament

cu tamoxifen in 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, destinat sa compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol si tamoxifen asupra densitatii minerale a oaselor (DMO) si profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate in postmenopauza fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmati de 3 ani cu administrare de letrozol.

Dupa 24 de luni, a existat o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic in cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2 – L4) arata o reducere mediana cu 4,1% in bratul de tratament cu letrozol in comparatie cu o crestere mediana de 0,3% in bratul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacienta cu DMO initiala normala nu a dezvoltat osteoporoza in anul 2 si numai la 1 pacienta care avea initial diagnostic de osteoporoza (scor T de -1,9) osteoporoza s-a agravat in timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totala in zona soldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombara, dar mai putin accentuate.

Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre tratamente in ce priveste fracturile - 15% in bratul de tratament cu letrozol si 17% in bratul de tratament cu tamoxifen.

In bratul de tratament cu tamoxifen, mediana totala a concentratiilor plasmatice de colesterol a scazut cu 16% dupa 6 luni in comparatie cu valoarea initiala; s-a observat, de asemenea, o reducere similara la vizite ulterioare de pana la 24 de luni. In bratul de tratament cu letrozol, mediana totala a concentratiilor plasmatice de colesterol a fost relativ stabila in timp, diferentele dintre cele 2 brate fiind statistic semnificative in favoarea tamoxifenului in orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA -17)

Intr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), care a inclus peste 5100 paciente aflate in postmenopauza cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de etiologie necunoscuta, care nu mai prezentau semne de boala dupa finalizarea tratamentului cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost supravietuirea fara boala, definita ca fiind intervalul dintre momentul randomizarii si prima aparitie a recidivei loco-regionale,a metastazelor la distanta sau a neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primara realizata pe o durata mediana de urmarire de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente fiind urmarite cel putin 38 de luni) a indicat ca letrozolul a redus riscul de recurenta a neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu placebo (RR 0,58, II 95% 0,45, 0,76 p=0,00003). Beneficiul in favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenta semnificativa privind supravietuirea globala: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; II 95% 0,56, 1,19).

Pentru criteriul final secundar al studiului, supravietuirea totala (ST), s-a raportat un numar total de 113 decese (51 in cazul administrarii letrozol, 62 in cazul administrarii placebo). In general, nu au existat diferente semnificative intre cele doua grupuri de tratament in ceea ce priveste supravietuirea totala (risc relativ 0,82, p=0,29).

Ulterior, dupa prima analiza intermediara, studiul a continuat, fara a mai fi orb, intr-un mod deschis si pacientele din cadrul bratului cu administrare de placebo au putut trece la administrarea de letrozol, pe o perioada de pana la 5 ani..Peste 60% dintre pacientele eligibile, din cadrul bratului cu administrare de placebo (fara boala, la continuarea studiului fara a mai fi orb) au optat pentru a trece la tratamentul cu letrozol (adica populatia adjuvanta adaugata tardiv). Analiza finala a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediana a duratei de tratament de 31 de luni (intre 12 si 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letroyzol dupa trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finala, efectuata la o mediana de urmarire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativa a riscului reaparitiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravietuire fara boala si supravietuire globala (Populatie cu intentie modificata de tratament)