Tyverb 250mg, 140 comprimate filmate, Novartis

Indicatii

Tyverb este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm mamar, ale caror tumori exprima HER2 (ErbB2) in exces:

in asociere cu capecitabina, la pacientii cu neoplasm mamar avansat sau metastatic, progresiv in urma unor terapii anterioare, care trebuie sa fi inclus antracicline si taxani si terapie cu trastuzumab, in context metastatic (vezi pct. 5.1).

in asociere cu trastuzumab, la pacientii cu boala metastatica cu receptori hormonali absenti, progresiva in urma unor terapii anterioare cu trastuzumab in combinatie cu chimioterapie (vezi pct. 5.1).

in asociere cu un inhibitor de aromataza la femeile cu boala metastatica cu receptori hormonali prezenti, aflate in postmenopauza, pentru care chimioterapia nu este indicata in prezent. Pacientii inclusi in studiul pentru inregistrare nu au fost tratati anterior cu trastuzumab sau cu un inhibitor de aromataza (vezi pct. 4.4 si 5.1). Pentru acesti pacienti, nu sunt disponibile date privind eficacitatea acestei combinatii in comparatie cu trastuzumab in combinatie cu un inhibitor de aromataza.

Dozaj
Tratamentul cu Tyverb trebuie initiat doar de un medic cu experienta in administrarea medicamentelor antineoplazice.

Tumorile care exprima (HER2) ErbB2 in exces sunt definite ca IHC3+, sau IHC2+ cu amplificare genica, sau doar amplificare genica. Starea HER2 trebuie determinata prin metode precise si validate.

Doze

Mod de administrare al asocierii Tyverb / capecitabina

Doza recomandata de Tyverb este 1250 mg (de exemplu cinci comprimate) o data pe zi, continuu.

Doza recomandata de capecitabina este de 2000 mg/m2 si zi, administrata in 2 prize, la 12 ore distanta, in zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile (vezi pct. 5.1). Capecitabina trebuie administrata in timpul mesei sau in primele 30 de minute dupa masa. Va rugam sa consultati informatiile complete de prescriere ale capecitabinei.

Mod de administrare al asocierii Tyverb / trastuzumab

Doza recomandata de Tyverb este 1000 mg (adica 4 comprimate) o data pe zi, administrate continuu.

Doza recomandata de trastuzumab este de 4 mg/kg administrata intravenos ca doza de atac, urmata de o doza de 2 mg/kg intravenos saptamanal (vezi pct. 5.1). Va rugam sa consultati informatiile complete de prescriere ale trastuzumab.

Mod de administrare al asocierii Tyverb / inhibitor de aromataza

Doza recomandata de Tyverb este 1500 mg (de exemplu sase comprimate) o data pe zi, continuu.

Pentru detalii referitoare la doza, va rugam sa consultati informatiile complete de prescriere ale inhibitorului de aromataza administrat concomitent.

Amanarea dozei si scaderea dozei

Evenimente cardiace

Administrarea Tyverb trebuie intrerupta la pacientii cu simptome asociate unei scaderi a fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS), de gradul 3 NCI CTCAE (Criteriile de Terminologie Comuna ale Institutului National de Cancer pentru Evenimente Adverse) sau mai mare, sau daca FEVS scade sub limita inferioara a normalului (vezi pct. 4.4). Tyverb poate fi readministrat, in doza mica (750 mg/zi atunci cand este administrat cu trastuzumab, 1000 mg/zi atunci cand este administrat cu capecitabina sau 1250 mg/zi atunci cand este administrat cu un inhibitor de aromataza) dupa cel putin 2 saptamani si daca FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic.

Pneumopatie interstitiala / pneumonita

Administrarea Tyverb trebuie oprita definitiv la pacientii care au simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare (vezi pct. 4.4).

Diareea

Administrarea Tyverb trebuie intrerupta la pacientii cu diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicatii (crampe abdominale moderate spre severe, greata sau varsaturi mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanta scazut, febra, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare) (vezi pct. 4.4 si 4.8). Administrarea Tyverb poate fi reluata intr-o doza mai mica (scazuta de la 1000 mg/zi la750 mg/zi, de la 1250 mg/zi la 1000 mg/zi sau de la 1500 mg/zi la

1250 mg/zi) cand diareea a scazut in intensitate la gradul 1 sau mai putin. Administrarea Tyverb trebuie oprita definitiv la pacientii cu diaree de gradul 4 NCI CTCAE.

Alte toxicitati

Oprirea sau intreruperea temporara a administrarii de Tyverb poate fi luata in considerare atunci cand un pacient dezvolta toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE. Administrarea poate fi reinitiata, atunci cand toxicitatea se amelioreaza pana la grad 1 sau mai mic, fie cu 1000 mg/zi in cazul administrarii in asociere cu trastuzumab,1250 mg/zi in cazul administrarii cu capecitabina sau

1500 mg/zi in cazul administrarii cu un inhibitor de aromataza. Daca toxicitatea reapare, atunci Tyverb trebuie reinitiat cu o doza mai mica (750 mg/zi atunci cand este administrat in asociere cu trastuzumab,1000 mg/zi atunci cand este administrat cu capecitabina sau 1250 mg/zi atunci cand este administrat cu un inhibitor de aromataza).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa se recomanda prudenta, intrucat nu exista experienta cu Tyverb la aceasta grupa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Tratamentul cu Tyverb trebuie intrerupt daca modificarile functiei hepatice sunt severe, iar pacientii nu trebuie sa fie retratati (vezi pct. 4.4).

Administrarea de Tyverb la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa trebuie efectuata cu prudenta, avand in vedere expunerea crescuta la medicament. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Datele privind administrarea de Tyverb / capecitabina si Tyverb / trastuzumab la pacientii cu varsta ≥ 65 de ani sunt limitate.

Intr-un studiu clinic de faza III cu Tyverb in asociere cu letrozol, din numarul total al pacientilor cu neoplasm mamar metastatic cu receptori hormonali prezenti (Populatia cu intentie de tratament N = 642), 44% au avut ≥65 ani. In general, nu au fost observate diferente privind eficacitatea si siguranta asocierii Tyverb cu letrozol intre acesti pacienti si pacientii mai mici de 65 ani.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii Tyverb la copii si adolescenti cu varsta de sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Tyverb este pentru administrare orala.

Doza zilnica de Tyverb nu trebuie divizata in mai multe prize. Tyverb trebuie administrat cu cel putin o ora inainte sau cu cel putin o ora dupa ingestia de alimente. Pentru a scadea variabilitatea interindividuala, administrarea de Tyverb trebuie standardizata in relatie cu ingestia de alimente, de exemplu intotdeauna cu o ora inainte de masa (vezi pct. 4.5 si 5.2 pentru informatii privind absorbtia).

Dozele omise nu trebuie inlocuite, administrarea reluandu-se cu urmatoarea doza zilnica stabilita (vezi pct. 4.9).

Trebuie consultate informatiile complete de prescriere ale medicamentului administrat concomitent pentru a afla detalii importante referitoare la doze, incluzand scaderea dozei, contraindicatiile si informatiile privind siguranta.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Datele clinice au aratat ca Tyverb in asociere cu chimioterapie este mai putin eficient decat trastuzumab in asociere cu chimioterapie.

Toxicitate cardiaca

Lapatinib a fost asociat cu raportari de scaderi ale FEVS (vezi pct 4.8). Lapatinib nu a fost evaluat la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica. La pacientii cu afectiuni care pot influenta functia ventriculului stang (incluzand administrarea concomitenta cu medicamente cu potential cardiotoxic), Tyverb trebuie administrat cu prudenta. Evaluarea functiei cardiace, incluzand determinarea FEVS, trebuie efectuata la toti pacientii inaintea initierii tratamentului cu Tyverb, pentru a verifica daca la momentul initial pacientul are o FEVS in limitele valorilor normale. FEVS trebuie evaluata in continuare de-a lungul tratamentului cu Tyverb, pentru a depista o eventuala scadere sub valoarea normala (vezi pct. 4.2). In unele cazuri, scaderea FEVS poate fi severa si poate duce la insuficienta cardiaca. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea mortii fiind incerta. In studii efectuate in cadrul programului clinic de dezvoltare a lapatinib, au fost raportate evenimente cardiace inclusiv scaderi ale FEVS la aproximativ 1% din pacienti. Scaderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% din pacientii tratati cu lapatinib. Totusi, intr-un studiu pivot cand lapatinib a fost administrat in asociere cu trastuzumab in tratamentul cancerului metastatic, incidenta evenimentelor cardiace, inclusiv scaderi ale FEVS, a fost mai mare (7%) comparativ cu grupul in care lapatinib a fost administrat in monoterapie (2%). Evenimentele cardiace observate in acest studiu au fost comparabile ca tip si severitate cu cele observate anterior cu lapatinib.

Intr-un studiu dedicat, controlat cu placebo, incrucisat, la subiecti cu tumori solide in stadiu avansat, a fost demonstrata o prelungire a intervalului QTc dependenta de doza.

Se recomanda precautie daca Tyverb este administrat la pacienti cu afectiuni care pot determina prelungirea intervalului QTc (incluzand hipokaliemie, hipomagneziemie si interval QT prelungit congenital), administrarea concomitenta cu alte medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau afectiuni care cresc expunerea la lapatinib, cum este administrarea concomitenta cu inhibitori potenti CYP3A4. Hipokaliemia sau hipomagneziemia trebuie corectate inaintea initierii tratamentului.

Trebuie efectuate electrocardiograme, cu masurarea intervalului QT, cu una pana la doua saptamani inainte de inceperea terapiei cu Tyverb. Cand este indicat clinic, de exemplu, dupa initierea unui tratament concomitent care poate afecta intervalul QT sau care poate interactiona cu lapatinib, trebuie avuta in vedere, de asemenea, efectuarea de EKG.

Boala pulmonara interstitiala si pneumonie

Lapatinib a fost asociat cu raportari de toxicitate pulmonara, inclusiv pneumopatie interstitiala si pneumonita (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru simptome de toxicitate pulmonara (dispnee, tuse, febra) si tratamentul trebuie intrerupt in cazul pacientilor ale caror simptome sunt de grad 3 NCI CTCAE sau mai mare. Toxicitatea pulmonara poate fi severa si poate determina insuficienta respiratorie. Au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea mortii fiind incerta.

Hepatoxicitate

In timpul utilizarii Tyverb a fost observata hepatotoxicitatea, care in cazuri rare poate fi letala. Hepatotoxicitatea poate aparea in decurs de cateva zile pana la cateva luni dupa initierea tratamentului. In momentul initierii tratamentului, pacientii trebuie informati despre potentialul hepatotoxic. Functia hepatica (valorile transaminazelor, bilirubinei si fosfatazei alcaline) trebuie monitorizata inaintea inceperii tratamentului si apoi lunar, sau in functie de starea clinica. Tratamentul cu Tyverb trebuie intrerupt daca modificarile functiei hepatice sunt severe, iar pacientii nu trebuie sa fie retratati.

Pacientii purtatori ai alelelor HLA DQA1*02:01 si DRB1*07:01 prezinta risc crescut de hepatotoxicitate asociata cu administrarea Tyverb. Intr-un studiu clinic randomizat, de amploare, in care s-a administrat Tyverb in monoterapie (n = 1194), frecventa cumulata a leziunilor hepatice severe (ALT mai mare de 5 ori decat limita superioara a normalului, NCI CTCAE grad 3) dupa 1 an de tratament a fost 2,8%. Frecventa cumulata la purtatorii de alele DQA1*02:01 si DRB1*07:01 a fost de 10,3%, iar la non-purtatori a fost de 0,5%. Riscul prezentei alelelor HLA este frecvent (15 pana la 25%) la populatia caucaziana, asiatica, africana si hispanica, dar este mai mic (1%) la populatia japoneza.

Prudenta este obligatorie daca Tyverb este prescris la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa si la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Diareea

Diareea, inclusiv diareea severa, a fost raportata in tratamentul cu Tyverb (vezi pct. 4.8). Diareea poate pune viata in pericol daca e insotita de deshidratare, insuficienta renala, neutropenie si/sau dezechilibru electrolitic si au fost raportate cazuri letale. Diareea apare devreme, in general, in timpul tratamentului cu Tyverb, la aproape jumatate din pacienti aparand diareea in primele 6 zile de tratament. Acesta dureaza, de obicei, 4-5 zile. Diareea indusa de Tyverb este, de obicei, de grad mic, diareea severa de grad 3 si 4 NCI CTCAE aparand la intre 1 pana la 10% dintre pacienti. In momentul inceperii tratamentului, trebuie determinate caracteristicile tranzitului intestinal al pacientilor si orice alte simptome (de exemplu febra, crampe dureroase, greata, varsaturi, ameteli si senzatia de sete) pentru a permite sesizarea modificarilor care apar pe parcursul tratamentului si pentru a ajuta identificarea pacientilor cu risc crescut de diaree. Pacientii trebuie sfatuiti sa semnaleze rapid orice modificare a tranzitului intestinal. In potentialele cazuri severe de diaree, trebuie luata in considerare determinarea numarului de neutrofile si masurarea temperaturii corpului. Tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice este important. Cazurile severe de diaree pot necesita administrarea orala sau intravenoasa de electroliti si lichide, administrarea de antibiotice cum ar fi fluorochinolone (in special daca diareea persista peste 24 de ore, este prezenta febra sau gradul 3 sau 4 de neutropenie) si intreruperea temporara sau oprirea terapiei cu Tyverb (vezi pct. 4.2 – amanarea dozei si scaderea dozei – diareea).

Reactii cutanate grave

In urma administrarii Tyverb au fost raportate reactii cutanate grave. Tratamentul cu Tyverb trebuie intrerupt daca se suspecteaza eritem multiform sau reactii care pun viata in pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, sau necroliza toxica epidermica (de exemplu eruptie cutanata progresiva cu pustule sau leziuni ale mucoasei).

Tratamentul concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4

Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat datorita riscului de scadere a expunerii la lapatinib (vezi pct. 4.5).

Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat datorita riscului de expunere crescuta la lapatinib (vezi pct. 4.5).

Sucul de grapefruit trebuie evitat in timpul tratamentului cu Tyverb (vezi pct. 4.5).

Administrarea orala concomitenta de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic ingust, care sunt substraturi ale CYP3A4 si/sau CYP2C8 trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric, deoarece solubilitatea si absorbtia lapatinib pot scadea (vezi pct. 4.5).

Tyverb contine sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Efecte ale altor medicamente asupra lapatinibului

Lapatinib este metabolizat predominant de catre CYP3A (vezi pct. 5.2).

La voluntari sanatosi carora li s-a administrat ketoconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4, in doza de 200 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile, expunerea sistemica la lapatinib (100 mg pe zi) a crescut de circa 3,6 ori, iar timpul de injumatatire a crescut de 1,7 ori. Administrarea concomitenta de Tyverb cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona) trebuie evitata. Administrarea concomitenta de Tyverb cu inhibitori moderati ai CYP3A4 trebuie initiata cu prudenta, iar reactiile adverse clinice trebuie atent monitorizate.

La voluntari sanatosi carora li s-a administrat carbamazepina, un inductor al CYP3A4, in doze de 100 mg de doua ori pe zi timp de 3 zile si 200 mg de doua ori pe zi timp de 17 zile, expunerea sistemica la lapatinib a scazut cu aproximativ 72%. Administrarea concomitenta de Tyverb cu inductori cunoscuti ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina sau Hypericum perforatum [sunatoare]) trebuie evitata.

Lapatinib este un substrat al proteinelor transportoare Pgp si BCRP. Inhibitorii (ketoconazol, itraconazol, chinidina, verapamil, ciclosporina si eritromicina) si inductorii (rifampicina si sunatoare) acestor proteine poate influenta expunerea la lapatinib si/sau distributia acestuia (vezi pct. 5.2).

Solubilitatea lapatinibului este dependenta de pH. Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care cresc pH-ul gastric, deoarece solubilitatea si absorbtia lapatinibului pot scadea. Tratamentul anterior cu un inhibitor al pompei de protoni (esomeprazol) a scazut, in medie, expunerea la lapatinib cu 27% (interval: 6% pana la 49%). Acest efect scade o data cu cresterea varstei de la aproximativ 40 la 60 de ani.

Efectele lapatinibului asupra altor medicamente

In vitro, la concentratii semnificative clinic, lapatinibul inhiba CYP3A4. Administrarea orala concomitenta de Tyverb cu midazolam a determinat o crestere cu aproximativ 45% a ASC pentru midazolm. Nu s-a inregistrat nicio crestere semnificativa clinic a ASC in cazul administrarii intravenoase a midazolam. Administrarea orala concomitenta de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic ingust, care sunt substraturi ale CYP3A4 (de ex. cisaprida, pimozida si chinidina) trebuie evitata (vezi punctele 4.4 si 5.2).

In vitro, la concentratii semnificative clinic, lapatinibul inhiba CYP2C8. Administrarea concomitenta de Tyverb cu medicamente cu indice terapeutic ingust, care sunt substraturi ale CYP2C8 (de ex. repaglinida) trebuie evitata (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Administrarea concomitenta de lapatinib cu paclitaxel intravenos a crescut expunerea paclitaxelului cu 23%, datorita inhibitiei CYP2C8 si/sau a Pgp de catre lapatinib. In studiile clinice a fost observata o crestere a incidentei si a severitatii diareei si neutropeniei la utilizarea acestei combinatii. Se recomanda prudenta daca se administreaza concomitent lapatinib cu paclitaxel.

Administrarea concomitenta de lapatinib cu docetaxel intravenos nu a afectat semnificativ ASC sau Cmax a vreunei dintre cele doua substante active. Cu toate acestea, aparitia neutropeniei induse de docetaxel a fost crescuta.

Administrarea concomitenta de Tyverb cu irinotecan (in cazul administrarii in cadrul terapiei FOLFIRI) a determinat o crestere cu aproximativ 40% a ASC pentru SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Mecanismul exact al acestei interactiuni nu este cunoscut, dar se presupune ca se datoreaza inhibarii uneia sau mai multor proteine transportoare, de catre lapatinib. Se recomanda monitorizarea cu atentie a reactiilor adverse in cazul administrarii concomitente a Tyverb cu irinotecan si luarea in considerare a unei eventuale scaderi a dozei de irinotecan.

Lapatinib inhiba proteina transportoare Pgp in vitro la concentratii relevante clinic. Administrarea concomitenta de lapatinib cu digoxina administrata oral a condus la cresterea cu aproximativ 80% a ASC a digoxinei. Este necesara prudenta cand se dozeaza lapatinib concomitent cu medicamente cu indice terapeutic ingust care sunt substraturi ale Pgp, si trebuie avuta in vedere o scadere a dozei de substrat pentru Pgp.

Lapatinib inhiba proteinele transportoare BCRP si OATP1B1 in vitro. Semnificatia clinica a acestui efect nu a fost evaluata. Nu poate fi exclus ca lapatinib sa afecteze farmacocinetica substraturilor pentru BCRP (de ex. topotecan) si OATP1B1 (de ex. rosuvastatina) (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitenta de Tyverb cu capecitabina, letrozol sau trastuzumab nu a influentat semnificativ farmacocinetica acestor medicamente (sau a metabolitilor capecitabinei) sau a lapatinibului.

Interactiuni cu alimente si bauturi

Biodisponibilitatea lapatinibului creste de circa 4 ori cand este administrat cu alimente, depinzand de exemplu de continutul in grasime al alimentului. Mai mult, in functie de tipul de alimente, biodisponibilitatea este de aproximativ 2-3 ori mai mare atunci cand lapatinib este administrat la 1 ora dupa masa, comparativ cu administrarea cu 1 ora inainte de prima masa a zilei (vezi punctele 4.2 si 5.2).

Sucul de grapefruit poate inhiba CYP3A4 in peretele intestinal si poate creste biodisponibilitatea lapatinibului, si de aceea trebuie evitat in timpul tratamentului cu Tyverb.

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive eficiente si sa evite sa ramana gravide in timpul tratamentului cu Tyverb si timp de minimum 5 zile de la ultima doza.

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea de Tyverb de catre femeile gravide. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Tyverb nu trebuie folosit in timpul sarcinii decat daca este absolut necesar. Alaptarea

Siguranta utilizarii Tyverb in timpul alaptarii nu a fost stabilita. Nu se cunoaste daca lapatinib se excreta in laptele matern. La sobolani, a fost observata intarzierea cresterii puilor care au fost expusi la lapatinib prin alaptare. Alaptarea trebuie intrerupta definitiv la femeile la care se administreaza tratament cu Tyverb si timp de minimum 5 zile de la ultima doza.

Fertilitatea

Nu exista date adecvate privind utilizarea Tyverb la femeile aflate la varsta fertila.

Condus auto
Tyverb nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Un efect negativ asupra unor asemenea activitati nu poate fi anticipat din farmacologia lapatinibului. Starea clinica a pacientului si profilul de siguranta ale lapatinibului trebuie luate in considerare in evaluarea capacitatii pacientului de a efectua activitati care necesita discernamant, abilitati motorii sau cognitive.

Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta

Siguranta lapatinibului a fost evaluata in monoterapie sau in asociere cu alte chimioterapii pentru diverse neoplazii la mai mult de 20 000 pacienti, inclusiv la 198 pacienti carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu capecitabina, 149 pacienti carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu trastuzumab si la 654 pacienti carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu letrozol (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reactii adverse (mai mare de 25%) din timpul terapiei cu lapatinib au fost cele gastro- intestinale (cum sunt diaree, greata si varsaturi) si eruptiile cutanate tranzitorii. De asemenea, eritrodisestezia palmo-plantara (EPP) a fost frecventa (mai mare de 25%) cand lapatinib a fost administrat in asociere cu capecitabina. Incidenta EPP a fost similara in bratul cu lapatinib plus capecitabina cat si in bratul cu capecitabina in monoterapie. Diareea a fost cea mai frecventa dintre reactiile adverse care au dus la oprirea tratamentului la administrarea lapatinib in asociere cu capecitabina sau cu letrozol. Nu au fost raportate reactii adverse suplimentare privind asocierea lapatinibului cu trastuzumab. A fost inregistrata o crestere a incidentei de toxicitate cardiaca, dar aceste evenimente au fost comparabile din punct de vedere al tipului si severitatii cu cele raportate din programul clinic al lapatinibului (vezi pct 4.4 – Toxicitate cardiaca). Datele au fost obtinute dintr-un studiu pivot in care 149 de pacienti au fost expusi acestei combinatii.

Tabel cu lista reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate a fi asociate cu lapatinib in monoterapie sau lapatinib in asociere cu capecitabina, trastuzumab sau letrozol.

Urmatoarea conventie a fost utilizata pentru clasificarea frecventei: foarte frecvente(mai mare sau egal cu 1/10), Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mare de 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii, in cadrul fiecarei grupe de frecventa.

* Aceste reactii adverse au fost observate la administrarea lapatinib in asociere cu capecitabina.

+ Aceste reactii adverse au fost observate la administrarea lapatinib in asociere cu letrozol.

** Reactii adverse din raportari spontane si literatura de specialitate.

Descrierea anumitor reactii adverse

Scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang si prelungirea intervalului QT

Scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) a fost raportata la circa 1% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib, si a fost asimptomatica in peste 70% dintre cazuri. Scaderile FEVS s-au remis ori s-au ameliorat la peste 70% dintre cazuri, dintre acestea aproximativ 60% la oprirea tratamentului cu lapatinib iar la aproximativ 40% din aceste cazuri tratamentul cu lapatinib a fost continuat. Scaderi simptomatice ale FEVS au fost observate la aproximativ 0,3% dintre pacientii carora li s-a administrat monoterapie cu lapatinib sau in asociere cu alte medicamente antineoplazice. Reactiile adverse observate au fost dispnee, insuficienta cardiaca si palpitatii. In general 58% dintre acesti pacienti simptomatici si-au revenit. Scaderea FEVS a fost raportata la 2,5% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu capecitabina, comparativ cu 1,0% in cazul capecitabinei in monoterapie. Scaderea FEVS a fost raportata la 3,1% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu letrozol, comparativ cu 1,3% in cazul pacientilor carora li s-a administrat letrozol plus placebo. Au fost raportate scaderi ale FEVS la 6,7% din pacientii carora li s-a administrat lapatinib in combinatie cu trastuzumab, comparativ cu 2,1% la pacientii carora li s-a administrat numai lapatinib.

Intr-un studiu dedicat privind intervalul QT, la pacientii cu tumori solide in stadiu avansat, a fost observata o prelungire dependenta de concentratie, a intervalului QTcF (medie maxima ΔΔQTcF 8,75 ms; II 90% 4,08, 13,42) (vezi pct. 4.4).

Diareea

Diareea a survenit la aproximativ 65% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu capecitabina si la 64% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu letrozol si la 62% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu trastuzumab. Cele mai multe cazuri de diaree au fost de gradul 1 sau 2 si nu au dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Diareea raspunde bine la tratamentul preventiv (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, au fost raportate cateva cazuri de insuficienta renala acuta secundara deshidratarii severe determinata de diaree.

Eruptie cutanata

Eruptiile cutanate au survenit la aproximativ 28% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu capecitabina,la 45% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu letrozol si la 23% dintre pacientii carora li s-a administrat lapatinib in asociere cu trastuzumab. Eruptia a fost in general de grad scazut si nu a dus la oprirea tratamentului cu lapatinib. Se recomanda ca medicii prescriptori sa solicite efectuarea unui consult dermatologic inaintea initierii tratamentului si in mod frecvent in timpul acestuia. Pacientii cu reactii cutanate trebuie sfatuiti sa evite expunerea la soare si sa utilizeze creme cu spectru larg de protectie si cu factor de protectie solara (SPF) ≥30. In cazul unei reactii cutanate se recomanda efectuarea unei examinari medicale complete la fiecare vizita, timp de cel putin o luna de la vindecare. Pacientii cu reactii cutanate extensive sau persistente trebuie indrumati sa se adreseze unui medic dermatolog.

Hepatotoxicitate

Riscul de hepatotoxicitate indusa de administrarea de lapatinib a fost asociat cu prezenta alelelor HLA DQA1*02:01 si DRB1*07:01 (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Nu exista un antidot specific pentru inhibitian-fosforilarii EGFR (ErbB1) si/sau a HER2 (ErbB2) (ErbB1). Doza maxima orala de lapatinib care a fost administrata in studiile clinice este de 1800 mg o data pe zi.

Cazuri de supradozaj, simptomatice sau asimptomatice, au fost raportate in cazul pacientilor tratati cu Tyverb. In cazul pacientilor care au utilizat pana la 5000 mg de lapatinib, simptomele observate au inclus reactii adverse cunoscute, asociate administrarii de lapatinib (vezi pct. 4.8) si, in unele cazuri, leziuni ale pielii scalpului si/sau inflamatia mucoaselor. In cazul unui singur pacient care a luat

9000 mg de Tyverb, a fost observata tahicardie sinusala (cu EKG normal).

Deoarece lapatinib nu se excreta renal in mod semnificativ si se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca hemodializa sa fie o metoda eficace de a creste eliminarea lapatinibului.

Tratamentul instituit ulterior trebuie sa respecte indicatiile clinice sau recomandarile Centrului de Informare Toxicologica – in cazul in care acestea sunt disponibile.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei pentru receptorul 2 al factorului uman de crestere epidermica (HER2), codul ATC: L01EH01.

Mecanism de actiune

Lapatinib, o 4-anilinochinazolina, este un inhibitor al domeniilor tirozin-kinazice intracelulare atat ale receptorilor EGFR (ErbB1) cat si ale HER2 (ErbB2) (constantele aparente de inhibitie estimate sunt de 3nM, respectiv de 13nM) cu o disociere lenta de acesti receptori (timpul de injumatatire mai mare sau egal cu 300 de minute). Lapatinib inhiba cresterea celulara tumorala mediata de ErbB in vitro si la diverse modele animale.

Asocierea lapatinib cu trastuzumab poate aduce un mecanism de actiune complementar cat si posibilitatea nesuprapunerii mecanismelor de rezistenta. Efectele lapatinibului de inhibare a cresterii au fost evaluate pe linii celulare conditionate cu trastuzumab. In vitro, lapatinib a avut un efect semnificativa impotriva liniilor celulare HER2-amplificate ale neoplasmului mamar selectate pentru crestere pe termen lung in medii ce contin trastuzumab si a avut efect sinergic in asociere cu trastuzumab in aceste linii celulare.

Eficacitate clinica si siguranta

Tratamentul asociat cu Tyverb si capecitabina

Eficacitatea si siguranta Tyverb in asociere cu capecitabina, la pacientii cu neoplasm mamar si stare generala buna au fost evaluate intr-un studiu randomizat, de faza III. Pacientii eligibili pentru inrolare prezentau exprimarea in exces a HER2, neoplasm mamar local avansat sau metastatic, care a progresat dupa tratament anterior ce a inclus taxani, antracicline si trastuzumab. FEVS a fost evaluat la toti pacientii (folosind ecocardiografia [Echo] sau ventriculografia radioizotopica - MUGA) inainte de initierea tratamentului cu Tyverb, pentru a verifica daca la momentul initial FEVS era in limite normale. Pe parcursul studiului clinic, FEVS a fost monitorizata la intervale de aproximativ opt saptamani in timpul tratamentului cu Tyverb, pentru a avea siguranta ca nu a scazut sub limita inferioara conventionala a normalului. Majoritatea scaderilor FEVS (peste 60% din evenimente) au fost observate in timpul primelor noua saptamani de tratament, insa datele privind o expunere de lunga durata au fost limitate.

Pacientii au fost randomizati sa primeasca fie Tyverb 1250 mg o data pe zi (continuu) plus capecitabina (2000 mg/m2 si zi, in zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile), fie doar capecitabina (2500 mg/m2 si zi, in zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile). Obiectivul final primar a fost timpul pana la progresia bolii (TPP). Evaluarea a fost efectuata de catre investigatorii studiului si de o comisie independenta de revizuire, care nu a fost informata cu privire la tratament. Studiul a fost oprit pe baza rezultatelor unei analize intermediare planificata anterior care a aratat o ameliorare a TPP la pacientii care au fost tratati cu Tyverb plus capecitabina. Un numar suplimentar de 75 de pacienti au fost inrolati in studiu, in intervalul dintre analiza intermediara si oprirea inrolarii. Analiza investigatorilor pe baza datelor din momentul opririi inrolarii este prezentata in tabelul 1.

Tabelul 1 Date referitoare la timpul pana la progresia bolii din Studiul EGF100151 (Tyverb/capecitabina)

Evaluarea independenta a datelor a demonstrat de asemenea ca Tyverb, atunci cand a fost administrat in asociere cu capecitabina, a crescut semnificativ timpul pana la progresia bolii (Risc relativ 0,57 [II 95% 0,43; 0,77] p = 0,0001) comparativ cu capecitabina in monoterapie.

Rezultatele unei analize actualizate a datelor de supravietuire generala la 28 septembrie 2007, sunt prezentate in tabelul 2.

Tabelul 2 Date referitoare la supravietuirea generala din studiul EGF100151 (Tyverb/capecitabina)

In bratul cu tratament combinat, au fost 4 (2%) progresii la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu 13 (6%) progresii in bratul cu capecitabina in monoterapie.

Sunt disponibile date cu privire la eficacitatea si siguranta Tyverb in asociere cu capecitabina comparativ cu trastuzumab in asociere cu capecitabina. Un studiu de faza III randomizat (EGF111438) (N = 540) a comparat efectul celor 2 scheme de tratament asupra incidentei recaderilor la nivelul SNC ca localizare a primei recidive la femeile cu neoplasm mamar metastatic, ale caror tumori exprima HER2 in exces. Pacientii au fost randomizati fie pentru administrare de Tyverb 1250 mg o data pe zi (continuu) plus capecitabina (2000 mg/m2 si zi, in zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile), fie trastuzumab (doza de incarcare de 8 mg/kg urmata de 6 mg/kg la intervale de trei saptamani ) plus capecitabina (2500 mg/m2 si zi, in zilele 1-14 dintr-un ciclu de 21 de zile). Randomizarea a fost stratificata in functie de tratamentul anterior cu trastuzumab si in functie de numarul de administrari anterioare a tratamentului pentru boala metastatica. Studiul a fost oprit, deoarece analiza intermediara (N = 475) a aratat o incidenta scazuta a evenimentelor la nivelul SNC si eficacitatea superioara a bratului cu trastuzumab plus capecitabina in termeni de supravietuire fara progresie a bolii si supravietuire generala (vezi rezultatele analizei finale in tabelul 3).

In bratul cu Tyverb plus capecitabina, 8 pacienti (3,2%) au avut SNC ca localizare a primei progresii comparativ cu 12 pacienti (4,8%) in bratul cu trastuzumab plus capecitabina.

Efectul lapatinib asupra metastazelor la nivel SNC

In tratamentul metastazelor diagnosticate la nivelul SNC, lapatinib a demonstrat o activitate modesta in ceea ce priveste raspunsul la obiectivele stabilite. Ȋn neoplasmul mamar metastatic si incipient, s-a observat o activitate limitata in prevenirea metastazelor la nivelul SNC.

Tabelul 3 Analiza supravietuirii fara progresie a bolii si a supravietuirii generale evaluata de catre investigator

Supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) a fost definita ca perioada de la randomizare pana la cea mai apropiata data a progresiei bolii sau deces de orice cauza, sau pana la data de la care nu mai dispunem de informatii.

Estimarea Pike a ratei de risc, mai mic de 1 indica un risc mai mic pentru Tyverb plus capecitabina comparativ cu trastuzumab plus capecitabina.

Evenimentul SFP este Progresat sau Decedat si evenimentul Supravietuire Generala este Decedat din orice cauza.

NE = valoarea mediana nu a fost atinsa.

Tratamentul asociat cu Tyverb si trastuzumab

Eficacitatea si siguranta lapatinib in asociere cu trastuzumab, la pacientii cu neoplasm mamar metastatic au fost evaluate intr-un studiu randomizat. Pacientii eligibili pentru inrolare au fost femei care prezentau neoplasm mamar metastatic stadiu IV ErbB2 amplificare genica (exprimarea proteica in exces), carora li s-a administrat tratament ce a inclus antracicline si taxani. Suplimentar, conform protocolului, investigatorii au raportat progresul pacientilor in ceea ce priveste cel mai recent regim de tratament continand trastuzumab, in situatia metastatica. Media regimurilor de tratament continand trastuzumab a fost de trei.

Pacientii au fost randomizati sa li se administreze fie oral lapatinib 1000 mg o data pe zi plus trastuzumab 4 mg/kg adminstrat intravenos ca doza de atac, urmata de o doza saptamanala de 2 mg/kg intravenos (N = 148), fie oral lapatinib 1500 mg o data pe zi (N = 148). Pacientii care au avut ca obiectiv progresia bolii dupa ce li s-a administrat cel putin 4 saptamani de tratament cu lapatinib in monoterapieau au fost eligibili sa schimbe conduita la tratamentul asociat. Din 148 de pacienti carora li s-a administrat tratament in monoterapie, 77 (52%) de pacienti au fost alesi la momentul progresiei bolii sa li se administreze tratamentul asociat.

Supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) a fost criteriul principal final de evaluare a eficacitatii si rata de raspuns generala si supravietuire generala (SG) au fost criterii secundare finale de evaluare. Valoarea medie a varstei a fost de 51 ani si 13% au fost de 65 ani sau mai varstnici. Nouazeci si patru la suta (94%) au apartinut rasei albe. Majoritatea pacientilor in ambele brate ale studiului au avut boli viscerale (215 [73%] din pacienti). In plus, 150 [50%] din pacienti prezentau receptori hormonali negativi. In tabelul 4 este prezentat un sumar al criteriilor principale de evaluare a eficacitatii si supravietuirea generala. In tabelul 5 sunt prezentate rezultatele analizei de subgrup bazate pe factor de stratificare predefinit ( status-ul receptorului hormonal).

Tabel 4 Date referitoare la Supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea generala (Tyverb/ trastuzumab)

Tratamentul asociat cu Tyverb si letrozol

Tyverb a fost studiat in asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor cu neoplasm mamar in stadiu avansat sau metastatic, cu receptori hormonali prezenti (receptori de estrogen [ER] prezenti si/sau receptori de progesteron [PgR] prezenti), aflate in postmenopauza.

Studiul de faza III (EGF30008) a fost randomizat, dublu-orb si placebo controlat. In studiu au fost inrolati pacienti care nu au fost tratati anterior pentru boala lor metastatica.

Din populatia care exprima HER-2 in exces, au fost inrolati doar 2 pacienti carora li s-a administrat anterior trastuzumab, 2 pacienti carora li s-a administrat anterior tratament cu un inhibitor de aromataza si aproximativ jumatate carora li s-a administrat tamoxifen.

Pacientii au fost randomizati pentru a primi letrozol 2,5 mg o data pe zi plus Tyverb 1500 mg o data pe zi sau letrozol plus placebo. Randomizarea a fost stratificata in functie de localizarea bolii si in functie de perioada de timp de la intreruperea tratamentului antiestrogenic adjuvant anterior. Starea receptorului HER2 a fost determinata retrospectiv prin teste de laborator centralizate. Din toti pacientii randomizati pentru a primi tratament, 219 pacienti au avut tumori care exprima receptorul HER 2 in exces si acestia au reprezentat populatia primara predeterminata pentru analiza de eficacitate. Au existat 952 pacienti cu tumori HER2 negative si un total de 115 pacienti a caror stare HER2 a tumorii nu a fost confirmata (fara probe din tumora, fara rezultate ale analizei sau fara alte motive).

La pacientii cu neoplasm mamar care exprima HER2 in exces, supravietuirea fara progresie a bolii (SFP) determinata de investigator a fost semnificativ mai mare in cazul letrozol plus Tyverb comparativ cu letrozol plus placebo. In populatia HER2 negativa nu a existat niciun beneficiu la nivelul SFP cand letrozol plus Tyverb a fost comparat cu letrozol plus placebo (vezi tabelul 6).

Tabelul 6 Date referitoare la supravietuirea fara progresia bolii din studiul EGF30008 (Tyverb/letrozol)