Valdren 30mg, 30 comprimate, Gerot

Indicatii

Tratamentul episoadelor de depresie majora la adulti.

Dozaj
Doze

Adulti

Doza zilnica eficace este de obicei cuprinsa intre 15 si 45 mg; doza de initiere este de 15 sau de 30 mg. Mirtazapina incepe sa isi exercite efectul in general, dupa 1-2 saptamani de tratament. Tratamentul cu o doza adecvata trebuie sa produca un raspuns pozitiv in 2-4 saptamani. In cazul unui raspuns insuficient, doza poate fi crescuta pana la nivelul dozei maxime. Daca nu se obtine nici un raspuns in urmatoarele 2-4 saptamani, tratamentul trebuie oprit.

Varstnici

Doza recomandata este aceeasi ca pentru adulti. La pacientii varstnici, cresterea dozei trebuie sa se faca sub supraveghere atenta pentru a obtine un raspuns satisfacator si sigur.

Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Mirtazapina nu trebuie sa fie utilizata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4).

Populatii speciale de pacienti
Pacienti cu insuficienta renala

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml/min). Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie mirtazapina la aceasta categorie de pacienti (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut la pacientii cu insuficienta hepatica. Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se prescrie mirtazapina la aceasta categorie de pacienti, in special cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.4).

Timpul de injumatatire prin eliminare al mirtazapinei este de 20-40 ore si de aceea mirtazapina este adecvata pentru administrare o data pe zi. Administrarea se face de preferat seara, intr-o singura doza, inainte de culcare.

Mirtazapina se poate aministra si in doua doze separate (dimineata si seara, cu doza mai mare administrata seara).

Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu o cantitate suficienta de lichid.

Pacientii cu depresie trebuie tratati pentru o perioada de cel putin 6 luni, pentru disparitia completa a simptomelor.

Se recomanda intreruperea treptata a tratamentului pentru a evita simptomele de intrerupere (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Utilizarea mirtazapinei concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Mirtazapina nu trebuie administrata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Comportamente asociate cu suicidul (tentativa de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate(predominant agresivitate, comportament opozitional si furie) au fost observate mai frecvent in studiile clinice efectuate la copii si adolescenti tratati cu antidepresive comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. In cazul in care decizia de tratament este luata tinand cont de necesitatile clinice, pacientul trebuie supravegheat atent pentru aparitia simptomelor suicidare. In plus, lipsesc datele de siguranta pe termen lung pentru copii si adolescenti, in ce priveste cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala.

Suicid/ideatie suicidara sau agravarea starii clinice

Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, autovatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.

Pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid si trebuie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei metaanalize a studiilor clinince placebo-controlate cu medicamente antidepresive la pacienti adulti cu afectiuni psihiatrice au evidentiat un risc crescut al comportamentului suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 ani.

Tratamentul cu medicamente antidepresive trebuie insotit de o monitorizare atenta a pacientilor, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarile ulterioare ale dozelor. Pacientilor (si apartinatorilor) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii suicidare si a modificarilor neobisniute de comportament precum si la obligatia de a solicita sfatul medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.

Cu privire la posibilitatea de suicid, in special la inceputul tratamentului, pacientilor trebuie sa li se puna la dispozitie un numar mic de comprimate de Valdren.

Deprimarea functiei maduvei osoase

In timpul tratamentului cu mirtazapina a fost raportata deprimarea functiei maduvei osoase, manifestata de obicei ca granulocitopenie sau agranulocitoza. Agranulocitoza reversibila a fost raportata rar in studiile clinice cu mirtazapina. In perioada de dupa punerea pe piata a mirtazapinei au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoza, majoritatea reversibile, dar in unele cazuri letale. Majoritatea cazurilor letale s-au inregistrat la pacienti cu varsta de peste 65 ani. Medicul trebuie sa fie atent la simptome cum sunt febra, dureri in gat, stomatita si alte semne de infectie; la aparitia acestor simptome, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie efectuata hemoleucograma completa.

Icter

Aparitia icterului necesita intreruperea tratamentului.

Situatii care necesita supraveghere

Stabilirea atenta a dozelor, precum si o monitorizare atenta si regulata este necesara la pacientii cu:

• epilepsie sau sindrom organic cerebral: desi experienta clinica indica o incidenta scazuta a crizelor epileptice in timpul tratamentului cu mirtazapina, similar altor antidepresive, tratamentul cu mirtazapina trebuie administrat cu precautie la pacienti cu antecedente de crize convulsive. Tratamentul trebuie intrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau daca frecventa convulsiilor creste.
• insuficienta hepatica: dupa administrarea unei doze orale unice de 15 mg mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a fost cu 35 % mai scazut la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a crescut cu 55 %.
• insuficienta renala: dupa administrarea unei doze orale unice de 15 mg mirtazapina, clearance-ul mirtazapinei a fost cu 30 %, respectiv 50 % mai scazut la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml/min) si severa (clearance-ul ceratininei 10 ml/min), comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Concentratia plasmatica medie a mirtazapinei a crescut cu 55 %, respectiv cu 115 %. Nu s-au observant diferente semnificative la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min) comparativ cu grupul de control.
• afectiuni cardiace, cum sunt tulburarile de conducere, angina pectorala sau infarct miocardic recent, care necesita precautiile obisnuite si atentie la administrarea medicatiei concomitente.
• hipotensiune arteriala.
• diabet zaharat: la pacientii cu diabet zaharat antidepresivele pot modifica controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau a antidiabeticelor orale si se recomanda monitorizare atenta.

Similar altor medicamente antidepresive, trebuie luate in consideratie urmatoarele:

• agravarea simptomelor psihotice atunci cand se administreaza medicamente antidepresive pacientilor cu schizofrenie sau alte tulburari psihice; poate apare intensificarea ideatiei paranoide.
• in cazul tratamentului fazei depresive a tulburarii bipolare, aceasta poate trece in faza maniacala. Pacientii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizati. Tratamentul cu mirtazapina trebuie interupt la orice pacient care intra in faza maniacala.
• desi mirtazapina nu determina dependenta, experienta de dupa punerea pe piata arata ca intreruperea brusca a tratamentului dupa administrare de lunga durata poate conduce la aparitia simptomelor de intrerupere. Majoritatea simptomelor de intrerupere sunt usoare si autolimitate. Printre diversele simptome de intrerupere raportate, ametelile, agitatia, anxietatea, cefaleea si greata sunt cele mai frecvente. Desi acestea au fost raportate ca simptom de intrerupere, trebuie sa se ia in considerare faptul ca simptomele pot fi expresia bolii subiacente. Asa cum se mentioneaza la pct. 4.2, se recomanda ca intreruperea tratamentului cu mirtazapina sa se faca gradat.
• sunt necesare precautii la pacientii cu tulburari de mictiune, cum este hiperplazia de prostata si la cei cu glaucom acut cu unghi ingust si presiune intraoculara crescuta (desi nu sunt anticipate probleme la administrarea de mirtazapina, datorita actiunii sale anticolinergice foarte slabe).
• acatizia/agitatia psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau incapacitatea de a sta linistit si nevoia de miscare, deseori asociate cu incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Sansele cele mai mari de aparitie a acestor simptome sunt in primele cateva saptamani de tratament. Cresterea dozei poate fi nociva acestor pacienti.

Hiponatriemie

Hiponatriemia, probabil datorita secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH), a fost foarte rar raportata in asociere cu utilizarea de mirtazapina. Precautiile sunt necesare in cazul pacientilor cu risc, cum sunt varstnicii sau pacientii tratati concomitent cu medicamente cunoscute ca determina hiponatremie.

Sindrom serotoninergic

Interactiunea cu substantele cu actiune serotoninergica: sindromul serotoninergic poate aparea cand ISRS sunt utilizati concomitent cu alte substante cu actiune serotoninergica (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativa cu posibile fluctuatii rapide ale functiilor vitale, modificari ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate si agitatie extrema, cu evolutie spre delir si coma. Experienta de dupa punerea pe piata a demonstrat ca sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienti tratati cu mirtazapina in monoterapie (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici

Deseori, pacientii varstnici sunt mai sensibili, in special in ceea ce priveste reactiile adverse ale antidepresivelor. In timpul studiilor clinice cu mirtazapina nu au fost raportate reactii adverse mai frecvent la varstnici comparativ cu celelalte grupe de varsta.

Lactoza

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu tulburari ereditare rare ca intoleranta la galactoza, deficitul de lactaza Lapp si sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza.

Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

• Mirtazapina nu trebuie administrata concomitent cu inhibitori MAO sau in intervalul de doua saptamani dupa oprirea tratamentului cu inhibitori MAO. Si invers, trebuie sa treaca doua saptamani de la oprirea tratamentului cu mirtazapina pana la initierea tratamentului cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3).
• In plus, similar ISRS, administrarea concomitenta cu alte medicamente serotoninergice (L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlafaxina, litiu si preparate pe baza de plante care contin sunatoare Hypericum perforatum), poate determina cresterea efectelor asociate serotoninei (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4). Se recomanda prudenta si este necesara monitorizare clinica atenta atunci cand aceste substante sunt prescrise impreuna cu mirtazapina.
• Mirtazapina poate amplifica proprietatile sedative ale benzodiazepinelor si ale altor sedative (in special majoritatea antipsihoticelor, antagonisti antihistaminici H1, opiacee). Se recomanda precautie la administrarea concomitenta a acestor medicamente cu mirtazapina.
• Mirtazapina poate amplifica efectul alcoolului etilic de deprimare a activitatii sistemului nervos central. Pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu mirtazapina.
• Mirtazapina administrata in doze de 30 mg o data pe zi a determinat o crestere mica, dar semnificativa statistic, a raportului normalizat international (International Normalized Ratio) la pacientii tratati cu warfarina. Deoarece la doze mai mari de mirtazapina nu se poate exclude accentuarea unui astfel de efect, se recomanda monitorizarea INR-ului in cazul tratamentului concomitent cu warfarina si mirtazapina.

Interactiuni farmacocinetice

• Carbamazepina si fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape doua ori, ceea ce determina o scadere a concentratiilor plasmatice medii ale mirtazapinei de 60%, respectiv 45 %. Atunci cand carbamazepina sau alt inductor al metabolizarii hepatice (cum este rifampicina) se adauga la terapia cu mirtazapina, poate fi necesara cresterea dozei de mirtazapina. Daca tratamentul cu aceste medicamente este intrerupt, poate fi necesara scaderea dozei de mirtazapina.
• Administraraea concomitenta a ketokonazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creste concentratia plasmatica maxima si ASC pentru mirtazapina cu aproximativ 40 %, respective cu 50 %.
• Atunci cand se administreaza cimetidina (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 si CYP3A4) impreuna cu mirtazapina, concentratia plasmatica medie a mirtazapinei poate creste mai mult de 50 %.

Se recomanda prudenta si poate fi necesara scaderea dozei in cazul administrarii concomitente a mirtazapinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de proteaza HIV, antifungice azolice, eritromicina, cimetidina sau nefazodona.

• Studiile de interactiune nu au aratat niciun efect farmacocinetic relevant in tratamentul concomitent cu mirtazapina si paroxetina, amitriptilina, risperidona sau litiu.

Sarcina
Sarcina

Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut de malformatii congenitale. Studiile la animale nu au aratat niciun efect teratogen cu relevanta clinica, totusi s-a fost observat toxicitate asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3). Se recomanda prudenta la prescrierea mirtazapinei la femeile gravide. Daca mirtazapina este utilizata in timpul sau cu putin timp inainte de nastere, se recomanda monitorizarea postnatala a nou-nascutului pentru a monitoriza posibilele efecte ale intreruperii tratamentului.

Alaptarea

Studiile la animale si datele limitate disponibile privind administrarea la om au aratat ca mirtazapina se excreta in laptele matern in cantitati foarte mici. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu mirtazapina trebuie sa fie luata dupa evaluarea beneficiului alaptarii pentru copil si a beneficiului tratamentului cu mirtazapina pentru mama.

Condus auto
Mirtazapina are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Mirtazapina poate influenta capacitatea de concentrare si vigilenta (in special in faza initiala a tratamentului). Pacientii trebuie sa evite activitatile potential periculoase, care necesita o buna concentrare si vigilenta, cum sunt conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Pacientii cu depresie prezinta o serie de semne si simptome asociate cu afectiunea in sine. Prin urmare, uneori este dificila diferentierea simptomelor care apartin afectiunii in sine de cele determinate de tratamentul cu mirtazapina.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5 % dintre pacientii tratati cu mirtazapina in studii clinice randomizate placebo controlate (vezi mai jos) sunt somnolenta, sedare, xerostomie, crestere ponderala, crestere a apetitului alimentar, ameteala si fatigabilitate.

Toate studiile clinice randomizate placebo controlate la pacienti (incluzand si alte indicatii decat tulburaraea depresiva majora) au fost evaluate pentru reactiile adverse ale mirtazapinei. Metaanaliza a evaluat 20 de studii, cu o durata planificata a tratamentului de pana la 12 saptamani, cu 1501 pacienti (134 de persoane- ani) carora li s-a administrat mirtazapina in doze de pana la 60 mg si, 850 pacienti (79 de persoane-ani) carora li s-a administrat placebo.

Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a mentine comparabilitatea cu placebo.

Tabelul 1 prezinta incidenta pe categorii a reactiilor adverse care au aparut in studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina fata de placebo, la care s-au adaugat reactiile adverse raportate spontan. Frecventa reactiilor adverse raportate spontan se bazeaza pe frecventa de raportare a respectivelor evenimente in studiile clinice. Frecventa reactiilor adverse raportate spontan fara corespondenta in studiile clinice placebo controlate a fost clasificata ca avand frecventa necunoscuta.

Tabel 1. Reactiile adverse ale miratzapinei

1 In studiile clinice, aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu mirtazapina comparativ cu placebo.

2 In studiile clinice, aceste evenimente au aparut mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina, totusi fara a avea semnificatie statistica.

3 In studiile clinice, aceste evenimente au aparut statistic semnificativ mai frecvent in timpul tratamentului cu placebo fata de mirtazapina.

4 N.B. reducerea dozei nu determina, in general, reducerea sedarii/somnolentei, dar poate compromite eficacitatea antidepresiva.

5 In timpul tratamentului cu antidepresive in general, pot sa apara sau sa se agraveze anxietatea si insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). In timpul tratamentului cu mirtazapina, s-a raportat aparitia sau agravarea anxietatii si insomniei.

6 Cazuri de ideatie suicidara si de comportament suicidar au fost raportate in timpul tratamentului cu mirtazapina sau la scurt timp dupa intreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

In investigatiile diagnostice din studiile clinice s-a observant o crestere tranzitorie a transaminazelor si a gama-glutamiltransferazelor (totusi reactiile adverse asociate nu au fost raportate statistic semnificativ mai frecvent la administrarea de mirtazapina comparativ cu placebo).

Raportarea reactiilor adverse suspectate 
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Experienta acumulata pana in prezent in ceea ce priveste supradozajul cu mirtazapina administrata in monoterapie, indica faptul ca simptomele sunt de obicei usoare. A fost raportata deprimarea sistemului nervos central cu dezorientare si sedare prelungita, asociata cu tahicardie si hipertensiune arteriala sau hipotensiune arteriala in forme usoare. Totusi, exista posibilitatea unor evolutii mai grave (inclusiv decese) la doze mult mai mari decat doza terapeutica, in special in cazul unui supradozaj cu mai multe medicamente.

Cazurile de supradozaj trebuie tratate prin administrarea tratamentului simptomatic si de sustinere a functiilor vitale adecvate. Carbunele activat sau lavajul gastric trebuie de asemenea luate in considerare.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, alte antidepresive, cod ATC: N06AX11

Mecanism de actiune/efecte farmacodinamice

Mirtazapina este un antagonist-α2 presinaptic cu actine centrala, care mareste neurotransmisia noradrenergica centrala si serotoninergica. Cresterea neurotransmisiei serotoninergice este mediata specific prin receptorii 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 si 5-HT3 sunt blocati de mirtazapina. Se presupune ca ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresiva, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 si 5-HT2, iar enantiomerul R(-), prin blocarea receptorilor 5-HT3.

Eficacitate si siguranta clinica

Activitatea antagonista a mirtazapinei fata de receptorii histaminici H1 este asociata cu proprietatile sedative. Mirtazapina practic nu are activitate anticolinergica si la doze terapeutice are doar efecte limitate asupra aparatului cardiovascular.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala de mirtazapina, substanta activa mirtazapina este bine si rapid absorbita (biodisponibilitate ~ 50%), atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ doua ore.

Distributie

Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice se face in proportie de aproximativ 85 %. Timpul de injumatatire este de 20-40 ore; ocazional, au fost inregistrati timpi de injumatatire mai lungi, pana la 60 ore, dar si mai scurti, la barbatii tineri.

Timpul de injumatatire este suficient pentru a justifica administrarea unei singure doze pe zi. Concentratiile plasmatice stabile se ating dupa 3-4 zile, fara acumulare ulterioara. Administrata in intervalul de dozare recomandat, mirtazapina demonstreaza o farmacocinetica liniara.

Consumul de alimente nu are influenta asupra profilului farmacocinetic al mirtazapinei.

Eliminare

Mirtazapina este metabolizata in proportie mare si eliminata prin urina si materiile fecale dupa cateva zile.

Metabolizare

Metabolizarea se produce in principal prin demetilare si oxidare, urmate de conjugare. Studiile in vitro utilizand microzomi hepatici umani indica faptul ca izoenzimele CYP2D6 si CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate in formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, in timp ce izoenzima CYP3A4 este considerata responsabila de formarea metabolitilor N-demetil si N-oxid. Metabolitul demetil este activ farmacologic si pare a avea acelasi profil farmacocinetic ca substanta de baza.

Clearance-ul mirtazapinei poate fi scazut datorita insuficientei renale sau hepatice.

Date preclinice de siguranta
La om, datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, potentialul carcinogenic sau genotoxicitatea.

In studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolan si iepure nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemica de doua ori mai mare decat expunerea terapeutica maxima la om, a existat o crestere a pierderii postimplantare, scaderea greutatii la nastere a puilor si reducerea supravietuirii puilor de sobolan in primele trei zile de alaptare.

Mirtazapina nu a avut efecte genotoxice intr-o serie de teste pentru mutatii genetice, pentru leziuni cromozomiale si ale ADN. Tumorile glandei tiroide observate intr-un studiu de carcinogenitate la sobolan si neoplasmele hepatice dintr-un studiu de carcinogenitate la soarece sunt considerate ca a fi raspunsuri specificice speciei, non-genotoxice, asociate cu tratamentul de lunga durata cu doze mari de inductori enzimatici hepatici.