Ultracod 500mg+30mg, 30 comprimate Zentiva

Indicatii
Dureri de intensitate moderata pana la severa.

Adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 18 ani

Ultracod este indicat, din cauza continutului in codeina, la pacienti cu varsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (in monoterapie).

Dozaj
Adulti

Adultii trebuie sa utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod odata, pana la de 4 ori pe zi, la intervale de minimum 6 ore. Doza depinde de greutatea corporala, o doza unica de 2 comprimate poate fi utilizata doar pentru pacientii cu o greutate de 60 kg sau peste.

Nu trebuie sa se depaseasca doza zilnica maxima de 8 comprimate (4 g de paracetamol plus 240 mg de fosfat de codeina).

Varstnici

Sunt recomandate aceleasi doze ca pentru adulti; cu toate acestea poate fi necesara o reducere a dozei (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 ani si 18 ani

Adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 ani si 18 ani trebuie sa utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod odata, de maximum 4 ori pe zi, la intervale de minim 6 ore. Doza depinde de greutatea corporala (10- 15 mg/kg greutate corporala pentru paracetamol si 0,5-1 mg/kg greutate corporala pentru codeina), doza unica de 2 comprimate poate fi utilizata doar pentru pacientii cu o greutate de de 60 kg sau peste.

Doza maxima zilnica de 8 comprimate (4 g paracetamol plus 240 mg fosfat de codeina) nu trebuie depasita.

Copii cu varsta sub 12 ani

Codeina nu trebuie utilizata la copii cu varsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca urmare a metabolizarii variabile si imprevizibile a codeinei la morfina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Insuficienta hepatica sau renala

In caz de tulburari ale functiei hepatice sau ale functiei renale, doza trebuie redusa sau intervalul dintre administrarea dozelor individuale trebuie prelungit.

In caz de insuficienta renala trebuie administrat cel mult 1 comprimat la interval de cel putin 6-8 ore fata de doza anterioara.

Durata tratamentului la toti pacientii trebuie limitata la 3 zile, iar daca nu se obtine o ameliorare eficienta a durerii, pacientii/persoanele care ii ingrijesc trebuie sfatuite sa se adreseze unui medic.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie inghitite intregi, fara a le musca, si trebuie luate cu o cantitate suficienta de lichid.

Utilizarea dupa mese poate duce la intarzierea debutului actiunii.

Contraindicatii
Acest medicament nu trebuie utilizat:

• in caz de hipersensibilitate la paracetamol, codeina (sau alti opioizi) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
• in caz de insuficienta hepatica acuta, in caz de insuficienta hepatica severa;
• in deprimarea sau insuficienta respiratorie, in criza de astm bronsic;
• in caz de leziuni cerebrale, in caz de hipertensiune intracraniana;
• in cazul interventiilor chirurgicale la nivelul tractului biliar;
• in ileus paralitic;
• concomitent cu inhibitorii MAO sau in interval de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO (vezi pct 4.5);
• la toti copiii si adolescentii (cu varsta cuprinsa intre 0-18 ani) la care se efectueaza tonsilectomie si/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructiva in somn, din cauza unui risc crescut de aparitie a unor reactii adverse grave si care pun viata in pericol (vezi pct. 4.4);
• la femei care alapteaza (vezi pct. 4.6);
• la pacienti cunoscuti ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6;
• in caz de nastere iminenta sau in caz de risc de nastere prematura. Pacientii comatosi nu trebuie tratati cu analgezice opioide.

Atentionari
Aceasta combinatie nu trebuie utilizata in caz de:

• boala hepatica acuta;
• insuficienta renala severa (clearanceul creatininei mai mic de 10 ml/min);
• alcoolism (inclusiv intreruperea recenta a consumului de alcool) si abuz de narcotice si substante psihotrope;
• dependenta de opiacee;
• tulburari ale constientei;
• concomitent cu alte medicamente care afecteaza functia ficatului.

Ultracod trebuie utilizat numai dupa evaluarea atenta a raportului risc-beneficiu in caz de:

• functie respiratorie compromisa (cauzata de emfizem, cifoscolioza, obezitate severa) si boala obstructiva cronica a cailor aeriene.

Dozele trebuie reduse sau intervalele dintre administrarea dozelor trebuie prelungite in cazurile de mai jos:

• tulburari ale functiei hepatice (de exemplu boli hepatice cronice, consum de alcool etilic pe termen lung). La pacientii cu sindrom Gilbert, in anumite situatii, poate aparea scaderea metabolizarii paracetamolului. In astfel de cazuri, doza trebuie redusa.
• tulburari ale functiei renale si la pacienti care efectueaza sedinte de dializa.

Administrarea medicamentului se va face cu precautie in cazul pacientilor:

• insuficienta hepatocelulara usoara pana la moderata sau sindrom Gilbert
• cu anemie hemolitica;
• cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenazacu hipovolemie;
• cu aritmii cardiace sau afectarea functiei cardiace;
• cu miastenia gravis;
• cu abdomen acut;
• litiaza biliara si constipatie cronica;
• a caror stare poate fi agravata de opioide, in special la varstnici, care pot fi sensibili la efectele gastro-intestinale si centrale ale medicamentului;
• care urmeaza tratament cu medicamente care deprima SNC;
• cu hipertrofie de prostata sau hiperplazie benigna de prostata;
• cu afectiuni inflamatorii sau obstructive ale intestinului (cum este colita ulcerativa cronica);
• rezerve scazute de glutation;
• stenoza uretrala;
• insuficienta cortico-suprarenaliana (Boala Addison);
• hipotiroidie;
• scleroza multipla.

Pe baza experientei dupa punerea pe piata cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul ca hepatotoxicitatea poate aparea chiar si la doze terapeutice; la administrarea unei doze de 4 g pe zi (doza terapeutica maxima de paracetamol) sau dupa un tratament de scurta durata si la pacienti fara disfunctii hepatice preexistente. Riscul afectarii functiilor ficatului creste in cazul consumului concomitent de alcool etilic, administrarii concomitente a medicamentelor inductoare ale enzimelor hepatice sau a altor substante toxice pentru ficat (vezi pct. 4.5).

Consumul de alcool etilic de lunga durata determina cresterea semnificativa a riscului de hepatotoxicitate a paracetamolului, cel mai mare risc inregistrandu-se la alcoolicii cronici care sunt abstinenti pentru o perioada scurta de timp (12 ore). In timpul tratamentului cu Ultracod este interzis consumul de alcool etilic.

Se recomanda monitorizarea regulata a functiilor hepatice la pacienti cu functie hepatica alterata si la pacienti la care se administreaza tratament de lunga durata (peste 10 zile) cu doze mari de paracetamol. Monitorizarea dupa utilizare prelungita trebuie sa includa hemograma si functia renala.

Pacientii trebuie avertizati sa nu utilizeze concomitent alte medicamente care contin paracetamol si codeina.

Se recomanda precautie la pacientii cu sensibilitate preexistenta la acid acetilsalicilic si/sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Reactii adverse cutanate severe (RACS)

La utilizarea de paracetamol, au fost raportate reactii cutanate care pun in pericol viata: sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). Pacientii trebuie avertizati asupra semnelor si simptomelor si monitorizati cu atentie pentru aparitia reactiilor cutanate. Daca apar simptome sau semne de SSJ si NET (de exemplu eruptie cutanata progresiva, insotita adesea de vezicule sau leziuni ale mucoaselor), pacientii trebuie sa opreasca imediat tratamentul si sa solicite asistenta medicala.

In studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculara si inhibare a spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizata oportunitatea tratamentului cu Ultracod la barbatii care urmeaza tratament pentru fertilitate scazuta.

Utilizarea excesiva a analgezicelor pentru ameliorarea cefaleei sau migrenelor, in special la doze mari, poate induce cefalee care nu trebuie tratata prin cresterea dozelor de medicament. In astfel de cazuri analgezicul nu trebuie luat in continuare fara recomandarea medicului.

Pe durata tratamentului cu anticoagulante orale administrat concomitent cu paracetamol in doze mari pe termen lung, in special in combinatie cu codeina sau dextropropoxifen, este necesara monitorizarea timpului de protrombina (vezi pct. 4.5).

Metabolizarea prin intermediul CYP2D6

Codeina este metabolizata la morfina, metabolitul sau activ, de catre enzima hepatica CYP2D6. Daca pacientul prezinta un deficit enzimatic sau lipsa completa a enzimei, nu se va obtine un efect analgezic adecvat. Estimarile indica faptul ca pana la 7% din populatia caucaziana poate avea acest deficit. Daca insa pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, exista un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse ale toxicitatii la opioide, chiar si pentru dozele prescrise uzual. Acesti pacienti metabolizeaza rapid codeina la morfina, ceea ce determina concentratii plasmatice de morfina mai mari decat cele preconizate.

Simptomele generale ale toxicitatii la opioide includ confuzie, somnolenta, respiratie superficiala, mioza, greata, varsaturi, constipatie si lipsa poftei de mancare. In cazuri severe, acestea pot include simptome ale scaderii functiei circulatorii si respiratorii, care pot pune viata in pericol si, foarte rar, pot fi letale.

Estimarile prevalentei metabolizatorilor ultra-rapizi in diferitele populatii sunt rezumate mai jos:

Riscuri rezultate din utilizarea concomitenta a medicamentelor sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele inrudite cu acestea

Utilizarea concomitenta a Ultracod impreuna cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele inrudite cu acestea poate sa duca la sedare, deprimare respiratorie, coma si deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitenta cu aceste medicamente sedative trebuie rezervata pentru pacientii la care nu sunt posibile alte tratamente alternative. Daca se decide prescrierea Ultracod concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizate cele mai mici doze eficiente si durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta cu putinta.

Pacientii trebuie urmariti cu atentie pentru semne si simptome de deprimare respiratorie si sedare. In acest sens, se recomanda informarea pacientilor si a ingrijitorilor acestora sa fie atenti la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Riscuri rezultate din utilizarea concomitenta a opioidelor cu alcool etilic

Utilizarea concomitenta a opioidelor, inclusiv codeina, cu alcool etilic poate sa duca la sedare, deprimare respiratorie, coma si deces. Utilizarea concomitenta cu alcoolul etilic nu este recomandata (vezi pct 4.5).

Utilizare post-chirurgicala la copii

Au existat raportari in litearatura publicata despre faptul ca administrarea post-chirurgicala a codeinei la copii, dupa tonsilectomie si/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructiva in somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viata in pericol, inclusiv deces (vezi si pct. 4.3). Toti copiii au fost tratati cu doze de codeina aflate in intervalul de doze adecvat; cu toate acestea, s-a evidentiat ca acesti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, in ceea ce priveste capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfina.

Copii cu functia respiratorie compromisa

Utilizarea codeinei nu este recomandata la copiii care pot avea functia respiratorie compromisa, ca in cazul tulburarilor neuromusculare, afectiunilor cardiace sau respiratorii severe, infectiilor tractului respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Acesti factori pot agrava simptomele toxicitatii la morfina.

Codeina, administrata in doze mari pe o perioada lunga de timp, poate da dependenta.

Codeina are un potential primar pentru dependenta. La utilizarea prelungita de doze mari pot sa apara toleranta, dependenta psihica si fizica cu simptome de intrerupere dupa intreruperea brusca a medicamentuui. Exista toleranta incrucisata cu alte opioide. Sunt de asteptat recaderi rapide la pacienti cu dependenta de opiacee pre-existenta (inclusiv cazurile in remisiune).

Administrarea trebuie intrerupta treptat dupa tratament prelungit.

Au fost raportate cazuri de abuz de medicament cu codeina, inclusiv cazuri la copii si adolescenti. Antecedentele de abuz de alcool etilic si/sau droguri si/sau tulburari psihice au fost raportate la unii dintre cei care au abuzat.

Se recomanda precautie in special pentru utilizarea la copii, adolescenti, adulti tineri si la pacientii cu antecedente de abuz de alcool si/sau droguri.

La intreruperea brusca a tratamentului dupa utilizarea de lunga durata a unor doze mari de analgezice, care nu respecta recomandarile, poate aparea cefalee, precum si fatigabilitate, dureri musculare, nervozitate si semne vegetative. Aceste semne dispar dupa cateva zile de la intrerupere. Pana atunci, analgezicele nu mai trebuie utilizate si medicamentul nu mai trebuie readministrat, fara recomandarea unui medic.

Pacientii carora li s-a efectuat o colecistectomie trebuie tratati cu precautie. Contractiile sfincterului Oddi pot determina simptome asemanatoare cu cele ale infarctului miocardic sau intensificarea simptomelor la pacientii cu pancreatita.

A se utiliza cu precautie la pacientii cu tulburari convulsive.

Varstnici

Varstnicii pot avea o sensibilitate mai mare la efectele acestui medicament, in special deprimarea respiratorie, acestia sunt de asemenea predispusi la hipertrofie, obstructie de prostata si afectarea functiei renale legata de varsta si au o probabilitate mai mare de aparitie a reactiilor adverse din cauza retentiei de urina indusa de opioide.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Paracetamol

La pacientii tratati cu alte medicamente cu potential hepatotoxic sau cu medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, cum sunt hipnotice si medicamente antiepileptice (cum sunt glutetimida, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, topiramat), barbiturice, IMAO, antidepresive triciclice, sunatoare (Hypericum perforatum) si rifampicina, poate creste riscul de toxicitate a paracetamolului, ceea ce poate determina tulburari hepatice. Acelasi lucru este valabil si pentru abuzul de alcool etilic. Inducerea metabolizarii determina cresterea productiei metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului. Hepatotoxicitatea va aparea in cazul in care cantitatea acestui metabolit depaseste capacitatea normala de legare a glutationului.

Administrarea concomitenta a paracetamolului cu flucloxacilina poate duce la acidoza metabolica, in special la pacientii care prezinta factori de risc pentru depletia de glutation, cum sunt sepsisul, malnutritia sau consumul cronic de alcool etilic.

Rata de absorbtie a paracetamolului poate fi crescuta de metoclopramida sau de domperidona si poate fi scazuta de colestiramina.

Rasinile chelatoare (cum este colestiramina) pot scadea absorbtia intestinala a paracetamolului si au potentialul de a-i scadea eficacitatea daca sunt administrate simultan. In general, daca este posibil, trebuie sa existe un interval mai mare de 2 ore intre administrarea rasinii si administrarea paracetamolului.

Cand se administreaza concomitent cu cloramfenicol, poate aparea o incetinire evidenta a eliminarii cloramfenicolului, asociata cu cresterea toxicitatii.

Paracetamolul poate sa creasca riscul de sangerare la pacientii care utilizeaza warfarina sau alti antagonisti ai vitaminei K. Pacientii care utilizeaza paracetamol si antagonisti ai vitaminei K trebuie monitorizati pentru mentinerea unei coagulari corespunzatoare si aparitia complicatiilor hemoragice.

In cazul utilizarii concomitente a paracetamolului si zidovudinei a fost raportata o accentuare a tendintei de aparitie a neutropeniei si hepatotoxicitatii. Prin urmare, acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudina numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

In cazul administrarii concomitente de paracetamol cu lamotrigina, s-a raportat reducerea eficacitatii lamotriginei, din cauza cresterii clearance-ului hepatic al acesteia.

Administrarea concomitenta pe termen lung de paracetamol si AINS (in principal acid acetilsalicilic) in doze mari creste riscul de nefropatie analgezica si de alte reactii adverse renale.

In cazul utilizarii concomitente de medicamente care conduc la incetinirea evacuarii gastrice, de exemplu propantelina, absorbtia poate fi incetinita si debutul efectului paracetamolului poate fi intarziat.

Contraceptivele orale pot creste viteza clearance-ului paracetamolului.

Codeina

Administrarea concomitenta de inhibitori de monoamin-oxidaza (MAO) (de exemplu tranilcipromina)

poate potenta efectele asupra sistemului nervos central si alte reactii adverse cu gravitate ce nu poate fi prevazuta (de exemplu risc de criza hipertensiva). Ultracod este contraindicat la pacienti care primesc in acelasi timp sau in interval de 14 zile de la intreruperea tratamentului cu inhibitori MAO(vezi pct. 4.3).

In cazul utilizarii concomitente cu alte medicamente care determina deprimarea activitatii sistemului nervos central (de exemplu sedative sau hipnotice, de asemenea partial si alte analgezice, medicamente antihistaminice, neuroleptice, antidepresive cum sunt antidepresivele triciclice, de exemplu imipramina, amitriptilina, medicamente impotriva anxietatii, antihipertensive sau antitusive) a fost raportata potentarea efectului sedativ sau deprimarea functiei respiratorii.

Medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele inrudite

Utilizarea concomitenta de opioide cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele si medicamentele inrudite creste riscul de sedare, deprimare respiratorie, coma, si deces din cauza efectelor aditive ale de deprimare a SNC. Dozele si durata administrarii concomitente trebuie limitata (vezi pct. 4.4).

Alcoolul etilic si opioidele

Utilizarea concomitenta a alcoolului etilic si opioidelor creste riscul de sedare, deprimare respiratorie, coma si deces din cauza efectelor aditive de deprimare a SNC. Nu este recomandata utilizarea impreuna cu alcool etilic (vezi pct 4.4).

Trebuie evitata administrarea concomitenta de codeina cu expectorante, deoarece codeina poate inhiba actul reflex al tusei.

Medicamente antidiareice antiperistaltice

Administrarea concomitenta cu medicamente antidiareice antiperistaltice poate sa creasca riscul de constipatie severa si deprimare a SNC.

Agonisti-antagonisti morfinici

Administrarea concomitenta a codeinei cu un agonist partial (de exemplu buprenorfina) sau antagonist (de exemplu naltrexona) poate precipita sau intarzia efectele codeinei.

Sarcina
Sarcina

Siguranta administrarii combinatiei paracetamol/codeina in timpul sarcinii nu a fost demonstrata la om. In ceea ce priveste acest lucru, nu sunt disponibile date experimentale din studiile la animale.

Paracetamolul si codeina trec bariera placentara.

Un volum amplu de date provenite de la gravide nu evidentiaza aparitia de malformatii sau a toxicitatilor la fat/nou-nascut. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expusi la paracetamol in utero prezinta rezultate echivoce. Daca situatia clinica o impune, paracetamolul poate fi utilizat in timpul sarcinii, insa se va utiliza cea mai mica doza eficienta pentru cel mai scurt interval de timp si se va administra cat mai rar posibil. Studiile efectuate la perechi mama-sugar nu au evidentiat nicio legatura potentiala intre utilizarea de paracetamol in primele 3-4 luni de sarcina si aparitia de anomalii de dezvoltare.

Cu toate acestea, in cazul utilizarii la om, a fost dovedita o legatura intre malformatiile de tract respirator si utilizarea de codeina in primele 3 luni de sarcina.

Codeina poate produce deprimare respiratorie si sindrom de intrerupere la nou-nascutii mamelor care au utilizat codeina in timpul trimestrului trei de sarcina.

Ca masura de precautie, utilizarea Ultracod trebuie evitata in timpul trimestrului trei de sarcina si in timpul travaliului.

Ultracod trebuie utilizat in timpul sarcinii numai sub supraveghere medicala daca potentialele beneficii justifica riscul potential pentru fat.

Daca se administreaza in timpul sarcinii, trebuie luate in considerare efectele morfinomimetice ale codeinei.

Alaptarea

Ultracod este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Paracetamolul poate fi utilizat in monoterapie in timpul alaptarii, in dozele recomandate uzual. La sugarii alaptati ajung prin intermediul laptelui doar doze foarte mici. Pana in prezent, a fost raportat un singur caz de reactie adversa la sugarii alaptati aparitia unei eruptii cutanate tranzitorii.

Codeina nu trebuie utilizata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

La dozele terapeutice obisnuite, codeina si metabolitul sau activ pot fi prezenti in laptele matern in doze foarte mici si este putin probabil sa provoace efecte negative la sugarul alaptat la san. Cu toate acestea, codeina este partial metabolizata de citocromul P450 2D6 (CYP2D6), si daca pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentratii mai mari ale metabolitului activ, morfina, pot fi prezente in laptele matern si, in cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la opioide atat la mama cat si la sugar. Pot sa apara reactii adverse care pun viata in pericol sau moarte la nou nascut/sugar chiar si la doze terapeutice.

A fost raportat un caz letal de intoxicatie cu morfina la un sugar expus la morfina pe calea alimentatiei la san, in acest caz mama fiind un metabolizator ultra-rapid, caruia i s-au administrat doze terapeutice mari de codeina timp de 13 zile.

Nou-nascutii, prematurii si sugarii cu status clinic deficitar pot fi mai susceptibili si, in cazul administrarii de doze mai mari, s-au raportat apnee sau deprimare respiratorie.

Condus auto
Ultracod poate cauza ameteala, tulburari ale coordonarii vizual-motorii si acuitatii vizuale, afectand abilitatile mentale si/sau fizice necesare pentru efectuarea activitatilor potential periculoase cum sunt conducerea de vehicule si utilizarea utilajelor. Acest lucru este valabil, in special, la utilizarea concomitenta de alcool etilic sau de medicamente cu efecte la nivelul sistemului nervos central.

Pacientii trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa nu utilizeze utilaje daca se simt obositi pana cand se poate dovedi ca nu le-au fost afectate abilitatile de a efectua aceste activitati.

Reactii adverse
Administrarea de medicamente care contin o combinatie de paracetamol si codeina poate determina urmatoarele reactii adverse (clasificate pe grupe, conform terminologiei MedDRA, impreuna cu frecventa lor: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Precautie

In cazul utilizarii cronice de doze mai mari poate sa apara dependenta.

Atentionare

Pacientul trebuie avertizat sa intrerupa administrarea medicamentului la primele semne de reactii de hipersensibilitate si sa se prezinte imediat la medic.

Nu exista indicii ca utilizarea medicamentului care contine combinatia fixa ar duce la modificari calitative si cantitative ale efectelor celor doua componente observate in cazul administrarii in monoterapie sau la extinderea spectrului acestora daca se respecta recomandarile.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Semnele si tratamentul supradozajului cu paracetamol si codeina corespund cu asocierea semnelor si posibilitatilor terapeutice individuale observate in cazul intoxicatiei cu fiecare componenta in parte.

Paracetamol

Varstnicii, copiii mici, pacientii cu afectiuni ale ficatului, consum cronic de alcool sau malnutritie cronica, precum si pacientii tratati concomitent cu medicamente inductoare enzimatice au risc crescut de intoxicatie, inclusiv cu sfarsit letal.

Simptome

Manifestarile intoxicatiei dupa utilizarea de doze excesiv de mari de paracetamol apar cu o latenta de 24-48 de ore. Supradozajul cu paracetamol poate produce citoliza hepatica, care poate duce la insuficienta hepatocelulara, sangerare gastro-intestinala, acidoza metabolica, encefalopatie, coma si deces. Independent de aceste tulburari, poate, de asemenea, sa duca la pancreatita, la insuficienta renala acuta si pancitopenie.

In stadiul 1 (ziua 1) de intoxicatie cu paracetamol au fost raportate semne cum sunt greata, varsaturi, anorexie, paloare, dureri abdominale, hipersudoratie, somnolenta si o stare generala de rau; in stadiul 2 (ziua 2) starea subiectiva se amelioreaza dar, cu toate acestea, s-au raportat hepatomegalie, crestere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice, ale lactat dehidrogenazei si hiperbilirubinemie, prelungire a timpului de tromboplastina (crestere a valorii timpului Quick), scadere a eliminarii de urina; in stadiul 3 (incepand din ziua 3) au fost inregistrate valori serice mari ale transaminazelor hepatice, icter, tulburari de coagulare, hipoglicemie si evolutie spre coma hepatica.

Tratament

• In ciuda absentei initiale a simptomelor, pacientii trebuie trimisi la spital pentru ingrijiri medicale imediate;
• In primele 4 ore se recomanda adoptarea de masuri generale, ca de exemplu administrarea de carbune activat, aspiratie si lavaj gastric;
• Se recomanda determinarea repetata a concentratiei plasmatice de paracetamol si analize hepatice repetate. Concentratiile plasmatice de paracetamol trebuie masurate la 4 ore sau mai tarziu dupa ingestie (concentratiile initiale nu sunt de incredere);
• Dializa poate duce la scaderea concentratiilor plasmatice de paracetamol;
• Administrarea intravenoasa de donori de grupari SH, de exemplu mercaptamina sau N-acetilcisteina, pe cat posibil in primele 10 ore dupa intoxicatie, poate lega metabolitii citotoxici. Desi N-acetil cisteina are cea mai mare eficienta daca tratamentul este inceput in aceasta perioada, poate oferi un oarecare grad de protectie daca se administreaza pana la 48 de ore dupa ingestie; in acest caz se administreaza pentru o perioada mai lunga.

Alte optiuni pentru tratamentul intoxicatiei cu paracetamol se bazeaza, in functie de amploare, stadiu si simptome clinice, pe masurile uzuale de terapie intensiva.

Administrarea de paracetamol poate afecta determinarile de laborator ale acidului uric prin metoda cu acid fosfotungstic si a glicemiei prin metoda cu glucoza oxidaza-peroxidaza.

Codeina Simptome

Simptomul tipic al supradozajului cu codeina este deprimarea extrema a functiei respiratorii. Simptomele sunt identice in mare masura cu cele ale intoxicatiei cu morfina si se caracterizeaza initial prin excitatie, anxietate, insomnie, urmate de somnolenta in anumite cazuri, somnolenta extrema pana la coma; ele se asociaza in mare parte cu mioza, frecvent cu greata, varsaturi, tulburari gastro- intestinale, convulsii, cefalee, lipsa apetitului alimentar, retentie urinara si retentie de materii fecale. Au fost raportate cianoza, hipoxie, piele rece si umeda, xerostomie, reactii de hipersensibilitate, pierdere a tonusului muschilor scheletici si areflexie care progreseaza la stupor, uneori bradicardie, tahicardie, aritmii si scadere sau alterare a tensiunii arteriale; ocazional au fost raportate spasme ale vaselor de la nivel cerebral, in principal la copii.

Intoxicatia severa poate sa duca la apnee, colaps circulator, stop cardiac si deces.

Tratament

In general, tratamentul trebuie sa fie simptomatic: restabilirea schimbului respirator adecvat prin asigurarea permeabilitatii cailor aeriene si utilizarea ventilatiei mecanice.

La doze mai mari de 2 mg de codeina/kg corp si in caz de aparitie a simptomelor clinice, functia respiratorie trebuie monitorizata pana la disparitia semnelor, fiind pregatita efectuarea resuscitarii, cand lipsesc semnele, cel putin in primele 5 ore dupa ingestie.

Efectul codeinei de deprimare respiratorie manifesta poate fi inhibat cu un antagonist opioid, de exemplu naloxona (doza la adulti: 0,4 2 mg i.v.; la nevoie, doza poate fi repetata la fiecare 2-3 minute). Durata efectelor codeinei este mai mare decat cea a naloxonei. Daca administrarea unei doze

de 10 mg de naloxona nu duce la rezultatul dorit, este necesara reconsiderarea diagnosticului de intoxicatie cu opioide.

Daca nu poate fi utilizata naloxona, sunt indicate masuri simptomatice, in principal pozitionarea persoanei respective intr-o pozitie laterala stabila, respiratie artificiala si tratamentul socului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Opioide in combinatie cu analgezice non-opioide, codeina si paracetamol Codul ATC: N02AJ06.

Paracetamolul este un medicament cu efecte analgezice si antipiretice. Modul de actiune nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul ca paracetamolul duce la o deprimare mult mai marcata a sintezei centrale de prostaglandine, fata de cea periferica. Alt efect consta in scaderea efectelor pirogenilor endogeni asupra centrului termoreglarii de la nivelul hipotalamusului, in sensul corelarii cu efectul antipiretic.

Codeina este un analgezic slab, cu actiune centrala. Codeina isi exercita efectul prin intermediul receptorilor opioizi μ, cu toate ca are afinitate scazuta pentru acesti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfina. Codeina, in special in asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a aratat ca este eficace in durerea nociceptiva acuta.

Combinatia paracetamol si codeina a fost comparata in studiile clinice cu diverse analgezice si placebo. Combinatia fixa a fost semnificativ statistic mai eficace decat placebo. Unele studii au indicat faptul ca eficacitatea analgezica a combinatiei este mai mare in cazul cresterii dozelor celor doua componente comparativ cu eficacitatea analgezica a fiecarei componente administrate in monoterapie, cu conditia sa nu se depaseasca limita rezonabila de risc.

Proprietati farmacocinetice
Paracetamol

La om, absorbtia paracetamolului dupa administrarea pe cale orala este rapida (atingerea concentratiei plasmatice maxime dupa 0,5 1,5 ore) si completa. Biodisponibilitatea sa absoluta este cuprinsa intre 65 si 89%. Aceasta indica un efect de metabolizare la primul pasaj hepatic de 20-40%. Utilizarea in conditii de repaus alimentar este asociata cu cresterea absorbtiei; cu toate acestea, repausul alimentar nu are niciun efect asupra biodisponibilitatii paracetamolului. In cazul aportului de alimente, absorbtia paracetamolului este mai mica, iar concentratiile plasmatice sunt marcat reduse. Legarea de proteinele plasmatice este scazuta; poate creste insa in caz de supradozaj in mod exceptional pana la peste 50%. Metabolizarea enzimatica a paracetamolului are loc in mare parte la nivel hepatic, in primul rand prin conjugare directa cu acidul glucuronic si cu acidul sulfuric (55%, respectiv 35%). Se produce o cantitate mica de p-aminofenol si N-hidroxi-derivat, care este convertita in chinon-imine, fara toxicitate tisulara. Acestea sunt legate de glutation, intr-un mod dependent de doza.

Metabolitii sunt excretati pe cale renala. Mai putin de 5% din doza administrata este excretata sub forma nemodificata. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 1,5 2,5 ore. Eliminarea completa se inregistreaza in decurs de 24 de ore. Efectul maxim si durata medie a efectului (4-6 ore) se coreleaza in mare cu concentratia sa plasmatica. Paracetamolul strabate placenta si se excreta in laptele uman. In cazul administrarii unei doze unice de 650 mg, concentratia medie masurata in lapte a fost de 11 µg/ml. La persoanele cu varsta peste 65 de ani, s-a inregistrat o scadere semnificativa a clearance-ului plasmatic al creatininei.

Codeina

Absorbtia codeinei administrate pe cale orala este rapida. Biodisponibilitatea sa dupa administrarea pe cale orala (comparativ cu o doza administrata IM) este de aproximativ 54%, din cauza efectului marcat de metabolizare la primul pasaj hepatic. Concentratiile plasmatice maxime se ating dupa aproximativ 1 ora. Legarea de proteinele plasmatice este de 25-30%.

Codeina trece in circulatia sanguina fetala. Dupa utilizarea de doze mari se obtine o concentratie farmacologic semnificativa in lapte la om. Metabolizarea are loc la nivel hepatic (cu variabilitate marcata inter-individuala).

Codeina este metabolizata, in principal, prin glucuronoconjugare la codein-6-glucuronoconjugat. Cai metabolice secundare includ O-demetilarea in morfina, N-demetilarea in norcodeina si O- si N- demetilarea cu formarea de normorfina. Morfina si norcodeina sunt transformate ulterior in glucuronoconjugati. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3-5 ore; in caz de insuficienta renala, se prelungeste la 9-18 ore si eliminarea este, de asemenea, mai lenta. Acest lucru este valabil si la persoanele varstnice. Codeina in forma nemodificata (aproximativ 10% din codeina) si metabolitii codeinei sunt eliminati pe cale urinara intr-un interval de 48 de ore (84,4±15,9%). O- demetilarea codeinei in morfina este catalizata de izoenzima 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6) care prezinta polimorfism genetic care poate influenta eficacitatea si toxicitatea codeinei. Polimorfismul genetic la nivelul CYP2D6 duce la fenotipuri de metabolizatori lenti, extensivi si ultrarapizi.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti metabolizatori lenti sau metabolizatori ultrarapizi prin intermediul sistemului enzimatic CYP2D6

Din cauza varietatii genetice, la aproximativ 7% din populatia caucaziana sistemul enzimatic CYP2D6 nu este functional iar acestia sunt numiti metabolizatori lenti. La acesti indivizi se poate inregistra un efect mai slab, din cauza lipsei de formare a morfinei. Aproximativ 5,5% din populatia caucaziana sunt metabolizatori ultrarapizi. Metabolizatorii ultrarapizi au una sau mai multe copii ale codului genetic al CYP2D6 si, prin urmare, au o activitate crescuta a CYP2D6. Acesti indivizi vor prezenta concentratii plasmatice crescute de morfina si, astfel, vor avea un risc crescut de reactii adverse determinate de morfina (vezi pct. 4.4 si 4.6). Acest fapt este chiar mai important sa fie luat in considerare daca pacientul are, de asemenea, o functie renala diminuata, care poate duce la o concentratie plasmatica crescuta a metabolitului activ, morfina-6-glucuronoconjugat. Varietatea genetica a CYP2D6 poate fi determinata prin stabilirea genotipului.

Paracetamolul si codeina prezinta rate comparabile de absorbtie si durate comparabile de timp pana la obtinerea concentratiilor plasmatice maxime, aproximativ aceeasi persistenta a efectelor lor, mecanisme diferite si complementare de actiune; etapele metabolizarii lor nu interfera unele cu altele si nu s-a raportat inhibarea reciproca a eliminarii renale. Pe diverse modele animale a fost demonstrat un efect analgezic aditiv.

Date preclinice de siguranta
Nu exista studii conventionale care sa utilizeze standardele acceptate in prezent pentru evaluarea toxicitatii asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Paracetamolul si fosfatul de codeina sunt componente ale medicamentelor cu utilizare bine stabilita si profilul lor de siguranta este bine documentat. Rezultatele studiilor preclinice nu aduc nimic relevant pentru scopurile terapeutice.