Ursofalk 250mg, 50 capsule, Dr.Falk

Indicatii
Ursofalk este indicat pentru:

• dizolvarea calculilor biliari colesterolici din vezicula biliara; calculii nu trebuie sa fie mai mari de 15 mm, trebuie sa fie radiotransparenti (la examinare cu raze X nu trebuie sa apara intunecati) si functia veziculei biliare trebuie sa fie intacta;
• tratamentul gastritelor de reflux biliar
• tratamentul cirozelor biliare primitive cu conditia inexistentei unei ciroze hepatice decompensate.

Copii si adolescenti

• Tulburari hepatobiliare asociate cu fibroza chistica la copii cu varsta cuprinsa intre 6 ani si sub 18 ani.

Dozaj
Nu exista limita de varsta pentru administrarea de Ursofalk 250 mg capsule. Pentru pacientii care au greutatea mai mica de 47 kg sau care nu pot inghiti Ursofalk capsule este disponibil Ursofalk 250mg/5ml suspensie (forma de administrare lichida).

Doza zilnica se stabileste in functie de indicatia terapeutica.

Pentru tratamentul cirozei biliare primitive (CBP)
Doza zilnica depinde de greutatea corporala si este cuprinsa intre 3 si 7 capsule Ursofalk (14±2 mg AUDC/kg).

In timpul primelor 3 luni de tratament, Ursofalk 250 mg trebuie utilizat in doze divizate pentru intreaga zi. Daca parametrii functiei hepatice se imbunatatesc, doza zilnica poate fi administrata o data pe zi, in timpul serii.

Schema de tratament recomandata este urmatoarea:

Capsulele trebuie inghitite intregi, nemestecate, cu o cantitate suficienta de lichid. Ursofalk 250 mg trebuie administrat cu regularitate.

Utilizarea Ursofalk 250 mg in CBP poate fi continuata pe termen nelimitat.

La pacientii cu ciroza biliara primitiva, in cazuri rare, simptomele clinice se pot inrautati la inceputul tratamentului, de exemplu pruritul se poate intensifica. In acest caz, tratamentul trebuie mai intai realizat cu o doza zilnica mai mica de Ursofalk 250 mg si apoi doza trebuie crescuta treptat (cresterea dozei zilnice saptamanal), pana cand doza indicata in respectiva schema de dozare este din nou obtinuta.

Tratamentul gastritelor de reflux biliar
Doza recomandata este de o capsula Ursofalk 250 mg o data pe zi, luata cu o cantitate suficienta de lichid, seara inainte de culcare.
Pentru tratamentul gastritelor de reflux biliar, Ursofalk 250 mg capsule trebuie administrat, de regula, timp de 10-14 zile. In general, durata tratamentului depinde de evolutia afectiunii si este stabilita de catre medic pentru fiecare caz in parte.

Dizolvarea calculilor biliari:
Dizolvarea calculilor biliari
Doza recomandata este de aproximativ 10 mg AUDC /kg si zi, corespunzand in functie de greutate la:

• mai putin de  60 kg - 2 capsule Ursofalk 250 mg
• 61 - 80 kg - 3 capsule Ursofalk 250 mg
• 81- 100 kg - 4 capsule Ursofalk 250 mg
• mai mult de 100 kg - 5 capsule Ursofalk 250 mg.

Capsulele trebuie inghitite intregi, nemestecate, cu o cantitate suficienta de lichid, seara inainte de culcare.
Capsulele trebuie administrate cu regularitate.

Timpul necesar pentru dizolvarea calculilor biliari variaza intre 6 si 24 de luni, in functie de dimensiunea si compozitia acestora.
Colecistografiile sau ecografiile de control pot fi utile din 6 in 6 luni, pana la disparitia calculilor.

Tratamentul trebuie continuat pana la absenta calculilor pe 2 colecistografii si/sau ecografii succesive, efectuate dupa 4-12 saptamani, deoarece aceste tehnici nu permit vizualizarea calculilor cu dimensiuni mai mici de 2 mm. Probabilitatea recurentelor calculilor biliari dupa tratamentul cu dizolvanti de acizi biliari a fost estimat ca fiind 50% la 5 ani. Eficacitatea Ursofalk in tratamentul calculilor biliari radio-opaci sau partial radio-opaci nu a fost testata, dar acestia sunt in general considerati ca fiind mai putin solubili decat calculii radiotransparenti. Calculii non-colesterolici, responsabili pentru 10-15% din calculii radio-opaci pot sa nu fie dizolvati de acizii biliari.

Varstnici: Nu exista dovezi care sa sugereze ca este necesara modificarea dozelor pentru adulti.

Copii si adolescenti
Calculii bogati in colesterol sunt rar intalniti la copii, dar cand acestia apar, dozele de administrare trebuiesc adaptate greutatii corporale.

Copii cu varsta cuprinsa intre 6 ani si sub 18 ani cu fibroza chistica:
20mg/kg/zi in 2-3 doze divizate, care se poate creste pana la 30mg/kg/zi, daca este cazul.

Contraindicatii
Ursofalk 250 mg nu trebuie utilizat la pacientii cu:

• inflamatie acuta a vezicii biliare sau a cailor biliare.
• obstructie a cailor biliare (blocajul cailor biliare sau a canalului cistic)
• episoade frecvente de colica biliara;
• calculi radio-opaci;
• tulburari de contractilitate la nivelul veziculei biliare
• hipersensibilitate la acid ursodeoxicolic sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Copii si adolescenti

• la copii cu atrezie biliara, in cazul unei hepatoenterostomii nereusite sau fara restabilirea fluxului biliar normal

Atentionari
Ursofalk 250 mg trebuie utilizat sub supraveghere medicala.

In timpul primelor 3 luni de tratament, parametrii functiei hepatice AST (SGOT), ALT (SGPT) si γ-GT trebuie monitorizati de medic la fiecare 4 saptamani, apoi la fiecare 3 luni. In afara de situatiile care permit identificarea de raspuns si non-raspuns la pacientii tratati pentru ciroza biliara primitiva, aceasta monitorizare ar permite, de asemenea, depistarea precoce a deteriorarii potentialului hepatic, in special la pacientii cu ciroza biliara in stadiu avansat.

Cand este utilizat pentru tratamentul cirozei biliare in stadiu avansat: au fost observate, in cazuri foarte rare situatii de decompensare a cirozei hepatice, care partial a regresat, dupa intreruperea tratamentului.

La pacientii cu CBP, in cazuri rare, simptomele clinice se pot inrautati la inceputul tratamentului, de exemplu pruritul se poate intensifica. In acest caz, tratamentul trebuie mai intai realizat cu o doza zilnica mai mica de Ursofalk 250 mg (1 capsula pe zi) si apoi doza trebuie crescuta treptat asa cum este descris la pct.4.2.

Daca este utilizat pentru dizolvarea calculilor biliari colesterolici:

Pentru evaluarea progresului terapeutic si pentru detectarea, in mod oportun, a oricarei calcifieri a calculilor biliari, in functie de marimea calculilor, vezicula biliara trebuie vizualizata (colecistografie orala) in intregime si cu imagini ale obstructiei, realizate in picioare si asezat (control cu ultrasunete), 6 - 10 luni dupa inceperea tratamentului.

Daca vezicula biliara nu poate fi vizualizata cu ajutorul imaginilor cu raze-X, sau, in cazurile de calculi biliari calcifiati, de contractilitate insuficienta a veziculei biliare sau episoade frecvente de colica biliara, Ursofalk nu trebuie utilizat.

Pacientele care iau Ursofalk 250 mg capsule pentru dizolvarea calculilor biliari, ar trebui sa utilizeze masuri contraceptive non-hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creste litiaza biliara (vezi pct. 4.5 si 4.6).

In cazul in care se apare diarea, doza trebuie redusa si, in cazurile de diaree persistenta, tratamentul trebuie intrerupt.

Interactiuni
Ursofalk nu trebuie administrat concomitent cu colestiramina, colestipol sau antacide ce contin hidroxid de aluminiu si/sau smectita (oxid de aluminiu), deoarece aceste preparate leaga acidul ursodeoxicolic in intestin si, de aceea, inhiba absorbtia si eficacitatea sa. Daca utilizarea preparatelor continand aceste substante este necesara, administrarea trebuie facuta cu cel putin 2 ore inainte sau dupa administrarea Ursofalk.

Ursofalk poate modifica absorbtia ciclosporinei in intestin. La pacientii carora li se administreaza tratament cu ciclosporina, concentratia plasmatica a ciclosporinei trebuie verificata periodic de catre medic, iar doza de ciclosporina trebuie ajustata, daca este necesar.

Intr-un studiu clinic efectuat pe voluntari sanatosi, dupa administrarea concomitenta de AUDC (500mg/zi) si rosuvastatin (20mg/zi) a condus la cresterea usoara a concentratiilor plasmatice de rosuvastatina. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestei interactiuni in ceea ce priveste alte statine.

AUDC a aratat ca reduce concentratia plasmatica maxima (Cmax) si aria de sub curba (ASC) a antagonistului de calciu nitrendipina la voluntari sanatosi. Se recomanda monitorizarea efectelor utilizarii concomitente a nitredipinei si AUDC. Este posibil sa fie necesara cresterea dozelor de nitrendipina. A fost, de asemenea, raportata o interactiune cu o reducere a efectului terapeutic al dapsonei. Aceste observatii, impreuna cu constatarile in vitro ar putea indica un potential pentru AUDC pentru a induce enzimele citocromului P450 3A. Totusi, acest efect inductor nu a fost observat intr-un studiu clinic de interactiune cu budesonida, care este cunoscuta ca fiind un substrat al citocromului P450 3A.

Hormonii estrogeni si medicamentele hipocolesterolemiante, cum ar fi clofibratul, cresc secretia hepatica de colesterol ce poate favoriza litiaza biliara, care este un contra-efect al AUDC utilizat pentru dizolvarea calculilor biliari.

Sarcina
Studiile pe animale nu au evidentiat efecte toxice asupra fertilitatii (vezi pct.5.3). Nu sunt disponibile date privind efectele asupra fertilitatii la om dupa utilizarea AUDC.

Datele provenite din utilizarea AUDC la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile pe animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere in timpul primei faze de gestatie (vezi pct. 5.3). Ursofalk nu trebuie utilizat in timpul sarcinii daca nu este absolut necesar. Femeile potential fertile trebuie tratate numai daca utilizeaza metode adecvate de contraceptie: sunt recomandate masuri contraceptive orale non-hormonale sau cu continut scazut de estrogen. Cu toate acestea, la pacientele care au luat Ursofalk pentru dizolvarea de calculi biliari, ar trebui utilizate masuri contraceptive non- hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creste litiaza biliara.

Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusa inaintea inceperii tratamentului.

Conform celor cateva cazuri documentate de utilizare in timpul alaptarii, nivelul de AUDC excretat in laptele matern este foarte scazut si, probabil nu vor aparea reactii adverse la sugarii alaptati.

Condus auto
Ursofalk nu are nici o influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Evaluarea reactiilor adverse se bazeaza pe urmatoarele date privind frecventa:

Tulburari gastro-intestinale:

In timpul studiilor clinice, au fost raportate frecvent cazuri de materii fecale moi, pastoase sau diaree in cursul tratamentului cu acid ursodeoxicolic.

Foarte rar, au fost raportate cazuri de durere abdominala in partea dreapta superioara in cazul pacientilor cu ciroze biliare primitive.

Tulburari hepatobiliare:

In timpul tratamentului cu acid ursodeoxicolic, poate apare in cazuri foarte rare calcifierea calculilor veziculei biliare.

In timpul tratamentului stadiilor avansate de ciroza biliara primitiva, in cazuri foarte rare s-a observat decompensarea cirozei hepatice, care a regresat partial dupa ce tratamentul a fost intrerupt.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Foarte rar poate apare urticarie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Diareea poate sa apara in cazurile de supradozaj. In general, alte simptome ale supradozajului sunt improbabile, deoarece absorbtia acidului ursodeoxicolic scade cu cresterea dozei si, de aceea, este excretat mai mult in fecale.

Nu sunt necesare masuri specifice de contracarare, iar consecintele diareei trebuie tratate simptomatic, cu refacerea balantei hidro-electrolitice.

Informatii suplimentare referitoare la anumite categorii de populatie:

Tratamentul pe termen lung cu doze mari de AUDC (28-30mg/kg/zi) la pacientii cu colangita sclerozanta primara (utilizare in afara indicatiilor aprobate) a fost asociat cu frecvente mai mari de aparitie a reactiilor adverse.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: tratamentul vezicii biliare, preparate continand acizi biliari, codul ATC: A05AA02

Cantitati mici de acid ursodeoxicolic se gasesc in vezica biliara umana.

Dupa administrare orala, reduce saturarea de colesterol a bilei prin inhibarea absorbtiei de colesterol in intestin si scaderea secretiei de colesterol in vezicula biliara. Probabil, ca rezultat al dispersarii colesterolului si formarii cristalelor lichide, are loc o dizolvare treptata a calculilor biliari de colesterol.

In conformitate cu datele disponibile, efectul acidului ursodeoxicolic in tulburarile hepatice si colestatice se pare ca se datoreaza unui schimb relativ al acizilor biliari toxici, lipofilici, similari detergentului, cu acidul ursodeoxicolic netoxic, hidrofilic, citoprotector, ce determina imbunatatirea capacitatii secretoare a hepatocitelor si procese imunoregulatoare.

Copii si adolescenti Fibroza chistica

Sunt disponibile rapoarte clinice rezultate din experienta pe termen lung de pana la 10 ani si mai mult referitoare la copii cu tulburari hepatobiliare asociate cu fibroza chistica (FC) tratati cu acid ursodeoxicolic (AUDC). Exista dovezi ca tratamentul cu AUDC poate reduce proliferarea ductelor biliare, poate stopa progresia deteriorarii histologice si chiar ameliora modificarile tisulare hepatobiliare atunci cand este administrat in faza incipienta a tulburarilor hepatobiliare asociate cu fibroza chistica (FC). Tratamentul cu AUDC trebuie inceput imediat dupa confirmarea diagnosticului de tulburari hepatobiliare asociate cu fibroza chistica (FC), in scopul de a optimiza eficacitatea tratamentului.

Proprietati farmacocinetice
Acidul ursodeoxicolic administrat pe cale orala este rapid absorbit in jejun si in portiunea iliaca superioara prin transport pasiv si in portiunea iliaca terminala prin transport activ. Rata absorbtiei este in general de 60-80%. Dupa absorbtie, acidul biliar sufera o conjugare hepatica completa cu aminoacizii glicina si taurina si apoi este excretat in vezicula biliara. Clearance-ul la primul pasaj hepatic este de pana la 60%.

In functie de doza zilnica si de boala existenta sau de conditia hepatica, cea mai mare cantitate de acid ursodeoxicolic se acumuleaza in vezicula biliara. In acelasi timp, este observata o scadere relativa a altor acizi biliari mai lipofilici.

Sub influenta bacteriilor intestinale, are loc o degradare partiala la acid 7-cetolitocolic si acid litocolic. Acidul litocolic este hepatotoxic si produce distrugerea parenchimului hepatic la un numar de specii animale. La om, doar foarte mici cantitati sunt absorbite, care sunt sulfatate in ficat si astfel detoxifiate, inainte de a fi excretate in vezicula biliara si in final in fecale.

Timpul de injumatatire biologic al acidului ursodeoxicolic este de 3,5-5,8 zile.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta

Studiile de toxicitate acuta pe animale nu au demonstrat nici o toxicitate.

Toxicitate cronica

Studiile de toxicitate subcronica la maimute au demonstrat efecte hepatotoxice la grupurile carora li s-au administrat doze mari, inclusiv modificari functionale (de exemplu modificari ale enzimelor hepatice) si modificari morfologice, cum sunt proliferarea canalului biliar, focalizare portala inflamatorie si necroza hepatocelulara. Aceste efecte toxice sunt cel mai probabil atribuibile acidului litocolic, un metabolit al acidului ursodeoxicolic, care la maimute – nu si la om – nu este detoxifiat. Experienta clinica confirma ca efectele hepatotoxice descrise nu au relevanta aparenta la om.

Potential carcinogen si mutagen

Studiile pe termen lung efectuate la soareci si sobolani nu au demonstrat ca acidul ursodeoxicolic are potential carcinogen.

Testele toxicologice genetice in vitro si in vivo efectuate cu acid ursodeoxicolic au fost negative. Testele cu acid ursodeoxicolic nu au demonstrat nici o dovada a efectului mutagen.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

In studiile efectuate la sobolani, malformatiile cozii au aparut dupa doza de 2000 mg/kg. La iepuri, nu au fost observate efecte teratogene, desi au fost efecte embriotoxice (de la doza de 100 mg/kg).

Acidul ursodeoxicolic nu a avut nici un efect asupra fertilitatii la sobolani si nu a afectat dezvoltarea peri- si postnatala a puilor.