Valganciclovir 450mg, 60 comprimate, Zentiva

Indicatii
Valganciclovir Zentiva este indicat pentru tratamentul de inductie si intretinere al retinitei determinata de citomegalovirus (CMV) la pacienti adulti cu sindromul imunodeficientei dobandite (SIDA).

Valganciclovir Zentiva este indicat pentru prevenirea infectiei cu CMV la copii, adolescenti (de la nastere pana la varsta de 18 ani) si adulti CMV negativi, carora li s-a efectuat un transplant de organ de la un donator CMV pozitiv.

Dozaj
Doze

Atentie - Pentru a evita supradozajul, este obligatorie respectarea cu strictete a dozelor recomandate (vezi pct. 4.4 si 4.9).
Dupa administrarea orala, valganciclovirul este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir. Administrarea orala a 900 mg valganciclovir de doua ori pe zi este echivalenta terapeutic cu administrarea intravenoasa a ganciclovir 5 mg/kg de doua ori pe zi.

Tratamentul retinitei cu citomegalovirus (CMV)
Pacienti adulti

Tratamentul de inductie al retinitei cu CMV

La pacientii cu retinita cu CMV activ, doza recomandata este de 900 mg valganciclovir (doua comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrata de doua ori pe zi, timp de 21 de zile si, atunci cand este posibil, doza va fi administrata impreuna cu alimentele. Tratamentul de inductie administrat pe perioade lungi de timp poate sa creasca riscul de toxicitate medulara (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de intretinere al retinitei cu CMV

Dupa tratamentul de inductie sau la pacientii cu retinita cu CMV inactiv, doza recomandata este de 900 mg valganciclovir (doua comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg) o data pe zi si, atunci cand este posibil, doza va fi administrata impreuna cu alimentele. Pacientii la care retinita s-a agravat pot sa repete tratamentul de inductie; cu toate acestea, trebuie luata in considerare posibilitatea dezvoltarii rezistentei virale la medicament.

Durata tratamentului de intretinere trebuie determinata in mod individual.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea valganciclovirului in tratamentul retinitei cu CMV la copii si adolescenti nu au fost stabilite in studii clinice adecvate si bine controlate.

Preventia aparitiei infectiei cu CMV la pacientii cu transplant de organ
Pacienti adulti

La pacientii la care s-a efectuat un transplant renal, doza recomandata este de 900 mg (doua comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrata o data pe zi, incepand din primele 10 zile dupa transplant si continuand pana la 100 zile dupa transplant. Administrarea profilactica poate fi extinsa pana la 200 zile post-transplant (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

La pacientii la care s-a efectuat un transplant de organ, altul decat cel de rinichi, doza recomandata este de 900 mg (doua comprimate de Valganciclovir Zentiva 450 mg), administrata o data pe zi, incepand din primele 10 zile dupa transplant si continuand pana la 100 zile post-transplant.

Oricand este posibil, comprimatele trebuie luate impreuna cu alimente.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu transplant de organ, incepand de la nastere, care sunt expusi riscului de a dezvolta infectia cu CMV, doza zilnica recomandata de valganciclovir se bazeaza pe suprafata corporala (SC) si clearance-ul creatininei (ClCr) derivat din formula Schwartz (ClCrS), si se calculeaza cu ajutorul ecuatiei de mai jos:

Doza la copii si adolescenti (mg) = 7 x SC x ClCrS (vezi mai jos formula Mosteller pentru SC si formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei).

Daca clearance-ul creatininei calculat dupa formula Schwartz depaseste 150 ml/min si 1,73 m2, atunci trebuie folosita in ecuatie o valoare maxima de 150 ml/min si 1,73m2:

Unde k = 0,45* la pacienti cu varsta mai mica de 2 ani, 0,55 pentru baieti cu varsta cuprinsa intre 2 ani si mai mici de 13 ani si fete cu varsta cuprinsa intre 2 ani si 16 ani si 0,7 pentru baieti cu varsta intre 13 ani si 16 ani. La pacientii cu varsta peste 16 ani, se vor utiliza dozele de la adulti.

Valorile k furnizate se bazeaza pe metoda Jaffe de masurare a creatininemiei si pot necesita corectii daca sunt utilizate metode enzimatice.

*Pentru sub-populatii adecvate, o scadere a valorii k poate fi, de asemenea, necesara (de exemplu la copii cu greutate mica la nastere).

Pentru pacientii copii si adolescenti cu transplant renal, administrarea dozei recomandata, exprimata in mg (7 x SC x ClCrS), o data pe zi, trebuie inceputa in decurs de 10 zile post-transplant si continuata pana la 200 zile post-transplant.

La copiii si adolescentii carora li s-a efectuat un transplant de organ, altul decat cel de rinichi, administrarea dozei recomandata, exprimata in mg (7 x SC x ClCrS), o data pe zi, trebuie inceputa in decurs de 10 zile post-transplant si continuata pana la 100 zile post-transplant.

Toate dozele calculate trebuie rotunjite pana la cel mai apropiat multiplu de 25 mg pentru doza efectiv administrata. Daca doza calculata depaseste 900 mg, trebuie administrata o doza maxima de 900 mg. Solutia orala este forma farmaceutica adecvata, deoarece ofera posibilitatea de a administra o doza calculata conform formulei de mai sus; cu toate acestea, valganciclovirul sub forma de comprimate filmate poate fi utilizat daca dozele calculate difera cu 10% fata de dozele disponibile pentru comprimate, iar pacientul este capabil sa le inghita. De exemplu daca doza calculata este cuprinsa intre 405 mg si 495 mg, poate fi luat un comprimat de 450 mg.

In timpul perioadei de profilaxie, se recomanda sa se monitorizeze in mod regulat valorile creatininemiei si sa se ia in considerare modificarile de inaltime si greutate corporala pentru adaptarea dozei, in mod corespunzator.

Instructiuni speciale de administrare a dozelor

Copii si adolescenti

Doza la pacientii copii si adolescenti cu TOS este stabilita in mod individual, pe baza functiei renale, corelata cu aria suprafetei corporale.

Varstnici

Siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la aceasta grupa de pacienti. Nu au fost efectuate studii la adulti cu varsta peste 65 de ani. Deoarece clearance-ul renal scade odata cu varsta, Valganciclovir Zentiva trebuie administrat la pacientii varstnici acordand atentie deosebita functiei renale (vezi tabelul de mai jos) (Vezi pct. 5.2)

Pacienti cu insuficienta renala

Valorile creatininemiei si clearance-ul estimat al creatininei trebuie monitorizate cu atentie. Este necesara ajustarea dozelor in functie de clearance-ul creatininei, asa cum se arata in tabelul de mai jos (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat in functie de concentratia plasmatica a creatininei, utilizand urmatoarea formula:

Pentru barbati =

Pentru femei = 0,85 x valoarea la barbati

Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa (ClCr mai mic de 10 ml/min), nu se pot face recomandari cu privire la administrarea dozelor. Prin urmare, la acesti pacienti, nu trebuie utilizat Valganciclovir Zentiva comprimate filmate (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, nu s-au stabilit siguranta si eficacitatea Valganciclovir Zentiva comprimate filmate (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu leucopenie severa, neutropenie, anemie, trombocitopenie si pancitopenie

Inainte de initierea tratamentului, vezi pct. 4.4.

Daca in timpul tratamentului cu Valganciclovir Zentiva, apare o modificare semnificativa a hemoleucogramei, trebuie luat in considerare tratamentul cu factori de crestere hematopoietici si/sau intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Valganciclovir Zentiva se administreaza oral si, atunci cand este posibil, trebuie administrat in acelasi timp cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Valganciclovir Zentiva este disponibil si sub forma de suspensie orala pentru utilizare la pacientii care nu pot inghiti comprimate (va rugam sa cititi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru suspensia orala care contine valganciclovir).

Trebuie luate masuri de precautie inainte de manipularea si administrarea medicamentului.

Comprimatele nu trebuie rupte sau zdrobite. Deoarece se considera ca Valganciclovir Zentiva are potential teratogen si carcinogen la om, comprimatele rupte trebuie manipulate cu precautie (vezi pct. 4.4). Trebuie evitat contactul direct al pielii sau mucoaselor cu comprimatele rupte sau zbrobite. In cazul unui astfel de contact, se spala zona respectiva cu apa si sapun din abundenta, iar ochii se clatesc din abundenta cu apa sterila sau cu apa plata, daca apa sterila nu este disponibila.

Contraindicatii
Valganciclovir Zentiva este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la valganciclovir, ganciclovir sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Valganciclovir Zentiva este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Hipersensibillitate incucisata

Din cauza similaritatii dintre structura chimica a ganciclovirului si structurile chimice ale aciclovirului si penciclovirului, este posibila aparitia unei reactii de hipersensibilitate incrucisata intre aceste medicamente. Prin urmare, Valganciclovir Zentiva trebuie prescris cu precautie la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la aciclovir sau penciclovir (sau la promedicamentele acestora, valaciclovir sau respectiv famciclovir).

Mutagenicitate, teratogenicitate, carcinogenicitate, fertilitate si contraceptie

Inainte de initierea tratamentului cu valganciclovir, pacientii trebuie informati despre riscul potential pentru fat. In studiile la animale, ganciclovirul s-a dovedit a fi mutagen, teratogen si carcinogen si a avea efect de supresie a fertilitatii. Prin urmare, trebuie considerat ca Valganciclovir Zentiva are potential teratogen si carcinogen la om, putand determina malformatii congenitale si neoplasme (vezi pct. 5.3). Pe baza studiilor clinice si nonclinice, de asemenea, se considera ca este probabil ca Valganciclovir Zentiva sa determine inhibarea temporara sau permanenta a spermatogenezei. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze o metoda de contraceptie eficace in timpul si pentru cel putin 30 de zile dupa tratament. Barbatii trebuie sfatuiti sa utilizeze o metoda de contraceptie de tip bariera in timpul tratamentului si cel putin inca 90 zile dupa intreruperea tratamentului, cu exceptia cazurilor in care sunt siguri ca partenera nu prezinta risc de a ramane gravida (vezi pct. 4.6, 4.8 si 5.3).

Valganciclovirul, administrat pe perioade lungi de timp, are potential carcinogen si efect toxic asupra functiei de reproducere.

Mielosupresie

La pacientii tratati cu Valganciclovir Zentiva (si ganciclovir), s-au observat leucopenie severa, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, insuficienta medulara si anemie aplastica. Tratamentul nu trebuie initiat daca valoarea absoluta a numarului de neutrofile este mai mica de 500 celule/μl sau valoarea absoluta a numarului de trombocite este mai mica de 25000/μl sau valoarea hemoglobinei este mai mica de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Atunci cand administrarea profilactica este prelungita pe o perioada mai mare de 100 de zile, trebuie luat in considerare riscul posibil de aparitie a leucopeniei si neutropeniei (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1).

Valganciclovir Zentiva trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu citopenie hematologica preexistenta sau cu antecedente de citopenie hematologica de etiologie medicamentoasa si la pacientii la care se efectueaza radioterapie.

In timpul tratamentului, se recomanda monitorizarea regulata a hemoleucogramei si a numarului de trombocite. La pacientii cu insuficienta renala si la copii si adolescenti, poate fi necesara intensificarea monitorizarii hematologice, cel putin la fiecare control la care se prezinta pacientul in clinica de transplant. La pacientii care dezvolta leucopenie, neutropenie, anemie si/sau trombocitopenie severe, se recomanda sa se ia in considerare tratamentul cu factori de crestere hematopoietici si/sau intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Diferenta de biodisponibilitate cu ganciclovir administrat oral

Dupa administrarea unei doze unice de 900 mg valganciclovir, biodisponibilitatea ganciclovirului este de aproximativ 60%, comparativ cu aproximativ 6% dupa administrarea orala a 1000 mg ganciclovir (sub forma de capsule). Expunerea excesiva la ganciclovir poate fi asociata cu reactii adverse care pun in pericol viata. Prin urmare, se recomanda respectarea cu strictete a dozelor recomandate atunci cand se initiaza tratamentul, atunci cand se trece de la tratamentul de inductie la cel de intretinere si la pacientii care trec de la administrarea orala de ganciclovir la valganciclovir, deoarece Valganciclovir Zentiva nu poate fi inlocuit cu ganciclovir sub forma de capsule intr-un raport de 1 la 1. Pacientii la care se schimba tratamentul de la administrarea de ganciclovir sub forma de capsule trebuie informati despre riscul de supradozaj in cazul in care isi administreaza un numar mai mare de comprimate de Valganciclovir Zentiva decat cel prescris (vezi pct. 4.2 si pct. 4.9).

Insuficienta renala

La pacientii cu functie renala afectata, este necesara ajustarea dozelor in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2 si 5.2).

Valganciclovir Zentiva comprimate filmate nu trebuie utilizat la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct 4.2 si 5.2).

Utilizarea impreuna cu alte medicamente

La pacientii la care s-a administrat asocierea imipenem-cilastatina si ganciclovir s-a raportat aparitia de convulsii. Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat concomitent cu asocierea imipenem-cilastatina, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale depasesc riscurile potentiale (vezi pct 4.5).

Pacientii tratati cu Valganciclovir Zentiva si (a) didanozina, (b) medicamente care sunt cunoscute a fi mielosupresoare (de exemplu zidovudina) sau (c) substante care afecteaza functia renala trebuie monitorizati strict pentru a depista semnele de toxicitate asociata (vezi pct. 4.5).

In studiul clinic controlat, in cadrul caruia s-a utilizat valganciclovir pentru tratamentul profilactic al infectiei cu CMV la pacientii cu transplant, asa cum este detaliat la pct. 5.1, nu au fost inclusi si pacientii cu transplant pulmonar si intestinal. Ca urmare, exista o experienta limitata la pacientii cu aceste tipuri de transplant

Interactiuni
Interactiuni medicamentoase cu valganciclovir

Nu au fost efectuate studii in vivo de interactiuni medicamentoase cu valganciclovirul. Deoarece valganciclovirul este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir, pentru valganciclovir, sunt de asteptat interactiunile medicamentoase asociate cu ganciclovirul.

Interactiuni medicamentoase cu ganciclovir

Interactiuni farmacocinetice

Probenecid

Utilizarea concomitenta de probenecid si ganciclovir administrat oral a determinat o scadere semnificativa statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului (20%), ceea ce a determinat o crestere semnificativa statistic a expunerii (40%). Aceste modificari sunt in concordanta cu un mecanism de interactiune care implica competitia pentru secretia tubulara renala. Prin urmare, pacientii la care se administreaza probenecid si valganciclovir trebuie monitorizati strict, pentru toxicitatea ganciclovirului.

Didanozina

Concentratiile plasmatice ale didanozinei au fost considerabil crescute atunci cand s-a administrat concomitent cu ganciclovir IV. A fost observata o crestere a ASC a didanozinei, variind de la 38 la 67%, dupa administrarea intravenoasa a 5 mg si 10 mg ganciclovir/kg si zi confirmand o interactiune farmacocinetica in cursul administrarii concomitente a acestor medicamente. Nu s-a observat un efect semnificativ clinic asupra concentratiei plasmatice de ganciclovir. Pacientii trebuie monitorizati strict, pentru aparitia efectelor toxice ale didanozinei, de exemplu pancreatita (vezi pct. 4.4).

Alte antiretrovirale

Izoenzimele citocromului P450 nu au niciun rol in farmacocinetica ganciclovirului. Ȋn consecinta, nu sunt asteptate interactiuni farmacocinetice cu inhibitorii de proteaze si inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptaza.

Interactiuni farmacodinamice

Imipenem-cilastatina

La pacientii la care se administreaza concomitent asocierea imipenem-cilastatina si ganciclovir, s-a raportat aparitia de convulsii, iar o interactiune farmacodinamica intre aceste doua medicamente nu poate fi exclusa. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale depasesc riscurile potentiale (vezi pct. 4.4).

Zidovudina

Atat zidovudina cat si ganciclovirul au potential de a cauza neutropenie si anemie. Ȋn cursul administrarii concomitente a acestor medicamente poate sa apara o interactiune farmacodinamica. Unii pacienti pot sa nu tolereze tratamentul concomitent la doze maxime (vezi pct. 4.4).

Interactiuni medicamentoase posibile

Toxicitatea poate fi crescuta in cazurile in care ganciclovirul/valganciclovirul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a avea efect mielosupresor sau asociate cu insuficienta renala. Acestea includ analogi de nucleozide (de exemplu zidovudina, didanozina, stavudina) si nucleotide (de exemplu tenofovir, adefovir), imunosupresoare (de exemplu, ciclosporina, tacrolimus, micofenolat, mofetil), agenti antineoplazici (de exemplu doxorubicina, vinblastina, vincristina, hidroxiuree) si agenti antiinfectiosi (trimetoprim/sulfonamide, dapsona, amfotericina B, flucitosina, pentamidina). Prin urmare, aceste medicamente trebuie luate in considerare numai pentru utilizarea concomitenta cu valganciclovir, in cazul in care beneficiile potentiale depasesc riscurile potentiale (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

Ca rezultat al potentialului de toxicitate asupra functiei de reproducere si teratogenicitatii, femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze metode de contraceptie eficace in timpul si pentru cel putin 30 de zile dupa tratament. Pacientii de sex masculin trebuie sfatuiti sa utilizeze metode contraceptive de bariera in timpul tratamentului si pentru cel putin 90 de zile dupa terminarea tratamentului cu valganciclovir, cu exceptia cazurilor in care este sigur ca partenera nu prezinta risc de a ramane gravida (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Sarcina

Siguranta valganciclovirului pentru utilizare la gravide nu a fost stablita. Ganciclovirul, metabolitul sau activ, traverseaza rapid bariera feto-placentara. Avand in vedere mecanismul sau farmacologic de actiune si toxicitatea asupra functiei de reproducere, observate in studiile efectuate cu ganciclovir la animale (vezi pct. 5.3), exista un risc teoretic de teratogenitate la om.

Valganciclovir Zentiva nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca beneficiul terapeutic pentru mama depaseste riscul potential de afectare teratogena a fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca ganciclovirul se excreta in laptele matern, dar nu trebuie neglijata posibilitatea ca ganciclovirul sa se excrete in laptele matern si sa determine reactii adverse grave la sugar. Datele la animale indica faptul ca ganciclovirul este excretat in lapte la sobolani. Ca urmare, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu valganciclovir (vezi pct. 4.3 si 5.3).

Fertilitatea

Un studiu clinic de mici dimensiuni la pacienti la care s-a efectuat un transplant renal care au primit valganciclovir pentru profilaxia infectiei cu CMV pana la 200 de zile a demonstrat un impact al valganciclovirului asupra spermatogenezei, cu scaderea densitatii si a motilitatii spermatozoizilor masurate dupa incheierea tratamentului. Acest efect pare sa fie reversibil si, la aproximativ 6 luni de la incheierea tratamentului cu valganciclovir, densitatea si motilitatea medie a spermatozoizilor au revenit la valori comparabile cu cele observate in grupul de control care nu a primit tratament.

In studiile la animale, ganciclovirul a afectat fertilitatea la soareci masculi si femele si s-a demonstrat ca inhiba spermatogeneza si induce atrofie testiculara la soarece, sobolan si caine la doze considerate semnificative clinic.

Pe baza studiilor clinice si nonclinice, se considera ca este probabil ca ganciclovirul (si valganciclovirul) sa determine inhibarea temporara sau permanenta a spermatogenezei (vezi pct. 4.4 si 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Dupa administrarea valganciclovirului si/sau ganciclovirului au fost raportate reactii adverse cum sunt convulsiile, ameteli, si confuzie. Daca aceste reactii apar, pot sa influenteze activitatile care necesita vigilenta, incluzand capacitatea pacientului de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Valgancivlovir este un precursor al ganciclovirului, care, dupa administrarea orala, este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir. Este de asteptat faptul ca reactiile adverse cunoscute a fi asociate cu utilizarea ganciclovirului sa apara si dupa administrarea de valganciclovir. Toate reactiile adverse observate in studiile clinice cu valganciclovir au fost observate anterior si la ganciclovir. Prin urmare reactiile adverse raportate cu ganciclovir administrat IV sau oral (forma farmaceutica care nu mai este disponibila) sau cu valganciclovir sunt incluse in tabelul cu reactii adverse la medicament de mai jos.

La pacientii tratati cu valganciclovir/ganciclovir cele mai grave si frecvente reactii adverse medicamentoase sunt reactiile hematologice si includ neutropenie, anemie si trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Frecventele prezentate in tabelul de reactii adverse sunt derivate dintr-o populatie totala de pacienti (n=1704) care au primit tratament de intretinere cu ganciclovir sau valganciclovir. Exceptie fac reactiile anafilactice, agranulocitoza si granulocitopenia, ale caror frecvente sunt derivate din experienta de dupa punerea pe piata.

Reactiile adverse sunt enumerate mai jos in concordanta cu clasificarea pe sisteme si organe MedDRA. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000).

Profilul global de siguranta al ganciclovirului/valganciclovirului este in concordanta la populatiile cu HIV si transplant cu exceptia dezlipirii de retina care a fost raportata numai la pacientii cu retinita CMV. Cu toate acestea, exista cateva diferente in frecventa anumitor reactii adverse. Valganciclovirul este asociat cu un risc crescut de diaree in comparatie cu ganciclovirul administrat intravenos. Pirexia, infectiile cu candida, depresia, neutropenia severa (NAN mai putin de 500/μL) si reactiile cutanate sunt raportate mai frecvent la pacientii cu HIV. Disfunctia renala si hepatica sunt raportate mai frecvent la primitorii de organe transplantate.

Lista reactiilor adverse la medicament prezentata sub forma de tabel

*Frecventele acestor reactii adverse sunt derivate din experienta de dupa punerea pe piata

**Dezlipirea de retina a fost raportata doar la pacientii cu HIV tratati pentru retinita cu CMV. Descrierea reactiilor adverse selectate

Neutropenie

Riscul de neutropenie nu poate fi previzionat pe baza numarului de neutrofile inaintea tratamentului. Neutropenia apare de obicei in prima sau in cea de-a doua saptamana de tratament de inductie.

Numarul de celule se normallizeaza de obicei in decurs de 2-5 zile dupa intreruperea tratamentului sau scaderea dozei (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenie

Pacientii care au un numar scazut de plachete la inceputul tratamentului ( mai mic de 100.000/ μL) au risc crescut de aparitie a trombocitopeniei. Pacientii cu imunosupresie iatrogena din cauza tratamentului cu medicamente imunosupresoare, au risc mai crescut de trombocitopenie decat pacientii cu SIDA (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severa poate fi asociata cu sangerare care poate pune viata in pericol.

Influenta duratei tratamentului sau a indicatiei asupra reactiilor adverse

Neutropenia severa (NAN mai mic de 500/ μL) este observata mai frecvent la pacientii cu retinita CMV (14%) care urmeaza tratament cu valganciclovir intravenos sau ganciclovir oral, decat la pacientii carora li s- a efectuat un transplant de organ la care se administreaza tratament cu valganciclovir sau ganciclovir oral. La pacientii la care se administreaza valganciclovir sau ganciclovir oral pana la Ziua 100 post transplant, incidenta neutropeniei severe a fost de 5% si respectiv 3%, in timp ce la pacientii care au primit valganciclovir pana la Ziua 200 post-transplant incidenta neutropeniei severe a fost de 10%.

S-a observat o crestere mai mare a creatininei serice la pacientii cu transplant de organe tratati pana in Ziua 100 sau Ziua 200 dupa transplant, atat cu valganciclovir cat si cu ganciclovir oral, comparativ cu pacientii cu retinita CMV. Cu toate acestea, functia renala afectata este o caracteristica comuna la pacientii cu transplant de organ.

Profilul de siguranta general al valganciclovirului nu s-a modificat prin extinderea profilaxiei pana la 200 de zile la pacientii cu transplant renal si risc crescut. Leucopenia a fost raportata cu incidenta usor crescuta in grupul de 200 de zile in timp ce incidentele neutropeniei, anemiei si trombocitopeniei au fost similare pentru ambele grupe.

Copii si adolescenti

Valganciclovirul a fost studiat la 179 de copii si adolescenti cu transplant de organ, care aveau risc de a dezvolta boala CMV (cu varsta cuprinsa intre 3 saptamani si 16 ani) si la 133 de nou-nascuti cu boala congenitala simptomatica cu CMV (cu varsta cuprinsa intre 2 zile si 31 zile), cu durata de expunere la ganciclovir variind intre 2 zile si 200 zile.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in timpul tratamentului in studiile clinice la copii si adolescenti au fost diaree, greata, neutropenie, leucopenie si anemie.

La pacientii cu transplant de organ, profilul global de siguranta a fost similar la copii si adolescenti, comparativ cu adultii. Neutropenia a fost, raportata cu incidenta usor mai mare in cele doua studii efectuate la copii si adolescenti cu transplant de organ, comparativ cu adultii, dar nu a existat nicio corelatie intre neutropenie si evenimentele adverse infectioase la copii si adolescenti.

Un risc mai crescut de citopenie la nou nascuti si sugari necesita o monitorizare atenta a numarului celulelor sanguine la aceste grupe de varsta (vezi pct. 4.4).

La copii si adolescenti cu transplant renal, prelungirea expunerii la valganciclovir pana la 200 de zile nu a fost asociata cu o crestere generala a incidentei reactiilor adverse. Incidenta neutropeniei severe (NAN mai mic de 500/µl) a fost mai mare la pacientii cu afectiuni renale copii si adolescenti tratati pana in ziua 200, comparativ cu pacientii copii si adolescenti tratati pana in ziua 100 si in comparatie cu pacientii adulti cu transplant renal tratati pana in ziua 100 sau 200 (vezi pct. 4.4).

La nou-nascuti sau sugari cu infectie simptomatica congenitala cu CMV tratati cu valganciclovir sunt disponibile doar date limitate, insa siguranta pare sa fie in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al valganciclovirului/ganciclovirului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Experienta clinica referitoare la supradozajul cu valganciclovir si ganciclovir intravenos

Este de asteptat ca un supradozaj cu valganciclovir sa determine o toxicitate renala crescuta (vezi pct. 4.2 si 4.4).

S-au primit raportari de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata, unele cu deznodamant letal. In unele dintre aceste cazuri nu s-au raportat evenimente adverse. Majoritatea pacientilor au prezentat unul sau mai multe dintre urmatoarele evenimente adverse:

Toxicitate hematologica: mielosupresie incluzand pancitopenie, insuficienta maduvei ososase hematogene, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie.

Hepatotoxicitate: hepatita, tulburari ale functiei hepatice.

Toxicitate renala: agravarea hematuriei la pacientii cu insuficienta renala preexistenta, leziuni renale acute, cresterea creatininemiei.

Toxicitate gastro-intestinala: dureri abdominale, diaree, varsaturi.

Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii.

La pacientii la care apare supradozaj cu valganciclovir, hemodializa si hidratarea pot fi utile pentru scaderea concentratiei plasmatice (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antivirale sistemice, nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori ai revers transcriptazei, codul ATC: J05A B14

Mecanism de actiune

Valganciclovirul este un ester L-valil (precursor) al ganciclovirului. Dupa administrarea orala, valganciclovirul este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir de catre esterazele intestinale si hepatice. Ganciclovirul este un analog de sinteza al 2-deoxiguanozinei si inhiba replicarea virusurilor herpetice in vitro si in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirusul uman (CMVU), virusurile herpes simplex-1 si -2 (VHS-1 si VHS-2), virusurile herpetice umane -6, -7 si -8 (VHU-6, VHU-7, VHU-8), virusul Epstein-Barr (VEB), virusul varicelo-zoosterian (VVZ) si virusul hepatitei B (VHB).

In celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este initial fosforilat la ganciclovir monofosfat de catre proteinkinaza virala, pUL97. Ulterior, fosforilarea este efectuata de catre kinazele celulare, pentru a sintetiza ganciclovir trifosfatul, care este apoi metabolizat intracelular, lent. S-a dovedit faptul ca metabolizarea ganciclovir trifosfatului se realizeaza in celulele infectate cu VHS si CMVU, cu timp de injumatatire plasmatica de 18 ore si, respectiv, cuprins intre 6 si 24 ore, dupa indepartarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este dependenta intr-o mare masura de kinaza virala, fosforilarea ganciclovirului are loc, preferential, in celulele infectate viral.

Activitatea virustatica a ganciclovirului este determinata de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (a) inhibarea competitiva a incorporarii deoxiguanozin-trifosfatului in ADN de catre ADN polimeraza virala si (b) incorporarea ganciclovir trifosfatului in ADN-ul viral, determinand oprirea elongarii ADN-ului viral sau limitarea semnificativa a elongarii suplimentare a ADN-ului viral.

Activitate antivirala

Activitatea antivirala in vitro, masurata prin CI50 a ganciclovirului impotriva CMV, este cuprinsa intr-un interval de la 0,08 μM (0,02 μg/ml) pana la 14 μM (3,5 μg/ml).

Efectul clinic antiviral al valganciclovirului a fost demonstrat in timpul tratamentului pacientilor cu SIDA, cu retinita CMV recent diagnosticata. Eliminarea CMV in urina a scazut de la 46% (32/69) dintre pacienti, la inceputul studiului, pana la 7% (4/55) dintre pacienti, dupa patru saptamani de tratament cu valganciclovir.

Siguranta si eficacitate clinica

Pacienti adulti

Tratamentul retinitei cu CMV:

Pacientii cu retinita cu CMV recent diagnosticata au fost randomizati intr-un studiu asupra tratamentului de inductie, efectuat fie cu 900 mg valganciclovir administrat oral de doua ori pe zi, fie cu ganciclovir 5 mg/kg administrat intravenos de doua ori pe zi. Proportia de pacienti cu progresie a retinitei cu CMV, evidentiata prin investigatii fotografice, in saptamana 4, a fost comparabila intre cele doua grupuri de tratament, 7/70 de pacienti din grupul de tratament cu ganciclovir administrat intravenos si, respectiv, 7/71 de pacienti din grupul de tratament cu valganciclovir.

Dupa tratamentul de inductie, tuturor pacientilor din studiu li s-a administrat tratament de intretinere cu valganciclovir in doza de 900 mg o data pe zi. Timpul mediu (median) de la randomizare pana la progresia retinitei cu CMV la grupul la care s-a administrat tratament de inductie si de intretinere cu valganciclovir a fost de 226 (160) zile, iar la grupul la care s-a administrat tratament de inductie cu ganciclovir intravenos si tratament de intretinere cu valganciclovir a fost de 219 (125) zile.

Preventia aparitiei infectiei cu CMV la pacientii cu transplant:

Un studiu clinic cu comparator activ, dublu-orb, dublu-mascat a fost efectuat la pacientii cu transplant de cord, ficat si rinichi (nu au fost inclusi in studiu pacientii cu transplant pulmonar si gastro- intestinal), cu risc mare de infectie cu CMV (D+/R-), la care s-a utilizat fie valganciclovir (900 mg, o data pe zi), fie ganciclovir administrat oral (1000 mg, de trei ori pe zi), incepand din primele 10 zile dupa transplant si continuand pana in ziua 100 dupa transplant. Incidenta infectiei cu CMV (sindrom CMV + boala invaziva la nivel tisular) in timpul primelor 6 luni post-transplant a fost de 12,1% in bratul de tratament cu valganciclovir (n=239), comparativ cu 15,2% in bratul de tratament cu ganciclovir administrat oral (n=125). Marea majoritate a cazurilor au aparut dupa intreruperea profilaxiei (dupa ziua 100), cu cazuri in bratul de tratament cu valganciclovir care au aparut, in medie, mai tarziu decat cele din grupul de tratament cu ganciclovir administrat oral. In primele 6 luni, incidenta rejetului acut a fost de 29,7% la pacientii randomizati in bratul de tratament cu valganciclovir, comparativ cu 36,0% in bratul de tratament cu ganciclovir administrat oral, iar incidenta pierderii grefei a fost echivalenta, aparand la 0,8% din pacienti, in fiecare brat. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb, a fost efectuat la 326 de pacienti cu transplant renal si risc mare de infectie cu CMV (D+/R-), pentru a evalua eficacitatea si siguranta prelungirii profilaxiei cu valganciclovir impotriva infectiei cu CMV, de la 100 zile pana la 200 zile post-transplant. Pacientii au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra valganciclovir comprimate (900 mg o data pe zi) incepand din primele 10 zile post-transplant si fie pana la 200 zile post-transplant, fie pana la 100 zile post-transplant, urmate de 100 zile cu administrare de placebo.

Procentul de pacienti la care a aparut infectia cu CMV in timpul primelor 12 luni post-transplant este prezentat in tabelul de mai jos.

Procentul de pacienti cu transplant renal si infectie cu CMV1, populatia in intentie de tratament (ITT) dupa 12 luniA

1 Infectia cu CMV este definita fie ca sindromul CMV, fie ca afectiune invaziva la nivel tisular.

2 Infectia cu CMV confirmata este un caz confirmat clinic de infectie cu CMV. Pacientii au fost suspectati ca au infectie cu CMV daca nu a fost o evaluare a acestei afectiuni la saptamana 52 si nu a fost confirmata infectia cu CMV inainte de acest moment al evaluarii.

A Rezultatele gasite in perioada de pana la 24 de luni au fost similare cu cele de pana la 12 luni: Infectia cu CMV confirmata sau suspectata a fost de 48,5% in bratul de tratament cu perioada de 100 zile, comparativ cu 34,2% in bratul de tratament cu perioada de 200 zile; diferenta dintre grupurile de tratament a fost de 14,3% [3,2 %; 25,3%]

Un numar semnificativ mai mic de pacienti cu risc crescut, la care s-a efectuat transplant renal, au dezvoltat infectie cu CMV dupa profilaxia impotriva CMV cu valganciclovir administrat pana in ziua 200 post-transplant, comparativ cu pacientii la care profilaxia impotriva CMV cu valganciclovir s-a administrat pana in ziua 100 post-transplant. Rata de supravietuire a grefei, precum si incidenta rejectului acut demonstrat prin biopsie au fost similare in ambele grupuri de tratament. Rata de supravietuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 98,2 % (160/163) pentru schema de administrare de 100 de zile si de 98,1% (152/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. In perioada de pana la 24 de luni post-transplant au fost raportate patru cazuri suplimentare de pierdere a grefei, toate in grupul de tratament cu durata de 100 de zile. La 12 luni post-transplant, incidenta rejetului acut demonstrat prin biopsie a fost de 17,2% (28/163) pentru schema de administrare de 100 de zile si de 11,0% (17/155) pentru schema de administrare de 200 de zile. In perioada de pana la 24 de luni post-transplant, a fost raportat un singur caz suplimentar in grupul cu schema de administrare de 200 de zile.

Rezistenta virala

Rezistenta virala la ganciclovir poate sa apara dupa tratamentul cronic cu valganciclovir, prin selectia de mutatii la nivelul genelor care transcriu kinaza virala (UL97), responsabile pentru monofosforilarea ganciclovirului si/sau la nivelul genelor care transcriu polimeraza virala (UL54). In izolatele clinice, sapte substitutii bine cunoscute ale UL97, respectiv M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, sunt cel mai frecvent raportate substitutii asociate cu rezistenta la ganciclovir. Virusurile care contin mutatii la nivelul genelor UL97 sunt rezistente numai la ganciclovir, in timp ce virusurile cu

mutatii la nivelul genelor UL54 sunt rezistente la ganciclovir, dar pot dovedi rezistenta incrucisata si la alte medicamente antivirale care actioneaza, de asemenea, asupra polimerazei virale.

Tratamentul retinitei cu CMV:

Genotiparea CMV din izolatele de leucocite polimorfonucleare (LPMN) provenite de la 148 de pacienti cu retinita cu CMV, inclusi intr-un studiu clinic, a aratat ca 2,2%, 6,5%, 12,8% si 15,3% contin mutatii ale UL97 dupa 3 luni, 6 luni, 12 luni si, respectiv, 18 luni de tratament cu valganciclovir.

Preventia aparitiei infectiei cu CMV la pacientii cu transplant:

Studiul clinic cu comparator activ

Rezistenta a fost studiata prin genotiparea CMV din probele de LPMN recoltate i) in ziua 100 (sfarsitul studiului de profilaxie medicamentoasa) si ii) in cazurile de suspiciune de infectie cu CMV, pana la 6 luni dupa transplant. De la 245 de pacienti care au fost randomizati pentru a li se administra valganciclovir, au fost disponibile 198 de probe pentru testare, recoltate in ziua 100, si nu au fost constatate mutatii care sa determine rezistenta la ganciclovir. Aceasta constatare se compara cu 2 mutatii care au determinat rezistenta la ganciclovir, depistate in 103 probe testate (1,9%), provenite de la pacienti din grupul de control, la care s-a administrat ganciclovir pe cale orala.

De la 245 de pacienti randomizati pentru a li se administra valganciclovir, au fost testate probe provenite de la 50 de pacienti suspectati de infectie cu CMV si nu au fost observate mutatii care sa determine rezistenta. Din 127 pacienti randomizati in bratul de control cu ganciclovir, au fost testate probe de la 29 pacienti suspectati de infectie cu CMV si au fost detectate doua mutatii care au determinat rezistenta, rezultand o incidenta a rezistentei de 6,9%.

Prelungirea administrarii profilactice de la 100 zile la 200 zile dupa transplant

Genotiparea a fost efectuata pe genele UL54 si UL97 derivate din virusurile extrase de la 72 de pacienti care au indeplinit criteriile de analiza a rezistentei: pacienti care au prezentat o incarcatura virala pozitiva (mai mult de 600 copii virale/ml) la incheierea administrarii profilactice si/sau pacienti la care infectia cu CMV a fost confirmata intr-o perioada de pana la 12 luni (52 saptamani) post-transplant. Trei pacienti din fiecare grup de tratament au avut o mutatie cunoscuta ca determina rezistenta la ganciclovir.

Copii si adolescenti

Tratamentul retinitei cu CMV

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de a efectua studii cu valganciclovir la toate subgrupurile de copii si adolescenti in tratamentul infectiei cu CMV la pacientii cu imunitate compromisa (vezi pct 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Preventia aparitiei infectiei cu CMV la pacientii cu transplant

Un studiu de farmacocinetica si siguranta de faza II, efectuat la copii si adolescenti receptori de transplant de organ (cu varsta cuprinsa intre 4 luni si 16 ani, n = 63), tratati cu valganciclovir o data pe zi timp de pana la 100 zile, in conformitate cu algoritmul pediatric de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2), a produs expuneri similare cu cele de la adulti (vezi pct. 5.2). Perioada de urmarire dupa tratament a fost de 12 saptamani. La momentul initial, statusul serologic al CMV pentru donor/receptor (D/R) a fost D+/R- la 40%, D+/R+ la 38%, D-/R+ la 19% si D-/R- la 3% din cazuri. Prezenta virusului CMV a fost raportata la 7 pacienti. Reactiile adverse observate la medicament au fost de natura similara cu cele de la adulti (vezi pct. 4.8).

Un studiu de tolerabilitate de faza IV efectuat la copii si adolescenti cu transplant renal (varsta cuprinsa intre 1 si 16 ani, n = 57), tratati cu valganciclovir o data pe zi, timp de pana la 200 de zile, in conformitate cu algoritmul de administrare (vezi pct. 4.2), a determinat o incidenta scazuta a CMV. Perioada de urmarire dupa tratament a fost de 24 de saptamani. La momentul initial, statusul serologic al CMV pentru D/R a fost D+/R+ la 45%, D+/R- la 39%, D-/R+ la 7%, D-/R- la 7% si ND/R+ la 2% din cazuri. Viremia CMV a fost raportata la 3 pacienti si a fost suspectat un caz de sindrom CMV la un pacient, dar nu a fost confirmat prin reactia de polimerizare in lant (PCR) a CMV in laboratorul central. Reactiile adverse observate la medicament au fost de natura similara cu cele de la adulti (vezi pct. 4.8).

Aceste date sustin extrapolarea la copii si adolescenti a datelor de eficacitate obtinute la adulti si ofera recomandari referitoare la doze pentru copii si adolescenti.

Un studiu de farmacocinetica si siguranta, de faza I, efectuat la pacienti cu transplant de cord (cu varste cuprinse intre 3 saptamani si 125 zile, n = 14), tratati cu o singura doza zilnica de valganciclovir, conform algoritmului de administrare la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2), timp de 2 zile consecutive, a produs expuneri similare celor observate la adulti (vezi pct. 5.2). Perioada de urmarire dupa tratament a fost de 7 zile. Profilul de siguranta a fost in concordanta cu cel din alte studii efectuate la copii, adolescenti si adulti, cu toate ca numarul de pacienti si expunerea la valganciclovir au fost limitate in acest studiu.

Infectia congenitala cu CMV

Eficacitatea si siguranta ganciclovirului si/sau valganciclovirului au fost studiate la nou-nascuti si sugari cu infectie congenitala simptomatica cu CMV in doua studii.

In primul studiu, farmacocinetica si siguranta unei doze unice de valganciclovir (interval al dozelor de 14-16-20 mg/kg si doza) au fost studiate la 24 nou-nascuti (cu varste cuprinse intre 8-34 zile), cu infectie congenitala simptomatica cu CMV (vezi pct. 5.2). Nou-nascutilor li s-a administrat tratament antiviral timp de 6 saptamani, avand in vedere faptul ca 19 din 24 de pacienti au fost tratati pana la 4 saptamani cu valganciclovir administrat oral, iar in restul de 2 saptamani cu ganciclovir administrat intravenos. Celorlalti 5 pacienti ramasi li s-a administrat ganciclovir pe cale intravenoasa cea mai mare parte a perioadei studiului. In al doilea studiu, efectuat la 109 copii cu varsta cuprinsa intre 2-30 zile, cu infectie congenitala simptomatica cu CMV, a fost evaluata eficacitatea si siguranta tratamentului cu valganciclovir administrat timp de sase saptamani, comparativ cu tratamentul administrat timp de sase luni. Tuturor sugarilor li s-a administrat oral valganciclovir in doza de 16 mg/kg, de doua ori pe zi, timp de 6 saptamani. Dupa 6 saptamani de tratament, sugarii au fost randomizati 1:1, fie pentru a continua tratamentul cu valganciclovir in aceeasi doza, fie pentru a li se administra placebo corespunzator pana la finalizarea a 6 luni de tratament.

Aceasta indicatie terapeutica nu este recomandata in prezent pentru valganciclovir. Proiectul studiului si rezultatele obtinute sunt prea limitate pentru a permite formularea de concluzii adecvate referitoare la eficacitatea si siguranta valganciclovirului.

Proprietati farmacocinetice
Proprietatile farmacocinetice ale valganciclovirului au fost evaluate la pacienti cu seropozitivitate pentru HIV si CMV, pacienti cu SIDA si retinita cu CMV si la pacienti cu transplant de organ.

Dupa administrarea de valganciclovir in doze cuprinse in intervalul de la 450 la 2625 mg, proportionalitatea dozelor cu ASC a ganciclovirului s-a demonstrat numai in conditii de administrare concomitent cu ingestia de alimente.

Absorbtie

Valganciclovirul este un pro-medicament al ganciclovirului. Este bine absorbit din tractul gastro- intestinal si este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir, la nivelul peretelui intestinal si ficatului. Expunerea sistemica la valganciclovir este tranzitorie si mica. Biodisponibilitatea ganciclovirului dupa administrarea orala a valganciclovirului este de aproximativ 60% in randul tuturor grupelor de pacienti studiate si expunerea la ganciclovir rezultata este similara cu cea obtinuta dupa administrarea intravenoasa (vezi mai jos). Pentru comparatie, biodisponibilitatea ganciclovirului dupa administrarea orala a 1000 mg ganciclovir (sub forma de capsule) este de 6-8%.

Valganciclovir la pacientii HIV pozitivi, CMV pozitivi:

Expunerea sistemica a pacientilor HIV pozitivi, CMV pozitivi, dupa administrarea de doua ori pe zi de ganciclovir si de valganciclovir timp de o saptamana este:

Efectul alimentelor:

In cazurile in care valganciclovirul a fost administrat in doza recomandata de 900 mg, concomitent cu alimentele, s-au observat valori mai mari atat ale ASC medii a ganciclovirului (cu aproximativ 30%), cat si ale Cmax medii a ganciclovirului (cu aproximativ 14%), comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar. De asemenea, variatiile inter-individuale ale expunerii la ganciclovir au scazut in cazul administrarii valganciclovirului in acelasi timp cu alimentele. In studiile clinice, valganciclovirul a fost administrat numai concomitent cu ingestia de alimente. Ca urmare, se recomanda ca Valganciclovir Zentiva sa fie administrat in acelasi timp cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Distributie

Datorita conversiei rapide a valganciclovirului la ganciclovir, legarea de proteinele plasmatice a valganciclovirului nu a fost determinata. Dupa administrarea intravenoasa, volumul de distributie la starea de echilibru (Vd) al ganciclovirului a fost de 0,680±0,161 l/kg (n=114). Pentru ganciclovir IV, volumul de distributie este corelat cu greutatea corporala cu valori pentru volumul de distributie la starea de echilibru care variaza intre 0,54 - 0,87 l/kg. Ganciclovirul patrunde in lichidul cefalorahidian. Legarea de proteinele plasmatice a fost de 1% - 2% peste concentratii de ganciclovir de 0,5 si 51 µg/ml.

Metabolizare

Valganciclovirul este metabolizat rapid si in proportie mare la ganciclovir; nu au fost detectati alti metaboliti. Ganciclovirul insusi nu este metabolizat in proportie semnificativa.

Eliminare

Dupa administrarea orala a valganciclovirului, medicamentul este rapid hidrolizat la ganciclovir. Ganciclovirul se elimina din circulatia sistemica prin filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. La pacientii cu functie renala normala peste de 90% din ganciclovirul administrat IV a fost recuperat ne- metabolizat din urina din 24 de ore. La pacientii cu functie renala normala concentratiile plasmatice de dupa atingerea concentratiei maxime de gancicloivr in urma administrarii valganciclovirului descresc cu o durata de injumatatire care variaza intre 0,4 ore si 2,0 ore.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Intr-un studiu de farmacocinetica si siguranta de faza II, efectuat la copii si adolescenti la care s-a efectuat transplant de organ solid (cu varsta intre 4 luni si 16 ani, n = 63), valganciclovirul a fost administrat o data pe zi, timp de pana la 100 zile. Parametrii farmacocinetici au fost similari in functie de tipul de organ si in cadrul intervalului de varsta si comparabili cu cei obtinuti la adulti. Modelele de farmacocinetica in cadrul populatiei au sugerat ca biodisponibilitatea a fost de aproximativ 60%.

Clearance-ul a fost influentat pozitiv atat de suprafata corporala, cat si de functia renala.

Intr-un studiu de farmacocinetica si siguranta de faza I, efectuat la copii si adolescenti cu transplant de cord (cu varsta cuprinsa intre 3 saptamani si 125 zile, n = 14), valganciclovirul a fost administrat o data pe zi, timp de doua zile de studiu. Farmacocinetica in cadrul populatiei a estimat ca biodisponibilitatea medie a fost de 64%.

O comparatie a rezultatelor din aceste doua studii si rezultatele farmacocinetice la populatia adulta arata ca intervalele ASC0-24 ore au fost foarte asemanatoare in toate grupele de varsta, inclusiv adulti. Valorile medii ale ASC0-24 ore si Cmax au fost, de asemenea, similare in cadrul grupelor de copii cu varsta mai mica de 12 ani, cu toate ca a existat o tendinta de scadere a valorilor medii ale ASC0-24 ore si Cmax pentru tot intervalul de varsta al copiilor, care parea ca se coreleaza cu inaintarea in