Tuadin 10mg, 30 comprimate filmate, Antibiotice

Indicatii

Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer in formele usoare si moderat severe.

Dozaj

Adulti /Varstnici:

Tratamentul se va initia cu 5 mg Tuadin/zi in priza unica. Tuadin se va administra oral, seara, inainte de culcare. Posologia de 5 mg /zi se va mentine minimum o luna, durata necesara evaluarii primului raspuns clinic la tratament si atingerii starii de echilibru a concentratiei plasmatice a clorhidratului de donepezil.

In functie de rezultatele clinice obtinute dupa prima luna de tratament cu 5 mg/zi, dozele de Tuadin pot fi crescute la 10 mg/zi (in priza unica).

Doza zilnica maxima recomandata este de 10 mg. Nu exista studii clinice in ceea ce priveste administrarea a mai mult de 10 mg Tuadin/zi.

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat de catre un medic specialist cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit in conformitate cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu clorhidrat de donepezil trebuie inceput numai daca exista un apartinator care sa monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.

Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al clorhidratului de donepezil trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.

Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului atunci cand efectul terapeutic dorit nu mai este prezent. Raspunsul individual la clorhidrat de donepezil nu poate fi anticipat.

La intreruperea tratamentului s-a observat reducerea progresiva a efectelor benefice produse de donepezil.

Copii si adolescenti:

Administrarea de Tuadin la aceasta categorie de varsta nu este recomandata.

Insuficienta renala:

Aceeasi schema terapeutica se aplica si la pacientii cu insuficienta renala deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de aceasta conditie.

Insuficienta hepatica:

In cazul insuficientei hepatice usoare-moderate, datorita unei posibile cresteri la expunerea de clorhidrat de donepezil (vezi pct. 5.2), stabilirea dozelor se va adapta in functie de toleranta individuala a pacientului la medicament. Nu exista date in ceea ce priveste administrarea de clorhidrat de donepezil la pacientii care sufera de insuficienta hepatica severa.

Mod de administrare:

Tuadin se va administra o data pe zi, seara, imediat inainte de culcare. Daca apar tulburari de somn, administrarea de Tuadin se va face dimineata, atata timp cat reactiile adverse colinergice nu limiteaza aceasta administrare.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la clorhidratul de donepezil, la derivati piperidinici sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

Atentionari

Nu a fost investigata utilizarea de clorhidrat de donepezil la pacientii cu dementa severa Alzheimer si alte tipuri de dementa (ex: dementa) sau alte tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu varsta).

Anestezie:

Clorhidratul de donepezil, ca si alti inhibitori de colinesteraza pot determina accentuarea relaxarii musculare de tip succinilcolina in timpul anesteziei.

Sistem cardiovascular:

Datorita actiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesteraza pot avea efect vagotonic asupra ritmului cardiac, determinand de exemplu, bradicardie. De eventualitatea aparitiei acestui efect se va tine cont in special la pacientii cu sindromul sinusului bolnav sau cu alte tulburari de conducere cardiaca supraventriculara, cum ar fi blocul sino-atrial sau atrio-ventricular. Au fost raportate cazuri de sincope si convulsii. In timpul examinarii acestor pacienti se va lua in considerare posibilitatea aparitiei de bloc cardiac sau de pauze sinusale prelungite.

Gastro-intestinal:

Pacientii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, in special cei cu antecedente de afectiuni ulceroase sau cei sub tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene vor trebui supravegheati suplimentar in timpul administrarii de clorhidrat de donepezil. Totusi, datele din literatura au demonstrat ca studiile clinice nu au dus la cresterea incidentei ulcerelor sau a sangerarilor gastro-intestinale comparativ cu placebo.

Genito-urinar:

Colinomimeticele pot determina retentie urinara.

Tulburari neurologice:

Colinomimeticele pot determina crize convulsive generalizate. Totusi, convulsiile pot fi o manifestare a bolii Alzheimer. Colinomimeticele pot determina exacerbarea sau inducerea simptomelor extrapiramidale.

Tulburari bronhopulmonare:

Datorita activitatii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie bolnavilor cu antecedente de astm sau cu boli pulmonare obstructive.

Administrarea de clorhidrat de donepezil concomitent cu alti inhibitori de acetilcolinesteraza, agonisti sau antagonisti ai sistemului colinergic trebuie evitata.

Insuficienta hepatica severa:

Nu exista date in ceea ce priveste administrarea de donepezil la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Tuadin contine lactoza.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Mortalitatea in studiile clinice privind dementa vasculara

Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni investigand pacienti care indeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru dementa vasculara (DVa) probabila sau posibila. Criteriile

NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacientii a caror dementa pare a fi datorata exclusiv unor cauze vasculare si a exclude pacientii cu boala Alzheimer. In primul studiu, ratele de mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg si 7/199 (3,5%) pentru placebo. In cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, si 1/193 (0,5%) pentru placebo. In cel de-al treilea studiu ratele de mortalitate au fost 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg si 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinata pentru cele trei studii de DVa in grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decat cea din grupul pacientilor la care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate ca aceasta diferenta nu a fost semnificativa din punct de vedere statistic.

Majoritatea deceselor survenite fie la pacientii tratati cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natura vasculara, care pot fi anticipate la aceasta populatie de vartnici cu boli vasculare subiacente. O analiza a tuturor evenimentelor vasculare grave neletale si letale a aratat ca nu exista diferenta in ceea ce priveste frecventa de aparitie in grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil comparativ cu placebo.

O analiza combinata a studiilor de boala Alzheimer (n=4146) si atunci cand aceste studii de boala Alzheimer au fost combinate cu alte studii de dementa incluzand studiile de dementa vasculara (n total=6888), rata de mortalitate in grupul pacientilor la care s-a administrat placebo a depasit-o numeric pe cea din grupul pacientilor tratati cu clorhidrat de donepezil.

Copii si adolescenti:

Administrarea de Tuadin la aceasta categorie de varsta nu este recomandata.

Interactiuni
Clorhidratul de donepezil si metabolitii sai nu inhiba metabolismul teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinului la om.

Metabolismul clorhidratului de donepezil nu este modificat de administrarea concomitenta a digoxinului si a cimetidinei. Studiile in vitro au demonstrat ca sistemul citocrom P450 (prin isoenzima 3A4) si intr-o masura mai mica isoenzimele 2D6 sunt implicate in metabolismul donepezilului.

Studiile privind interactiunile medicamentoase in vitro au demonstrat ca ketoconazolul si chinidina (inhibitori ai CYP3A4 si 2D6) inhiba metabolismul clorhidratul de donepezil. In consecinta, acestea, precum si alti inhibitori de CYP3A4, cum ar fi itraconazolul si eritromicina, si inhibitorii de CYP2D6 precum fluoxetina pot inhiba metabolismul donepezilului. Date din literatura au aratat ca nivelul concentratiei medii de clorhidrat de donepezil a crescut cu 30% in urma administrarii concomitente de ketoconazol.

Inductorii enzimatici precum rifampicina, fenitoinul, carbamazepina si alcoolul pot diminua concentratiile serice de clorhidrat de donepezil.

In absenta datelor privind amplitudinea acestor efecte inductorii sau inhibitorii, aceste asociatii medicamentoase se vor utiliza cu precautie.

Clorhidratul de donepezil poate modifica activitatea altor tratamente anticolinergice. Se poate produce o potentare a activitatii colinergice in urma administrarii concomitente de medicamente cum ar fi: succinilcolina, alti agenti blocanti ai sistemului neuromuscular, agonisti colinergici sau betablocanti cu actiune asupra conducerii cardiace.

Sarcina

Nu exista studii clinice controlate la femeile insarcinate. Experientele pe animale nu au pus in evidenta efecte teratogene, dar a fost observata toxicitate peri- si post-natala (vezi pct.5.3).

Nu exista suficiente date privind expunerea femeilor insarcinate la clorhidrat de donepezil. De aceea, clorhidrat de donepezil nu se va administra in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar.

Alaptarea

Clorhidratul de donepezil se excreta in lapte, la sobolani. Nu se stie daca clorhidratul de donepezil se excreta in laptele uman; nu exista studii in acest sens. In consecinta, nu este recomandata alaptarea in timpul tratamentului cu clorhidrat de donepezil.

Condus auto

Boala Alzheimer poate influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In plus, donepezilul poate duce la aparitia oboselii, vertijului si crampelor musculare, mai ales la inceputul tratamentului sau la cresterea dozelor. Abilitatea pacientilor cu boala Alzheimer aflati sub tratament cu donepezil, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, trebuie evaluata cu regularitate de catre medicul curant.

Reactii adverse

Reactiile adverse care apar au fost enumerate pe criteriul frecventei, dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10) ; frecvente (≥1/100, mai mic de 1/10) ; mai putin frecvente (≥1/1000, mai mic de 1/100); rare (≥1/10000, mai mic de 1/1000) ; foarte rare (mai mic de 1/10000), incluzand cazuri izolate.

Infectii si infestari:

-frecvente: guturai.

Tulburari metabolice si de nutritie:

-frecvente: anorexie.

Tulburari psihice :

-frecvente: halucinatii, agitatie, comportament agresiv. Aceste manifestari dispar fie la reducerea dozelor, fie la intreruperea tratamentului.

Tulburari ale sistemului nervos :

-frecvente: sincopa (se va lua in considerare si posibilitatea aparitiei stopului cardiac), ameteala, insomnie.

-mai putin frecvente: atac de apoplexie;

-rare: simptome extrapiramidale.

Tulburari cardiace :

-mai putin frecvente: bradicardie;

-rare: bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular.

Tulburari gastro-intestinale:

-foarte frecvente: diaree, greata;

-frecvente: voma, tulburari abdominale;

-mai putin frecvente: hemoragie gastrointestinala, ulcer gastric si duodenal.

Tulburari hepato-biliare:

-rare: disfunctii hepatice, inclusiv hepatita. In cazul aparitiei unor disfunctii hepatice inexplicabile este indicata intreruperea administrarii de clorhidrat de donepezil.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat :

-frecvente: rash, prurit.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

-frecvente: crampe musculare.

Tulburari renale si ale cailor urinare:

-frecvente: incontinenta urinara.

Tulburari generale:

-foarte frecvente: cefalee;

-frecvente: oboseala, durere.

Investigatii diagnostice:

-mai putin frecvente: cresterea usoara a concentratiei serice a creatinkinazei musculare.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Doza letala medie de clorhidrat de donepezil in urma administrarii unei singure doze orale la soareci si sobolani este de 45, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225, respectiv de 160 de ori mai mare decat doza maxima recomadata la om, de 10 mg pe zi.

Simptome:

Semnele de stimulare colinergica, in legatura cu doza, au fost observate la animale. Acestea sunt: reducerea miscarilor spontane, pozitie inclinata, mers nesigur, lacrimare, convulsii clonice, depresie respiratorie, salivatie, mioza, fasciculatii si temperatura corporala superficiala scazuta. Supradozajul inhibitorilor de colinesteraza poate produce criza colinergica caracterizata prin greata severa, varsaturi, salivatie, transpiratie, bradicardie, hipotensiune, deprimare a respiratiei, colaps si convulsii. Exista posibilitatea scaderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat decesul daca sunt implicati si muschii respiratori.

Tratament:

Ca in orice caz de supradozaj, trebuie utilizate masurile generale de sustinere. Anticolinergicele tertiare cum ar fi atropina, pot fi folosite ca antidot in caz de supradozaj cu clorhidrat de donepezil. Se recomanda administrarea intravenoasa treptata de sulfat de atropina: doza initiala de 1-2 mg i.v. urmand ca dozele urmatoare sa fie ajustate in functie de raspunsul clinic. Raspunsuri atipice in ceea ce priveste tensiunea arteriala si alura ventriculara s-au semnalat si la alte colinomimetice cand au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat. Nu se cunoaste daca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai pot fi eliminati prin dializa (hemodializa, dializa peritoneala sau hemofiltrare).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: substante pentru tratamentul dementei; anticolinesterazice. Cod ATC: N06DA02.

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific si reversibil al acetilcolinesterazei, principala colinesteraza de la nivelul creierului. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie

asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decat a butirilcolinesterazei, o enzima care este prezenta mai ales in afara sistemului nervos central.

Dementa Alzheimer

La pacientii cu boala Alzheimer cuprinsi in studii clinice, administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg donepezil a determinat, dupa atingerea starii de echilibru, o inhibare a activitatii acetilcolinesterazei (masurata la nivelul membranei eritrocitului) la 63,6% si respectiv 77,3%, masurata post- doza. S-a demonstrat ca inhibarea acetilcolinesterazei din hematii (AChE) de catre clorhidratul de donepezil corespunde efectelor de la nivelul cortexului. In plus a fost demonstrata o corelatie semnificativa intre nivelurile plasmatice de clorhidrat de donepezil, inhibarea colinesterazei si modificarile in ADAS-cog, o scala senzitiva care evalueaza cunoasterea. Potentialul clorhidratului de donepezil de modificare a progresiei neuropatologiei nu a fost studiat. Astfel donepezilul nu se poate considera a avea un efect aupra progresiei bolii.

Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigata in patru studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni si 2 studii cu durata de 1 an.

In cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiza la terminarea tratamentului cu donepezil, utilizand o combinatie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performantei cognitive), interviul clinicianului bazat pe informatiile primite de la persoana care ingrijeste bolnavul (aprecierea functiei globale) si subscala activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice (aprecierea capacitatii de relationare in comunitate, la domiciliu si a activitatilor legate de pasiuni si igiena personala).

Pacientii care au indeplinit criteriile prezentate mai jos se considera ca raspund la tratament. Raspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel putin 4 puncte.

Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informatiile primite de la persoana care ingrijeste bolnavul.

Nicio deterioare a subscalei activitatilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a dementei clinice.

* p mai mic de 0,05

** p mai mic de 0,01

Donepezil a produs o crestere semnificativa din punct de vedere statistic, dependenta de doza a procentului de pacienti care se considera ca raspund la tratament.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie:

Nivelurile plasmatice maxime se ating la 3-4 ore dupa administrarea orala. Concentratiile plasmatice si aria de sub curba cresc proportional cu doza. Timpul de injumatatire este de aproximativ 70 de ore, astfel incat administrarea mai multor doze unice zilnice determina atingerea treptata a dozei de prag terapeutic. Doza de prag terapeutic se atinge dupa 3 saptamani de la initierea terapiei. Dupa atingerea concentratiilor de prag terapeutic, concentratiile plasmatice de clorhidrat de donepezil si activitatea sa farmacodinamica prezinta variatii foarte mici in timpul a 24 ore. Absorbtia de donepezil clorhidrat nu este afectata de alimentatie.

Distributie:

Clorhidratul de donepezil este legat aproximativ 95% de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscuta. Distributia donepezilului clorhidrat in diferitele tesuturi nu a fost bine studiata. Intr-un studiu pe voluntari sanatosi de sex masculin, la 240 de ore dupa administrarea unei doze unice zilnice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% a fost regasit. Aceasta demonstreaza ca clorhidratul de donepezil si/sau metabolitii sai raman in organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/excretie:

Clorhidratul de donepezil este excretat in urina intact si metabolizat de sistemul citocrom P450 in mai multi metaboliti, nu toti identificati. Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg donepezil clorhidrat marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatica, exprimata procentual din doza administrata, a fost regasita astfel: donepezil clorhidrat intact (30%), donepezil 6-0-desmetil (11%-numai metabolit care are activitate similara cu donepezilul clorhidrat), donepezil-cis-N-oxid (9%), donepezil 5-0-desmetil (7%) si glucuronid conjugat de donepezil 5-0-desmetil (3%). Aproximativ 57% din totalul radioactivitatii a fost regasit in urina (17% ca donepezil nemodificat) si 14, 5% in fecale sugerand biotransformarea si excretia urinara ca prime cai de eliminare. Nu exista dovezi care sa sugereze recircularea hepatica a donepezilului clorhidrat si/sau a unuia din metabolitii sai. Concentratiile plasmatice de donepezil se micsoreaza cu un timp de injumatatire de aproximativ 70 de ore. Sexul, rasa si fumatul nu au influentat semnificativ concentratiile plasmatice ale clorhidratul de donepezil. Farmacocinetica clorhidratul de donepezil nu a fost studiata la subiectii varstnici sanatosi sau la bolnavii cu Alzheimer. Nivelurile medii plasmatice la acesti pacienti sunt asemanatoare cu cele ale voluntarilor sanatosi tineri. Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata au prezentat concentratii crescute de donezepil la starea de echilibru; ASC medie cu 48% si Cmax medie cu 39% (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Studii extinse pe animale de laborator au demonstrat ca clorhidratul de donepezil are putine alte efecte adverse decat cele de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene si de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice, dar numai la concentratii mai mari decat cele de toxicitate celulara si de 3.000 ori mai mari decat concentratiile plasmatice de prag obsevate. In vivo nu au fost observate efecte clastogenice sau alte efecte genotoxice pe modele micronucleare de soareci. Date despre potentialul carcinogenic nu sunt inca disponibile. Clorhidratul de donepezilul nu are efecte asupra fertilitatii sobolanilor, si nu a fost teratogenic la sobolani sau iepuri, dar are un oarecare efect asupra mortalitatii perinatale cand este administrat la femele gestante de sobolan in doze de 50 de ori mai mari decat doza umana.