Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti:
Terapie in asociere
Administrarea Twynsta 40 mg/5 mg este indicata la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu amlodipina 5 mg administrata in monoterapie.
Terapie de substitutie
La pacientii adulti care sunt tratati cu telmisartan si amlodipina sub forma de comprimate separate se poate administra Twynsta comprimate care contine in compozitie aceleasi doze.
Dozaj
Doze
Doza recomandata din acest medicament este de un comprimat pe zi.
Doza maxima recomandata este de un comprimat telmisartan 80 mg/amlodipina 10 mg pe zi. Acest medicament este indicat pentru tratamentul de lunga durata.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata deoarece poate fi crescuta biodisponibilitatea acesteia, la unii pacienti avand ca efect intensificarea efectelor de scadere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5).
Terapie in asociere
Twynsta 40 mg/5 mg poate fi administrata la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu amlodipina 5 mg utilizata in monoterapie.
Pentru fiecare pacient in parte, inainte de a se lua in considerare schimbarea cu combinatia in doza fixa se recomanda stabilirea treptata a dozelor pentru fiecare dintre substantele componente (adica amlodipina si telmisartan). Atunci cand este adecvat din punct de vedere clinic poate fi luata in considerare schimbarea directa a monoterapiei cu combinatia in doza fixa.
Pacientilor carora li s-a administrat amlodipina 10 mg si care au manifestat orice tip de reactii adverse care au impus limitarea dozei, cum este edemul, li se poate schimba tratamentul cu Twynsta 40 mg/5 mg administrat o data pe zi, reducand doza de amlodipina fara scaderea raspunsului antihipertensiv asteptat.
Terapie de substitutie
Pacientilor carora li se administreaza telmisartan si amlodipina sub forma de comprimate separate li se poate administra Twynsta, comprimate care contin aceste substante active in aceleasi doze intr-un singur comprimat, care se administreaza o data pe zi.
Varstnici (mai mare de 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici. La pacientii foarte varstnici sunt disponibile putine date.
La varstnici sunt recomandate schemele normale de dozaj ale amlodipinei, insa cresterea dozei trebuie sa se realizeze cu atentie (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa sau care efectueaza sedinte de hemodializa, experienta disponibila este limitata. Se recomanda prudenta la administrarea telmisartan/amlodipina acestui tip de pacienti deoarece amlodipina si telmisartanul nu sunt dializabile (vezi si pct. 4.4).
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozelor.
Insuficienta hepatica
Twynsta este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). Telmisartan/amlodipina trebuie administrat cu prudenta pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Pentru telmisartan doza nu trebuie sa depaseasca 40 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii de telmisartan/amlodipina la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare Administrare orala.
Twynsta poate fi administrat cu sau fara alimente. Se recomanda administrarea Twynsta cu o cantitate suficienta de lichid.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la derivatii de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Trimestrele doi si trei de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)
Afectiuni biliare obstructive si insuficienta hepatica severa
Soc (incluzand soc cardiogen)
Obstructie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica de grad mare)
Insuficienta cardiaca cu instabilitate hemodinamica dupa infarct miocardic acut.
Administrarea concomitenta a telmisartan/amlodipina cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inceput in timpul perioadei de sarcina. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit de utilizare in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este adecvat, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Insuficienta hepatica
Telmisartanul este eliminat in principal in bila. Se asteapta ca la pacientii cu afectiuni biliare obstructive sau insuficienta hepatica clearance-ul hepatic al telmisartanului sa fie redus.
Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu disfunctie hepatica; nu au fost stabilite recomandari de doze. Prin urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu valorile cele mai scazute din intervalul de dozare si necesita atentie, atat la instituirea tratamentului, cat si la cresterea dozei.
Telmisartan/amlodipina trebuie utilizat cu precautie in cazul acestor pacienti.
Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza a arterei renale a rinichiului unic functional, tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron (SRAA).
Insuficienta renala si transplant renal
Este recomandata monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei serice atunci cand se administreaza telmisartan/amlodipina la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea telmisartan/amlodipina la pacientii cu transplant renal recent. Telmisartanul si amlodipina nu sunt dializabile.
Hipovolemie intravasculara
La pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu ca urmare a unei terapii diuretice intensive, restrictiei de sare din dieta, diareei sau varsaturilor poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa administrarea primei doze. Asemenea situatii trebuie corectate inainte de administrarea de telmisartan. Daca in cazul administrarii telmisartan/amlodipina apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze intravenos perfuzie cu solutie salina izotona. Tratamentul poate fi continuat de indata ce tensiunea arteriala a fost stabilizata.
Dubla blocare a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Alte situatii care implica stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina- angiotensina-aldosteron (de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu boala renala preexistenta, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda administrarea de telmisartan.
Stenoza de valva aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul utilizarii altor vasodilatatoare, este necesara precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica, stenoza mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Angina pectorala instabila, infarct miocardic acut
Nu exista date care sa sustina administrarea telmisartan/amlodipina in cazul anginei pectorale instabile si in timpul sau in decurs de o luna de la producerea unui infarct miocardic.
Pacienti cu insuficienta cardiaca
Intr-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, efectuat cu amlodipina la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA III si IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai crescuta in grupul tratat cu amlodipina decat in grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 5.1). Prin urmare, pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie sa fie tratati cu precautie.
Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie sa fie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot determina cresterea riscului de evenimente cardiovasculare viitoare si de mortalitate.
Pacienti cu diabet zaharat tratati cu insulina sau cu medicamente antidiabetice
La aceasta grupa de pacienti, in cursul tratamentului cu telmisartan poate sa apara hipoglicemie. De aceea, la acesti pacienti trebuie avuta in vedere monitorizarea corespunzatoare a concentratiei de glucoza din sange; atunci cand este cazul, poate fi necesara o ajustare a dozelor de insulina sau medicamente antidiabetice.
Hiperkaliemie
Utilizarea medicamentelor care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron poate cauza hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letala la pacientii varstnici, la pacientii cu insuficienta renala, la pacientii cu diabet zaharat, la pacientii carora li se administreaza concomitent alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica a potasiului si/sau la pacientii cu evenimente recurente.
Inainte de a lua in considerare administrarea concomitenta a medicamentelor care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu.
Principalii factori de risc pentru hiperkaliemie care trebuie luati in considerare sunt:
Diabetul zaharat, insuficienta renala, varsta (> 70 de ani)
Asocierile cu unul sau mai multe medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina- aldosteron si/sau suplimente cu potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituentii de sare care contin potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, incluzand inhibitori selectivi ai COX-2), heparina, imunosupresoare (ciclosporina, tacrolimus) si trimetoprim.
Evenimentele recurente, mai ales deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica, agravare a disfunctiei renale, agravare brusca a statusului renal (de exemplu boli infectioase), liza celulara (de exemplu ischemie acuta la nivelul membrelor, rabdomioliza, trauma extinsa).
La acesti pacienti trebuie monitorizata strict concentratia plasmatica a potasiului (vezi pct. 4.5). Pacienti varstnici
Cresterea dozei de amlodipina trebuie efectuata cu atentie la pacientii varstnici (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Sorbitol
Fiecare comprimat contine sorbitol (E420) 168,64 mg.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Altele
Ca si in cazul utilizarii oricarui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Interactiuni
In studiile clinice nu au fost observate interactiuni intre cele doua substante active ale acestei combinatii in doza fixa.
Interactiuni legate de combinatie
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu alte medicamente.
In cazul administrarii concomitente trebuie luate in considerare
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scadere a tensiunii arteriale al telmisartan/amlodipina poate fi sporit de administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive.
Medicamente cu potential de scadere a tensiunii arteriale
Pe baza proprietatilor farmacologice se asteapta ca urmatoarele medicamente sa potenteze efectul hipotensiv al tuturor medicamentelor antihipertensive, incluzand acest medicament, de exemplu baclofen, amifostina, medicamente neuroleptice sau antidepresive. In plus, hipotensiunea arteriala ortostatica poate fi agravata de alcoolul etilic.
Corticosteroizi (administrare sistemica)
Scaderea efectului antihipertensiv. Interactiuni legate de telmisartan
Administrarea concomitenta nu este recomandata
Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente cu potasiu
Antagonistii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenueaza pierderea de potasiu indusa de medicamentele diuretice.
Diureticele care economisesc potasiul, de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid, suplimentele cu potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu pot produce o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a potasiului. In cazul in care administrarea concomitenta este recomandata ca urmare a hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenta si trebuie monitorizata frecvent concentratia plasmatica a potasiului.
Litiu
In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ca si in cazul utilizarii concomitente cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (incluzand telmisartan), s-au raportat cresteri reversible ale concentratiilor plasmatice de litiu si ale toxicitatii acestuia. Daca aceasta administrare concomitenta se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea cu atentie a concentratiei plasmatice a litiului.
Alte medicamente antihipertensive care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Administrare concomitenta care necesita prudenta
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (adica acid acetilsalicilic in doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori ai COX-2 si AINS neselectivi) pot determina reducerea efectului antihipertensiv al antagonistilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienti cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functia renala compromisa), administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate determina o deteriorare suplimentara a functiei renale, incluzand posibila insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. De aceea, este necesara precautie in cazul utilizarii concomitente, in special la varstnici. Dupa initierea terapiei concomitente si in continuare periodic, pacientii trebuie hidratati corespunzator si se va lua in considerare monitorizarea functiei renale.
Ramipril
In cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitenta de telmisartan si ramipril a dus la cresterea de pana la 2,5 ori a valorilor ASC0-24 si Cmax ale ramiprilului si ramiprilatului. Relevanta clinica a acestei observatii este necunoscuta.
Administrare concomitenta care trebuie avuta in vedere
Digoxina
Cand telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxina, a fost observata cresterea valorii mediane a concentratiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) si a concentratiei minime (20%). La initierea, modificarea si intreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentratiile plasmatice ale digoxinei, pentru a mentine concentratiile plasmatice in limita terapeutica.
Interactiuni legate de amlodipina
Administrare concomitenta care necesita prudenta
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice azolice, macrolide ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o crestere semnificativa a expunerii la amlodipina, ducand la un risc crescut de hipotensiune arteriala. Translatia clinica a acestor variatii FC poate fi mai pronuntata la varstnici. Astfel, este posibil sa fie necesare monitorizarea clinica si ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in cazul administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Prin urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si trebuie avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, Hypericum perforatum).
Dantrolen (perfuzabil)
La animale, fibrilatia ventriculara letala si colapsul cardiovascular sunt observate in asociere cu hiperkaliemia dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda ca administrarea concomitenta cu blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, sa fie evitata la pacientii susceptibili de hipertermie maligna si in abordarea terapeutica a hipertermiei maligne.
Grepfrut si suc de grepfrut
Administrarea Twynsta impreuna cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata deoarece biodisponibilitatea poate creste la anumiti pacienti si acest lucru poate duce la amplificarea efectelor hipotensive.
Administrare concomitenta care trebuie luata in considerare
Tacrolimus
Exista un risc de crestere a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, atunci cand este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea indusa de tacrolimus, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Ciclosporina
Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase la voluntari sanatosi tratati concomitent cu ciclosporina si amlodipina sau la alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri ale concentratiilor plasmatice minime variabile (medie 0%-40%) de ciclosporina. Trebuie avuta in vedere monitorizarea concentratiilor plasmatice de ciclosporina la pacientii cu transplant renal tratati concomitent cu amlodipina, iar reducerile dozelor de ciclosporina se vor face in functie de necesitati.
Inhibitorii factorului tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR)
Inhibitorii mTOR, ca sirolimus, temsirolimus si everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. In cazul utilizarii concomitente cu inhibitori ai mTOR, amlodipina poate creste expunerea la inhibitori ai mTOR.
Simvastatina
Administrarea concomitenta a mai multor doze de 10 mg de amlodipina cu simvastatina 80 mg a dus la o crestere a expunerii la simvastatina cu pana la 77% prin comparatie cu simvastatina administrata in monoterapie. Prin urmare, se scade doza de simvastatina la 20 mg pe zi la pacientii tratati cu amlodipina.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea telmisartan/amlodipina la femeile gravide sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu telmisartan/amlodipina cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere la animale.
Telmisartan
Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Studiile efectuate cu telmisartan la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o crestere usoara a riscului nu poate fi exclusa. In timp ce nu exista date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea terapiei cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta bine stabilit in cazul administrarii lor in timpul sarcinii. In momentul in care sarcina este diagnosticata, tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat si, daca este necesar, trebuie inceput tratamentul alternativ.
Este cunoscut faptul ca expunerea la tratamentul cu antagonisti ai receptorilor angiotensinei II in perioada trimestrului doi si trei de sarcina induce fetotoxicitate la om (diminuarea functiei renale, oligohidramnios,
intarzierea procesului de osificare a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la antagonisti ai receptorilor angiotensinei II a aparut din perioada trimestrului doi de sarcina, se recomanda investigarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou-nascutii ale caror mame au utilizat antagonisti ai receptorilor angiotensinei II trebuie tinuti sub atenta observatie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Amlodipina
Siguranta amlodipinei nu a fost stabilita in sarcina la om.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarilor.
Deoarece nu sunt disponibile informatii in legatura cu utilizarea telmisartan in timpul alaptarii, nu este recomandata utilizarea telmisartan/amlodipina si sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranta mai bine stabilit, mai ales in cazul alaptarii unui copil nou-nascut sau nascut prematur.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice controlate cu combinatia de doze fixe sau cu componentele individuale.
Nu au fost efectuate studii separate privind toxicitatea asupra functiei de reproducere cu combinatia de telmisartan si amlodipina.
In studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilitatii masculine si feminine.
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul interiorului capului spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente pentru evidentierea posibilelor efecte ale amlodipinei asupra fertilitatii. Intr-un studiu la sobolan au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Twynsta are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati cu privire la posibilitatea de aparitie a reactiilor adverse cum sunt sincopa, somnolenta, ameteli sau vertij in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). De aceea, se recomanda prudenta in conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Daca pacientii manifesta aceste reactii adverse, ei trebuie sa evite activitatile potential periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse includ ametelile si edemul periferic. Rar (la mai putin de 1 caz din 1000 pacienti) pot aparea sincope grave.
Reactiile adverse raportate anterior pentru una dintre componentele individuale (telmisartan sau amlodipina) pot fi de asemenea posibile reactii adverse la Twynsta, chiar daca nu au fost observate in studiile clinice sau in timpul perioadei de dupa punerea pe piata.
Lista reactiilor adverse in format tabelar
Siguranta si tolerabilitatea Twynsta au fost evaluate in cadrul a cinci studii clinice controlate in care au fost inrolati peste 3500 pacienti, dintre care peste 2500 au fost tratati cu telmisartan in combinatie cu amlodipina.
Reactiile adverse au fost clasificate, in ceea ce priveste frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In fiecare grup de clasificare privind frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
| Clasificarea peaparate, sisteme și organe | Twynsta | Telmisartan | Amlodipină |
| Infecții și infestări | |||
| Mai puțin frecvente | infecție la nivelul căilor respiratorii superioare, incluzând faringită și sinuzită, infecție de tract urinar, incluzând cistită | ||
| Rare | cistită | sepsis, inclusiv cu final letal1 | |
| Tulburări hematologice și limfatice: | |||
| Mai puțin frecvente | anemie | ||
| Rare | trombocitopenie, eozinofilie | ||
| Foarte rare | leucocitopenie, trombocitopenie | ||
| Tulburări ale sistemului imunitar: | |||
| Rare | hipersensibilitate, reacție anafilactică | ||
| Foarte rare | hipersensibilitate | ||
| Tulburări metabolice și de nutriție | |||
| Mai puțin frecvente | hiperkaliemie | ||
| Rare | hipoglicemie (la pacienții cu diabet zaharat) | ||
| Foarte rare | hiperglicemie | ||
| Tulburări psihice | |||
| Mai puțin frecvente | modificări ale dispoziției | ||
| Rare | depresie, anxietate, insomnie | confuzie | |
| Tulburări ale sistemului nervos | |||
| Frecvente | amețeli | ||
| Mai puțin frecvente | somnolență, migrenă, cefalee, parestezie | ||
| Rare | sincopă,neuropatie periferică, hipoestezie, disgeuzie,tremor | ||
| Foarte rare | sindrom extrapiramidal, hipertonie | ||
| Tulburări oculare | |||
| Frecvente | tulburări de vedere (incluzând diplopie) | ||
| Mai puțin frecvente | scăderea acuității vizuale | ||
| Rare | tulburări de vedere | ||
| Tulburări acustice și vestibulare | |||
| Mai puțin frecvente | vertij | tinitus | |
| Tulburări cardiace | |||
| Mai puțin frecvente | bradicardie, palpitații | ||
| Rare | tahicardie | ||
| Foarte rare | infarct miocardic, aritmie, tahicardie ventriculară, fibrilație atrială | ||
| Tulburări vasculare | |||
| Mai puțin frecvente | hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, eritem facial tranzitoriu | ||
| Foarte rare | vasculită | ||
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | |||
| Mai puțin frecvente | tuse | dispnee | dispnee, rinită |
| Foarte rare | boală pulmonară interstițială3 | ||
| Tulburări gastro-intestinale | |||
| Frecvente | modificarea obiceiurilor legate de tranzitul intestinal (incluzând diaree și constipație) | ||
| Mai puțin frecvente | durere abdominală, diaree,greață | flatulență | |
| Rare | vărsături,hipertrofie gingivală, dispepsie, xerostomie | disconfort gastric | |
| Foarte rare | pancreatită, gastrită | ||
| Tulburări hepatobiliare | |||
| Rare | valori anormale ale testelor funcției hepatice, tulburări hepatice2 | ||
| Foarte rare | hepatită, icter, creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (cel mai frecvent în concordanță cu colestaza) | ||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |||
| Mai puțin frecvente | prurit | hiperhidroză | alopecie, purpură, depigmentări ale pielii, hiperhidroză |
| Rare | eczemă, eritem, erupție cutanată tranzitorie | angioedem (cu evoluție letală),erupție cutanată provocată de medicament,erupție cutanată toxică, urticarie | |
| Foarte rare | angioedem, eritem polimorf, urticarie,dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, fotosensibilitate | ||
| Cu frecvență necunoscută | necroliză epidermică toxică | ||
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | |||
| Frecvente | umflarea gleznelor | ||
| Mai puțin frecvente | artralgie,spasme musculare (crampe la nivelul membrelor inferioare), mialgie | ||
| Rare | durere de spate, durere la nivelulextremităților (durere la nivelul membrelor inferioare) | durere la nivelul tendoanelor (simptome asemănătoare tendinitei) | |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |||
| Mai puțin frecvente | insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută | tulburări de micțiune, polakiurie | |
| Rare | nicturie | ||
| Tulburări ale aparatului genital și sânului | |||
| Mai puțin frecvente | disfuncție erectilă | ginecomastie | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |||
| Frecvente | edem periferic | ||
| Mai puțin frecvente | astenie,durere în piept, oboseală, edem | durere | |
| Rare | stare de rău | afecțiune asemănătoaregripei | |
| Investigații diagnostice | |||
| Mai puțin frecvente | creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice | creșterea creatininei serice | creștere în greutate, scădere în greutate |
| Rare | creșterea concentrației serice de acid uric | creșterea valorilor concentrației creatin- fosfokinazei sanguine, scăderea concentrației de hemoglobină | |
1: evenimentul poate fi o descoperire intamplatoare sau poate fi legat de un mecanism necunoscut in prezent.
2: cele mai frecvente cazuri de functie hepatica anormala/tulburari hepatice din experienta dupa punerea pe piata cu telmisartan au aparut la pacienti japonezi. Acestia sunt mai predispusi la manifestarea acestor reactii adverse.
3: cazuri de boala pulmonara interstitiala (predominant pneumonie interstitiala si pneumonie eozinofilica) au fost raportate din experienta dupa punerea pe piata cu telmisartan.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Simptome
Semnele si simptomele de supradozaj se asteapta sa fie in linie cu efectele farmacologice exacerbate. Cele mai importante manifestari ale supradozajului cu telmisartan se asteapta a fi hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameteli, cresteri ale concentratiei creatininei serice si insuficienta renala acuta.
Supradozajul cu amlodipina poate produce vasodilatatie periferica excesiva si posibil tahicardie reflexa. Au mai fost raportate hipotensiune arteriala sistemica semnificativa si probabil prelungita care poate evolua pana la soc inclusiv cu final letal.
Tratament
Pacientii trebuie sa fie monitorizati strict, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Abordarea terapeutica depinde de timpul scurs dupa ingerare si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau lavajul gastric. Poate fi utila administrarea carbunelui activat in tratamentul supradozajului, atat cu telmisartan, cat si cu amlodipina. Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si creatininei trebuie monitorizate frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism cu membrele inferioare ridicate si se vor administra rapid solutii saline izotone si solutii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant. Trebuie instituit tratament de sustinere a functiilor vitale.
Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica in inversarea efectelor blocajului canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate da rezultate in unele cazuri. La voluntari sanatosi s-a demonstrat ca utilizarea carbunelui intr-un interval maxim de 2 ore dupa administrarea de amlodipina 10 mg reduce rata de absorbtie a amlodipinei.
Telmisartanul si amlodipina nu sunt indepartate prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, blocante ale receptorilor angiotensinei II (BRA) si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB04.
Twynsta contine doua substante active cu efect antihipertensiv cu mecanisme de control al tensiunii arteriale complementare la pacientii cu hipertensiune arteriala esentiala: un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartanul, si un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic, amlodipina. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare substanta activa in parte.
Administrat o data pe zi, Twynsta determina scaderi eficace si stabile ale tensiunii arteriale in cadrul intervalului dintre administrarea dozelor terapeutice, de 24 de ore.
Telmisartan
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II (tip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Telmisartanul deplaseaza angiotensina II, avand afinitate foarte mare pentru situsul sau de legare de receptor subtipul AT1, care este responsabil de actiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leaga selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lunga durata. Telmisartanul nu prezinta afinitate pentru alti receptori, incluzand receptorii AT2 si alti receptori AT mai putin caracterizati. Nu este cunoscut rolul functional al acestor receptori si nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de catre angiotensina II, a carei concentratie plasmatica este crescuta de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartanul nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de asteptat potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.
La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhiba aproape complet cresterea tensiunii arteriale determinata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil pana la 48 ore.
Dupa administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensiva devine evidenta treptat in decursul a 3 ore. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4-8 saptamani dupa inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata.
Efectul antihipertensiv persista constant peste 24 ore dupa administrare si include cele 4 ore dinaintea administrarii dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulatoriu. Aceasta se confirma prin raporturile dintre concentratiile plasmatice minime si maxime care se mentin constant peste 80% pentru doze de 40 si 80 mg telmisartan in studiile clinice controlate cu placebo. Exista o tendinta aparenta de a crea o relatie intre doza administrata si timpul de revenire la valoarea initiala a tensiunii arteriale sistolice. In legatura cu aceasta, datele care privesc tensiunea arteriala diastolica sunt inconsistente.
La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartanul reduce atat tensiunea arteriala sistolica, cat si pe cea diastolica, fara a influenta frecventa pulsului. Contributia efectului diuretic si natriuretic al medicamentului la actiunea hipotensiva trebuie inca definita. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartan cu amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida si lisinopril).
Dupa intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile de dinainte de tratament, fara evidentierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.
Incidenta manifestarilor de tuse seaca a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienti cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D a fost un studiu efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.
Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) a fost un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele.
Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea
functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Amlodipina
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupul dihidropiridinei (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) si inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muschiului cardiac si musculaturii netede a vaselor de sange. Mecanismul activitatii antihipertensive al amlodipinei se datoreaza unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede, ducand la reducerea rezistentei vasculare periferice si a tensiunii arteriale. Datele experimentale evidentiaza faptul ca amlodipina se leaga la nivelul ambelor situri de legare, dihidropiridinice si non- dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vascular-selectiva, cu un efect mai mare asupra fibrelor musculare netede din peretii vaselor de sange comparativ cu cel asupra fibrelor miocardului.
La pacientii hipertensivi, administrarea in doza unica zilnica determina o reducere semnificativa a tensiunii arteriale, atat in clinostatism, cat si in ortostatism, pe parcursul intregului interval de 24 de ore. Datorita mecanismului lent de actiune, administrarea amlodipinei nu este urmata de aparitia hipotensiunii arteriale acute.
La pacientii hipertensivi cu functie renala normala, administrarea amlodipinei in doza terapeutica a dus la o scadere a rezistentei vasculare la nivel renal si la o crestere a ratei filtrarii glomerulare si a fluxului plasmatic renal efectiv, fara modificarea fractiilor filtrate sau proteinurie.
Amlodipina nu a fost asociata cu nicio reactie adversa metabolica sau cu modificari ale lipidelor plasmatice si administrarea sa este recomandata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.
Administrare la pacientii cu insuficienta cardiaca
Studiile hemodinamice si studiile clinice controlate, bazate pe exercitiu fizic, care au inclus pacienti diagnosticati cu insuficienta cardiaca clasa II-IV NYHA au evidentiat faptul ca amlodipina nu a dus la deteriorarea starii clinice, asa cum a fost evaluata prin testul de toleranta la efortul fizic, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE), derulat cu scopul de a evalua pacienti cu insuficienta cardiaca clasele III-IV NYHA, carora li s-au administrat digoxina, diuretice si inhibitori ai ECA, a evidentiat faptul ca administrarea de amlodipina nu a dus la o crestere a riscului de mortalitate sau in ceea ce priveste criteriul care asociaza mortalitatea si morbiditatea legate de insuficienta cardiaca.
Intr-un studiu de urmarire pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), in care amlodipina a fost administrata pacientilor cu insuficienta cardiaca de gradul III-IV NYHA care nu manifestau simptome clinice, semne sugestive sau care sa evidentieze prezenta afectiunilor ischemice, tratati cu inhibitori ai ECA, digitalice si diuretice in doze stabile, amlodipina nu a avut efect asupra mortalitatii cardiovasculare totale. La acest grup de pacienti, amlodipina a fost asociata cu un numar crescut de raportari de edeme pulmonare.
Telmisartan/Amlodipina
Intr-un studiu factorial, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 8 saptamani, la care au participat 1461 pacienti cu hipertensiune usoara pana la severa (tensiunea arteriala diastolica medie in pozitie asezat situata in principal la valori de ≥95 si ≤119 mmHg), tratamentul cu Twynsta, la fiecare combinatie de doze, a dus la reduceri semnificative ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice comparativ cu monoterapia cu respectivele componente.
In cadrul intervalului de doze terapeutice, Twynsta a evidentiat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice corelate cu dozele administrate intre -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/- 18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) si -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg).
Reducerea tensiunii arteriale diastolice ≤90 mmHg a fost atinsa la 71,6%, 74,8%, 82,1%, respectiv 85,3% dintre pacienti. Valorile sunt raportate la nivelurile initiale si la nivel de tara.
Maximul de efect antihipertensiv a fost atins in decurs de 2 saptamani dupa initierea tratamentului.
In cadrul unui subgrup de 1050 de pacienti cu hipertensiune arteriala moderata pana la severa (TAD
≥100 mmHg) 32,7-51,8% au raspuns satisfacator la monoterapia cu telmisartan sau amlodipina. Modificarile valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice, observate in cazul unui tratament asociat care a inclus amlodipina 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg cu 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg cu
80 mg/5 mg) au fost comparabile sau chiar mai mari decat cele observate la administrarea de amlodipina 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) si asociate cu frecvente de aparitie ale edemelor semnificativ mai reduse (1,4% cu 40 mg/5 mg; 0,5% cu 80 mg/5 mg; 17,6% cu amlodipina 10 mg).
Monitorizarea ambulatorie automata a tensiunii arteriale (ABPM), efectuata la un subgrup de
562 pacienti, a confirmat rezultatele observate clinic, respectiv reducerea semnificativa a tensiunii arteriale sistolice si diastolice pe parcursul intregii perioade de administrare a dozelor de 24 de ore.
In urmatorul studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 1097 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la severa, care nu a fost controlata adecvat cu amlodipina 5 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipina in monoterapie (5 mg sau 10 mg). Dupa 8 saptamani de tratament, fiecare dintre cele 2 combinatii de doze s- a dovedit a fi, din punct de vedere statistic, semnificativ superioara ambelor doze de amlodipina administrata in monoterapie in ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice (-13,6/- 9,4 mmHg cu 40 mg/5 mg, -15,0/-10,6 mmHg cu 80 mg/5 mg comparativ cu -6,2/-5,7 mmHg cu amlodipina 5 mg si -11,1/-8,0 mmHg cu amlodipina 10 mg) si s-au obtinut rate superioare de control al tensiunii arteriale diastolice comparativ cu dozele respective administrate in monoterapie (56,7% cu
40 mg/5 mg, 63,8% cu 80 mg/5 mg comparativ cu 42% cu amlodipina 5 mg si 56,7% cu amlodipina 10 mg). Incidenta de aparitie a edemelor a fost semnificativ mai scazuta in cazul administrarii
combinatiilor de doze de 40 mg/5 mg si 80 mg/5 mg, comparativ cu administrarea de amlodipina 10 mg (4,4% comparativ cu 24,9%, respectiv).
Intr-un alt studiu cu grupuri paralele, controlat activ, dublu-orb, randomizat, multicentric, unui total de 947 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la severa, care nu a fost controlata adecvat cu amlodipina 10 mg, li s-a administrat Twynsta (40 mg/5 mg sau 80 mg/5 mg) sau amlodipina in monoterapie (10 mg). Dupa 8 saptamani de tratament, fiecare dintre cele 2 combinatii de doze s-a dovedit a fi, din punct de vedere statistic, semnificativ superioara ambelor doze de amlodipina administrata in monoterapie, in ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice (-11,1/-9,2 mmHg cu
40 mg/10 mg, -11,3/ -9,3 mmHg cu 80 mg/10 mg comparativ cu -7,4/-6,5 mmHg cu amlodipina 10 mg), cu incidente de normalizare a tensiunii arteriale diastolice mai ridicate decat in cazul monoterapiei (63,7% cu 40 mg/10 mg, 66,5% cu 80 mg/10 mg comparativ cu 51,1% cu amlodipina 10 mg).
In doua studii deschise, de urmarire pe termen lung, efectuate in decursul altor 6 luni, a fost evidentiat faptul ca efectul Twynsta a fost mentinut pe toata perioada de studiu. Mai mult, unor pacienti a caror tensiune arteriala nu a fost controlata adecvat cu Twynsta 40 mg/10 mg le-a fost redusa suplimentar tensiunea arteriala dupa cresterea dozei de Twynsta la 80 mg/10 mg.
In studiile clinice, incidenta totala a aparitiei reactiilor adverse la Twynsta a fost scazuta, numai 12,7% dintre pacientii tratati prezentand reactii adverse. Cele mai frecvente reactii adverse au fost edemul periferic si ametelile, vezi si pct. 4.8. Reactiile adverse raportate au fost conforme cu cele anticipate in profilurile de siguranta ale componentelor telmisartan si amlodipina. Nu au fost observate reactii adverse noi sau mai severe. Evenimentele legate de aparitia edemelor (edemul periferic, edemul generalizat si edemul izolat) au fost semnificativ mai reduse la pacientii carora li s-a administrat Twynsta comparativ cu pacientii carora li s-a administrat amlodipina 10 mg. In cadrul studiului factorial, incidenta de aparitie a edemelor a fost de 1,3% in cazul Twynsta 40 mg/5 mg si 80 mg/5 mg, 8,8 % in cazul Twynsta
40 mg/10 mg si 80 mg/10 mg si 18,4% in cazul amlodipinei 10 mg. In cazul pacientilor a caror tensiune arteriala nu a fost controlata cu amlodipina 5 mg, frecventa de aparitie a edemelor a fost de 4,4% pentru combinatiile de doze de 40 mg/5 mg si 80 mg/5 mg si de 24,9% pentru amlodipina 10 mg.
Efectul antihipertensiv al Twynsta nu a fost conditionat de varsta sau sex si a fost similar atat la pacientii cu diabet zaharat, cat si la cei fara diabet zaharat.
Twynsta nu a fost studiat decat in cadrul grupelor de pacienti hipertensivi. Telmisartanul a fost studiat in cadrul unui studiu mare, in care au fost inrolati 25620 de pacienti cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET). Amlodipina a fost studiata la pacienti cu angina pectorala cronica stabila, angina pectorala vasospastica si boala coronariana documentata angiografic.
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Twynsta la toate subgrupele de copii si adolescenti in hipertensiunea arteriala (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica combinatiei in doza fixa
Gradul si intensitatea absorbtiei Twynsta sunt echivalente cu biodisponibilitatea telmisartanului si amlodipinei, atunci cand sunt administrate sub forma de comprimate separate.
Absorbtie
Absorbtia telmisartanului este rapida, desi cantitatea absorbita variaza. Biodisponibilitatea absoluta medie pentru telmisartan este de aproximativ 50%. Atunci cand telmisartanul este administrat cu alimente, reducerea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC0-∞) variaza de la aproximativ 6% pentru un comprimat de 40 mg la aproximativ 19% la o doza de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat in conditii de repaus alimentar sau cu alimente.
Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita, realizand valori maxime ale concentratiilor plasmatice la 6-12 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata a fi intre 64 si 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de ingestia de alimente.
Distributie
Telmisartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mare de 99,5%), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. La starea de echilibru, valoarea medie a volumului aparent de distributie (Vds) este de aproximativ 500 l.
Volumul de distributie al amlodipinei este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au aratat ca, la pacientii hipertensivi, aproximativ 97,5% din amlodipina aflata in circulatie este legata de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin conjugare cu glucuronide ale componentei parentale. Nu a fost evidentiata activitate farmacologica pentru componenta conjugata.
Amlodipina este metabolizata extensiv (aproximativ 90%) la nivelul ficatului pana la metaboliti inactivi. Eliminare
Telmisartanul este caracterizat printr-o descompunere farmacocinetica biexponentiala, cu un timp de
injumatatire plasmatica prin eliminare mai mult de 20 de ore. Concentratiile plasmatice maxime (Cmax) si, intr-o masura mai mica, valoarea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cresc disproportional cu doza. Nu a fost evidentiata o acumulare relevanta din punct de vedere clinic a telmisartanului utilizat in dozele recomandate. Concentratiile plasmatice au fost mai mari la femei decat la barbati, fara a avea o influenta relevanta asupra eficacitatii.