Indicatii
Infectii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster
Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (zona zoster) si pentru tratamentul zosterului oftalmic la adulti imunocompetenti (vezi pct. 4.4).
Valtrex este indicat pentru tratamentul herpesului zoster la pacienti adulti cu imunosupresie usoara sau moderata (vezi pct. 4.4).
Infectii cu virusul herpes simplex (VHS)
Valtrex este indicat
- pentru tratamentul si supresia infectiilor pielii si mucoaselor cu VHS incluzand: -tratamentul primului episod al herpesului genital la adulti si adolescenti imunocompetenti si adulti imunocompromisi. -tratamentul recidivelor herpesului genital la adulti si adolescenti imunocompetenti si adulti imunocompromisi -supresia herpesului genital recidivant la adulti si adolescenti imunocompetenti si adulti imunocompromisi
- pentru tratamentul si supresia recidivelor infectiilor oculare cu VHS la adulti si adolescenti imunocompetenti si adulti imunocompromisi (vezi pct. 4.4)
Studiile clinice nu au fost efectuate la pacienti imunocompromisi infectati cu VHS pentru alte cauze in afara de infectia cu HIV (vezi pct. 5.1).
Infectii cu virusul citomegalic (VCM):
Valtrex este indicat pentru profilaxia infectiei si a bolii induse de VCM dupa transplantul de organe solide la adulti si adolescenti (vezi pct. 4.4).
Dozaj
Infectii cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) – herpes zoster si zoster oftalmic
Pacientii trebuie sfatuiti sa inceapa tratamentul cat mai repede posibil dupa stabilirea diagnosticului de herpes zoster. Nu exista date privind tratamentul initiat dupa mai mult de 72 ore de la debutul eruptiei zosteriene.
Adulti imunocompetenti
Doza administrata la pacientii imunocompetenti este de 1000 mg Valtrex de 3 ori pe zi, timp de 7 zile (3000 mg doza zilnica totala). Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala).
Adulti imunocompromisi
Doza administrata la pacienti imunocompromisi este de 1000 mg Valtrex de 3 ori pe zi, timp de cel putin 7 zile (3000 mg doza zilnica totala) iar administrarea medicamentului va fi continuata timp de 2 zile de la uscarea leziunilor. Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala).
La pacienti imunocompromisi, se recomanda tratamentul antiviral in decurs de o saptamana de la formarea veziculelor sau in orice moment inainte de formarea de cruste pe toate leziunile.
Tratamentul infectiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulti si adolescenti (cu varsta ≥12 ani)
Adulti si adolescenti (cu varsta ≥12 ani) imunocompetenti
Doza de Valtrex este de 500 mg administrata de 2 ori pe zi (doza zilnica totala este de 1000 mg). Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala). Pentru episoadele recurente, durata tratamentului trebuie sa fie intre trei si cinci zile. Pentru episoadele initiale, care pot fi mai severe, tratamentul se poate prelungi pana la zece zile. Administrarea dozelor trebuie sa inceapa cat mai curand posibil. Pentru episoadele recidivante cu herpes simplex, administrarea dozelor trebuie sa inceapa in timpul perioadei prodromale sau imediat dupa aparitia primelor semne sau simptome. Valtrex poate preveni dezvoltarea leziunii cand este utilizat la primele semne si simptome ale recidivei cu VHS.
Herpes labial
La adulti si adolescenti, tratamentul eficace al herpesului labial (herpes simplex) implica administrarea de valaciclovir 2000 mg de doua ori pe zi, pentru o zi. A doua doza trebuie administrata dupa aproximativ 12 ore (nu mai devreme de 6 ore) dupa prima doza. Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala). Cand se utilizeaza acesta schema de administrare, tratamentul nu trebuie sa depaseasca o zi, deoarece nu s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului confera un beneficiu clinic suplimentar. Tratamentul trebuie initiat de la primul simptom de herpes simplex (de exemplu, furnicaturi, prurit sau senzatie de arsura).
Adulti imunocompromisi
Pentru tratamentul infectiilor cu VHS la adulti imunocompromisi, doza este de 1000 mg de doua ori pe zi, timp de cel putin 5 zile, dupa evaluarea severitatii starii clinice si a statusului imunologic ale pacientului. Pentru episoadele initiale, care pot fi mai severe, tratamentul poate fi prelungit pe o durata de zece zile. Administrarea trebuie inceputa cat mai curand posibil. Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala). Pentru obtinerea unui beneficiu clinic maxim, tratamentul trebuie initiat in primele 48 de ore. Se recomanda o monitorizare stricta a evolutiei leziunilor.
Supresia recurentei infectiilor cu virusul herpes simplex (VHS) la adulti si adolescenti (cu varsta ≥12 ani)
Adulti si adolescenti (cu varsta ≥12 ani) imunocompetenti
Doza de Valtrex este de 500 mg, o data pe zi. La unii pacienti cu recidive foarte frecvente (≥10 pe an in absenta tratamentului) pot fi obtinute beneficii suplimentare prin administrarea dozei zilnice de 500 mg, divizata in doua prize (250 mg de 2 ori pe zi). Aceasta doza trebuie redusa in functie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala). Tratamentul trebuie reevaluat dupa 6 pana la 12 luni de administrare.
Adulti imunocompromisi
Doza de Valtrex este de 500 mg, de doua ori pe zi. Aceasta doza trebuie redusa in functie de
clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala). Tratamentul trebuie reevaluat dupa 6 pana la 12 luni de administrare.
Profilaxia infectiei si a bolii induse de virusul citomegalic (VCM) la adulti si adolescenti (cu varsta
≥12 ani)
Doza de Valtrex este de 2000 mg, de patru ori pe zi; tratamentul trebuie initiat cat mai repede posibil dupa transplant. Aceasta doza trebuie redusa in functie de clearance-ul creatininei (vezi mai jos Insuficienta renala).
De regula, durata tratamentului este de 90 zile, dar poate fi necesara extinderea acestei perioade la pacientii cu risc mare.
Grupe speciale de pacienti
Copii
Eficacitatea Valtrex la copii cu varsta mai mica de 12 ani nu a fost evaluata.
Varstnici
La pacientii varstnici trebuie avuta in vedere posibilitatea insuficientei renale si doza trebuie ajustata in consecinta (vezi mai jos Insuficienta renala). Trebuie mentinuta o hidratare corespunzatoare.
Insuficienta renala
Se recomanda prudenta in cazul administrarii Valtrex la pacienti cu insuficienta renala. Trebuie mentinuta o hidratare adecvata. Doza de Valtrex trebuie redusa la pacienti cu insuficienta renala, dupa cum este indicat mai jos in Tabelul 1.
La pacientii care efectueaza sedinte intermitente de hemodializa, doza de Valtrex trebuie administrata dupa efectuarea hemodializei. Clearance-ul creatininei trebuie monitorizat frecvent, in special in perioadele in care functia renala se modifica rapid, de exemplu imediat dupa transplant sau grefa.
Doza de Valtrex trebuie ajustata in consecinta.
Insuficienta hepatica
Studiile efectuate cu o doza unica de valaciclovir de 1000 mg la pacienti adulti au indicat faptul ca nu este necesara modificarea dozei la pacientii cu ciroza hepatica usoara sau moderata (cu mentinerea functiei de sinteza hepatica). Datele farmacocinetice la pacientii adulti cu ciroza avansata (afectare a functiei de sinteza hepatica si dovezi de sunturi porto-sistemice) nu indica necesitatea unei ajustari a dozei; cu toate acestea, experienta clinica este limitata. Pentru administrarea de doze mai mari (4000 mg sau mai mult pe zi), vezi pct. 4.4.
Tabelul 1: AJUSTAREA DOZEI IN INSUFICIENTA RENALA
| Indicatie terapeutica | Clearance-ul creatininei (ml/min) | Doza de valaciclovira |
| Infectii cu virusul varicelo- zosterian (VVZ) | ||
| Tratamentul herpesului zoster (zona zoster)la adulti imunocompetenti si imunocompromisi | ≥5030 pana la 4910 pana la 29< 10 | 1000 mg de 3 ori pe zi 1000 mg de 2 ori pe zi 1000 mg o data pe zi500 mg o data pe zi |
| Infectii cu virus herpes simplex (VHS) | ||
| Tratamentul infectiilor cu VHS | ||
| - adulti si adolescenti imunocompetenti | ≥30 < 30 | 500 mg de 2 ori pe zi 500 mg o data pe zi |
| - adulti imunocompromisi | ≥30 < 30 | 1000 mg de 2 ori pe zi 1000 mg o dată pe zi |
| Tratamentul herpesului labial (cu ulceratii)la adulti si adolescenti imunocompetenti (schema terapeuticaalternativa cu durata de o zi) | ≥5030 pana la 4910 pana la 29 < 10 | 2000 mg de 2 ori pe zi 1000 mg de 2 ori pe zi 500 mg de 2 ori pe zi 500 mg doza unica |
| Supresia infectiei cu VHS | ||
| - adulti si adolescenti imunocompetenti | ≥30 < 30 | 500 mg o data pe zi b250 mg o data pe zi |
| - adulti imunocompromisi | ≥30 < 30 | 500 mg de 2 ori pe zi 500 mg o data pe zi |
| Infectii cu virusul citomegalic(VCM) | ||
| Profilaxia infectiei cu VCM in transplantul de organe solide la adulti si adolescenti | ≥7550 pana la < 7525 pana la <5010 pana la <25<10 sau care efectueaza sedinte de dializa | 2000 mg de 4 ori pe zi 1500 mg de 4 ori pe zi 1500 mg de 3 ori pe zi 1500 mg de 2 ori pe zi 1500 mg o data pe zi |
a. Pentru pacienţi care efectuează şedinţe de dializă intermitent, în zilele de dializă, doza trebuie administrată după finalizarea dializei.
b. Pentru supresia VHS la subiecţi imunocompetenţi cu antecedente de ≥10 recidive/an, rezultate mai bune pot fi obţinute cu administrarea dozei de 250 mg de 2 ori pe zi.
Contraindicații
Hipersensibilitate la valaciclovir, aciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. (vezi pct. 6.1).
Atentionari
Starea de hidratare
Sunt necesare precautii pentru asigurarea unui aport corespunzator de lichide la pacientii cu risc de deshidratare, in special la varstnici.
Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala si la varstnici
Aciclovirul este eliminat prin clearance renal, motiv pentru care doza de valaciclovir trebuie redusa la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Pacientii varstnici pot avea o functie renala redusa, motiv pentru care la acest grup de pacienti trebuie avuta in vedere necesitatea reducerii dozei. Atat pacientii varstnici, cat si cei cu insuficienta renala au un risc crescut de dezvoltare a reactiilor adverse neurologice si trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea acestor reactii adverse. In cazurile raportate, aceste reactii au fost, in general, reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir in insuficienta hepatica si transplantul hepatic
Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea dozelor mai mari de valaciclovir (4000 mg sau mai mult pe zi) la pacientii cu afectiuni hepatice. La pacientii cu transplant hepatic nu au fost efectuate studii specifice cu valaciclovir, prin urmare se recomanda prudenta in cazul administrarii de doze zilnice mai mari de 4000 mg la acesti pacienti.
Utilizarea pentru tratamentul infectiilor cu herpes zoster
Raspunsul clinic trebuie monitorizat cu atentie, in special la pacientii imunocompromisi. Trebuie luata in considerare terapia antivirala intravenoasa cand raspunsul la terapia orala este considerat insuficient.
Pacientii cu herpes zoster complicat, adica cei cu implicare viscerala, zoster diseminat, neuropatii motorii, encefalopatie si complicatii cerebrovasculare trebuie tratati cu medicamente antivirale cu administrare intravenoasa.
Mai mult decat atat, pacientii imunocompromisi cu zoster oftalmic sau cei cu risc foarte ridicat pentru boala diseminata cu implicare a organelor viscerale, trebuie tratati cu medicamente antivirale cu administrare intravenoasa.
Transmiterea herpesului genital
Pacientii trebuie sfatuiti sa evite actul sexual cand sunt prezente simptome, chiar daca a fost initiat un tratament cu un medicament antiviral. In timpul tratamentului de supresie cu medicamente antivirale, frecventa purtatorilor de virus este semnificativ redusa. Cu toate acestea, riscul transmisiei este inca posibil. Prin urmare, in completarea terapiei cu valaciclovir, este recomandat ca pacientii sa foloseasca masuri de protectie adecvate.
Utilizarea in infectii oculare cu VHS
Raspunsul clinic trebuie monitorizat cu atentie la acesti pacienti. Trebuie luata in considerare terapia antivirala intravenoasa cand raspunsul la terapia orala este considerat insuficient.
Utilizarea in infectii cu VCM
Datele cu privire la eficacitatea valaciclovirului la pacienti carora li s-a efectuat un transplant (~200) cu risc crescut de boala provocata de VCM (de exemplu donor VCM- pozitiv/primitor VCM – negativ sau utilizarea terapiei de inductie a globulinei antitimocite) indica faptul ca valaciclovir trebuie administrat la acesti pacienti doar cand siguranta impune excluderea utilizarii de valganciclovir sau ganciclovir.
Dozele mari de valaciclovir necesare in profilaxia VCM pot duce la evenimente adverse mai frecvente, inclusiv tulburari la nivelul SNC, decat cele observate la administrarea unor doze mai mici, pentru alte indicatii (vezi pct. 4.8). Din cauza modificarii functiei renale, pacientii trebuie monitorizati cu atentie si dozele trebuie ajustate in consecinta (vezi pct. 4.2).
Interactiuni
Administrarea concomitenta a valaciclovirului cu medicamente nefrotoxice trebuie utilizata cu prudenta, in special la pacientii cu insuficienta renala, si impune monitorizarea periodica a functiei renale. Acest lucru se aplica in cazul administrarii concomitente cu aminoglicozide, substante organo- platinice, substante de contrast pe baza de iod, metotrexat, pentamidina, foscarnet, ciclosporina si tacrolimus.
Aciclovirul este eliminat in principal in urina, sub forma nemodificata, prin secretie renala tubular activa. Dupa administrarea a 1000 mg de valaciclovir, cimetidina si probenecidul utilizate concomitent reduc clearance-ul renal al aciclovirului cu aproximativ 25% si cresc ASC pentru aciclovir cu aproximativ 45%, prin inhibarea secretiei renale active a aciclovirului. Cimetidina si probenecidul, administrate concomitent cu valaciclovir determina cresterea ASC pentru aciclovir cu aproximativ 65%. Alte medicamente administrate concomitent (incluzand, de exemplu, tenofovir) care intra in competitie cu acest mecanism ce potenteaza sau inhiba secretia tubulara activa, , pot creste concentratiile plasmatice de aciclovir. In mod similar, administrarea de valaciclovir poate creste concentratiile plasmatice ale substantei administrate concomitent.
La pacienti expusi la doze mari de aciclovir provenit din valaciclovir (de exemplu, dozele utilizate pentru tratamentul infectiilor cu herpes zoster sau pentru profilaxia infectiei cu VCM), este necesara prudenta in timpul administrarii concomitente cu medicamente care inhiba secretia tubulara renala activa.
Au fost identificate cresteri ale ASC plasmatice pentru aciclovir si metabolitul inactiv al micofenolatului mofetil, un medicament imunosupresor utilizat la pacientii cu transplant, atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent. La voluntarii sanatosi, nu s-au observat modificari ale concentratiilor plasmatice maxime in cazul administrarii concomitente a valaciclovirului cu micofenolat mofetil. Experienta clinica privind utilizarea concomitenta a acestor medicamente este limitata.
Sarcina
Sarcina
Datele limitate privind utilizarea valaciclovirului si datele moderate cantitativ privind utilizarea aciclovirului in timpul sarcinii sunt disponibile din registrele de evidenta a sarcinii [care au fost completate cu rezultatele provenite de la gravidele expuse la valanciclovir sau la aciclovir (metabolitul activ al valaciclovirului) administrat pe cale orala sau intravenoasa]; 111 si 1246 de rezultate (respectiv 29 si 756 de rezultate in timpul primului trimestru de sarcina) precum si experienta dupa punerea pe piata nu au indicat malformatii sau toxicitate feto/neonatala. Studiile la animale au aratat ca valaciclovirul nu induce toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Valaciclovirul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca posibilele beneficii ale tratamentului depasesc riscul potential.
Alaptarea
Aciclovir, principalul metabolit al valaciclovirului, este excretat in laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de valaciclovir, nu sunt asteptate efecte nocive la nou-nascutii/sugarii alaptati la san, din moment ce doza ingerata de copil este mai mica de 2% din doza terapeutica de
aciclovir administrata intravenos pentru tratamentul herpesului nou-nascutului. Valaciclovir trebuie utilizat cu precautie in timpul alaptarii si numai cand este indicat clinic.
Fertilitatea
Valaciclovirul administrat pe cale orala sobolanilor, nu afecteaza fertilitatea acestora. In cazul administrarii parenterale de doze mari de aciclovir au fost observate la sobolani si caini atrofie testiculara si aspermatogeneza. La om nu au fost efectuate studii privind efectul valaciclovirului asupra fertilitatii, dar la 20 de pacienti, dupa 6 luni de tratament zilnic cu doze de 400 mg sau 1000 mg aciclovir, nu au fost raportate modificari asupra numarului, motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinica a pacientului si profilul reactiilor adverse la Valtrex trebuie avute in vedere cand se evalueaza capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Mai mult, din farmacologia substantei active nu poate fi anticipat un efect nociv asupra unor astfel de activitati.
Reactii adverse
La pacienti tratati cu Valtrex pentru cel putin o indicatie, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost cefaleea si greata. Reactiile adverse mult mai grave, cum sunt purpura trombotica trombocitopenica/sindromul uremic hemolitic, insuficienta renala acuta si tulburarile neurologice sunt prezentate amanuntit in alte sectiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului.
Reactiile adverse sunt prezentate mai jos pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa astfel:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥1/100 si mai mic 1/10
Mai putin frecvente: ≥1/1000 si mai mic 1/100 Rare: ≥1/10000 si mai mic 1/1000
Foarte rare: mai mic 1/10000.
Datele obtinute din studiile clinice au fost utilizate pentru desemnarea unor grupe de frecventa pentru reactiile adverse daca, in cursul studiilor au existat dovezi ale unei relationari cu administrarea de valaciclovir.
Pentru reactiile adverse identificate din experienta dupa punerea pe piata, dar care nu au fost observate in studiile clinice, a fost utilizata valoarea cea mai conservatoare din punct de vedere estimativ („regula celor trei”) pentru a stabili categoria de frecventa a reactiilor adverse.
Pentru reactiile adverse identificate ca fiind asociate utilizarii valaciclovirului provenite din experienta dupa punerea pe piata si observate in studiile clinice, a fost utilizata incidenta din cursul studiilor, pentru a se atribui categoria de frecventa a reactiilor adverse. Datele clinice de siguranta se bazeaza pe informatiile provenite de la 5855 de subiecti expusi la valaciclovir in studiile clinice care acopera indicatii multiple (tratamentul herpesului zoster, tratamentul/supresia herpesului genital si tratamentul herpesului simplex).
Date din studiile clinice
Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente: cefalee
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: greata
Date obtinute dupa punerea pe piata
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: leucopenie, trombocitopenie
Leucopenia este raportata in special la pacientii imunocompromisi.
Tulburari ale sistemului imunitar Rare: anafilaxie
Tulburari psihice si ale sistemului nervos Frecvente: ameteli
Mai putin frecvente: confuzie, halucinatii, reducere a starii de constienta, tremor, agitatie Rare: ataxie, dizartrie, convulsii, encefalopatie, coma, simptome psihotice, delir.
Tulburarile neurologice, uneori severe, pot fi legate de encefalopatie si includ confuzie, agitatie, convulsii, halucinatii, coma. Aceste evenimente sunt, in general, reversibile si sunt de regula observate la pacientii cu insuficienta renala sau cu alti factori predispozanti (vezi pct. 4.4). La pacientii cu
transplant de organe tratati cu doze mari de Valtrex (8000 mg zilnic) pentru profilaxia VCM, reactiile neurologice au aparut mai frecvent, comparativ cu utilizarea unor doze mai mici pentru alte indicatii.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Mai putin frecvente: dispnee
Tulburari gastro-intestinale Frecvente: varsaturi, diaree
Mai putin frecvente: disconfort abdominal
Tulburari hepato-biliare
Mai putin frecvente: cresteri reversibile ale valorilor testelor functiei hepatice (de exemplu, bilirubina, enzimele hepatice)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: eruptii cutanate tranzitorii, inclusiv fotosensibilitate, prurit Mai putin frecvente: urticarie
Rare: angioedem
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: durere la nivelul rinichilor, hematurie (de multe ori asociata cu alte afectiuni renale).
Rare: disfunctie renala, insuficienta renala acuta (in special la pacienti varstnici sau pacienti cu insuficienta renala carora li se administreaza doze mai mari decat dozele recomandate).
Durerea renala poate fi asociata cu insuficienta renala.
De asemenea, au fost raportate depuneri renale intratubulare de cristale de aciclovir. In timpul tratamentului trebuie asigurat un consum adecvat de lichide (vezi pct. 4.4).
Informatii suplimentare privind grupele speciale de pacienti
Au fost raportate cazuri de insuficienta renala, anemie hemolitica microangiopatica si trombocitopenie (uneori asociate) la pacienti adulti cu imunodepresie severa, in special la cei cu SIDA,
tratati cu doze mari de valaciclovir (8000 mg zilnic) pentru perioade prelungite de timp in studiile clinice.
Aceste probleme au fost observate, de asemenea, la pacientii netratati cu valaciclovir, cu aceleasi afectiuni preexistente sau concomitente.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
La pacientii care au utilizat doze de valaciclovir mai mari decat cele recomandate au fost observate insuficienta renala acuta si simptome neurologice, care au inclus confuzie, halucinatii, agitatie, reducere a starii de constienta si coma. De asemenea, pot sa apara greata si varsaturi. Este necesara prudenta pentru evitarea utilizarii inadecvate a unor doze mai mari decat cele recomandate. Multe din cazurile raportate au implicat pacienti cu disfunctie renala si pacienti varstnici care au utilizat in mod repetat doze mai mari decat cele recomandate, fara reducerea adecvata a dozei.
Tratament
Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea semnelor de toxicitate. Hemodializa creste semnificativ eliminarea aciclovirului din sange, putand fi asadar avuta in vedere ca optiune terapeutica in cazul unui supradozaj simptomatic.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Antivirale de uz sistemic
Grupa farmacoterapeutica: nucleozide si nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptaza, codul ATC: J05AB11.
Mecanism de actiune
Valaciclovirul, un antiviral, este esterul L-valina al aciclovirului. Aciclovirul este un analog al nucleozidului purinic (guanina).
La om, valaciclovirul este rapid si aproape complet metabolizat in aciclovir si valina, probabil prin intermediul unei enzime, denumita valaciclovir hidrolaza.
Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice, cu activitate in vitro impotriva virusurilor herpes simplex (VHS) de tip 1 si tip 2, virusului varicelo-zosterian (VVZ), virusului citomegalic (VCM), virusului Epstein-Barr (VEB) si virusului herpetic uman tip 6 (VHU-6). Dupa fosforilarea
la forma activa trifosfat, aciclovirul inhiba sinteza ADN-ului virusului herpetic.
Primul stadiu al fosforilarii necesita prezenta unei enzime virale specifice. In cazul VHS, VVZ si VEB, aceasta enzima este timidinkinaza (TK) virala, care este prezenta numai in celulele infectate de catre virus. In cazul VCM, selectivitatea este mentinuta cel putin partial prin fosforilare, aceasta fiind mediata de catre produsul genei fosfotransferazei, UL97. Aceasta necesitate a activarii aciclovirului printr-o enzima virala specifica explica in mare parte selectivitatea acestuia.
Procesul de fosforilare este completat (conversia de la mono- la trifosfat) de catre kinazele celulare. Aciclovirul trifosfat inhiba competitiv ADN-polimeraza virala si incorporarea acestui analog nucleozidic determina terminarea obligatorie a lantului, oprind sinteza ADN-ului viral si blocand astfel replicarea virala.
Efecte farmacodinamice
Rezistenta la aciclovir este determinata, in mod tipic, unui fenotip cu deficit de timidinkinaza, care duce la aparitia unui virus defectiv in gazda naturala. Sensibilitatea redusa la aciclovir a fost descrisa ca un rezultat al unor modificari subtile fie ale timidinkinazei, fie ale ADN-polimerazei virale.
Virulenta acestor suse este asemanatoare cu cea a virusului de tip salbatic.
Monitorizarea izolatelor clinice de VHS si VVZ provenite de la pacientii carora li s-a administrat terapie sau profilaxie cu aciclovir a evidentiat faptul ca virusul cu sensibilitate redusa la aciclovir este extrem de rar la gazda imunocompetenta si se gaseste rar la persoanele cu imunodeficiente severe, de exemplu persoane cu transplant de organ sau de maduva osoasa, pacienti carora li se administreaza chimioterapie pentru boli maligne si persoane infectate cu virusul imunodeficientei umane (HIV).
Studii clinice
Infectie cu virusul varicelo-zosterian
Valtrex accelereaza rezolutia durerii: reduce durata si proportia pacientilor care prezinta dureri asociate zosterului, incluzand nevralgie acuta si, la pacientii cu varsta de peste 50 de ani, nevralgie postherpetica. Valtrex reduce riscul de aparitie a complicatiilor oftalmice in cazul zosterului oftalmic. In general, terapia intravenoasa este considerata ca fiind standard pentru tratamentul infectiilor cu herpes zoster la pacientii imunocompromisi; cu toate acestea, datele limitate despre valaciclovir indica beneficiu clinic cand este utilizat pentru tratamentul infectiei cu VZV (herpes zoster) la anumiti
pacienti imunocompromisi, inclusiv cei cu neoplasme de organe solide, infectati cu HIV, cu boli autoimune, limfom, leucemie si transplant de celule stem.
Infectie cu virusul herpes simplex
Pentru tratamentul infectiilor oculare cu VHS, valaciclovirul trebuie administrat in conformitate cu ghidurile de tratament in vigoare.
Au fost efectuate studii cu valaciclovir pentru tratamentul si supresia herpesului genital, la pacientii infectati concomitent cu HIV si VHS si cu o valoare medie a CD4 de >100 celule/mm3. Pentru supresia recidivelor simptomatice, administrarea de valaciclovir 500 mg de doua ori pe zi a fost superioara administrarii de 1000 mg o data pe zi . Pentru tratamentul recidivelor, administrarea de valaciclovir 1000 mg de doua ori pe zi a fost comparabila cu administrarea orala de aciclovir 200 mg de cinci ori pe zi pe durata episoadelor cu simptomatologie herpetica. Valaciclovirul nu a fost studiat la pacientii cu deficienta imunitara severa.
Eficacitatea valaciclovirului pentru tratamentul altor infectii cutanate cu VHS a fost documentata. Valaciclovirul si-a demonstrat eficacitatea in tratamentul herpesului labial (herpes simplex), mucozitelor induse de chimioterapie sau radioterapie, reactivarii VHS dupa reconstructie faciala si infectiilor cu herpes gladiatorum. Pe baza experientei anterioare cu privire la administrarea de aciclovir, aparent valaciclovirul este la fel de eficiace ca si aciclovirulul in tratamentul eritemului polimorf, eczemei herpetice si panaritiului herpetic.
S-a dovedit ca valaciclovirul reduce riscul de transmitere a herpesului genital la adulti imunocompetenti, cand este administrat ca terapie supresoare si asociat cu masuri de protectie sexuala mai sigure. Un studiu placebo, controlat, dublu-orb a fost realizat la 1484 de cupluri adulte, imunocompetente, heterosexuale, discordante la infectia cu VHS-2. Rezultatele au aratat o reducere semnificativa a riscului de transmitere: 75% (achizitie simptomatica VHS-2), 50% (seroconversie VHS-2) si 48% (achizitie totala VHS-2) pentru valaciclovir, comparativ cu placebo. La subiectii inclusi intr-un sub-studiu cu purtatori de virus, valaciclovirul a redus semnificativ difuziunea virala cu 73%, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 pentru informatii suplimentare cu privire la reducerea transmiterii).
Infectie cu virusul citomegalic (vezi pct. 4.4)
Profilaxia VCM cu valaciclovir la pacienti cu transplant de organe solide (rinichi, inima) reduce aparitia rejectiei acute de grefa, infectiilor oportuniste si a altor infectii cu virus herpes (VHS, VVZ). Nu exista niciun studiu in care se compara direct valaciclovirul cu valganciclovirul pentru a defini abordarea terapeutica optima la pacienti cu transplant de organe solide.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Valaciclovirul este un promedicament al aciclovirului. Biodisponibilitatea aciclovirului provenit din valaciclovir este de aproximativ 3,3 pana la 5,5 ori mai mare decat cea observata de-a lungul istoriei pentru aciclovir administrat pe cale orala. Dupa administrarea orala, valaciclovirul este bine absorbit si este convertit rapid si aproape complet la aciclovir si valina. Aceasta conversie este mediata probabil prin intermediul unei enzime izolate din ficatul uman, denumita valaciclovir hidrolaza.
Biodisponibilitatea aciclovirului rezultat dintr-o doza de 1000 mg de valaciclovir este de 54% si nu este redusa de catre alimente. Farmacocinetica valaciclovirului nu este proportionala cu doza. Viteza si gradul de absorbtie scad cu cresterea dozei, rezultand o scadere proportionala a cresterii a Cmax peste intervalul de doze terapeutice si o reducere a biodisponibilitatii la doze mai mari de 500 mg. Estimarea parametrilor farmacocinetici (FC) ai aciclovirului dupa administrarea de doze unice de 250 pana la 2000 mg valaciclovir la subiecti sanatosi cu functie renala normala este prezentata mai jos.
| Parametru FC al aciclovirului | 250 mg (N=15) | 500 mg (N=15) | 1000 mg (N=15) | 2000 mg (N=15) | |
| Cmax | micrograme/ml | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ± 1,92 | 8,30 ± 1,43 |
| Tmax | ore(h) | 0,75 (0,75–1,5) | 1,0 (0,75–2,5) | 2,0 (0,75–3,0) | 2,0 (1,5–3,0) |
| ASC | h.micrograme/ml | 5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ± 6,36 |
Cmax = concentratie plasmatica maxima; Tmax = timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime; ASC = aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp. Valorile pentru Cmax si ASC reprezinta media ± deviatia standard. Valorile pentru Tmax reprezinta mediana si limitele.
Concentratiile plasmatice maxime ale valaciclovirului sunt de numai aproximativ 4% din concentratiile plasmatice maxime ale aciclovirului, se ating dupa o durata medie de 30 pana la 100 de minute de la administrarea dozei si ajung la sau sub limita de cuantificare dupa 3 ore de la utilizarea dozei. Profilele farmacocinetice ale valaciclovirului si aciclovirului sunt similare dupa administrarea de doze unice si doze repetate. Herpes zoster, herpes simplex si infectia cu HIV nu modifica semnificativ farmacocinetica valaciclovirului si aciclovirului dupa administrarea orala de valaciclovir, comparativ cu adultii sanatosi. La pacientii cu transplant carora li se administreaza o doza de 2000 mg valaciclovir de 4 ori pe zi, concentratiile plasmatice maxime ale aciclovirului sunt similare sau mai mari decat cele observate la voluntarii sanatosi tratati cu aceeasi doza. ASC zilnice estimate sunt considerabil mai mari.
Distributie
Valaciclovirul se leaga in proportie foarte mica de proteinele plasmatice (15%). Distributia in LCR, determinata de raportul plasma/LCR al ASC, este independenta de functia renala si a fost de aproximativ 25% pentru aciclovir si metabolitul 8-OH-ACV si de aproximativ 2,5% pentru metabolitul carboximetoxi metilguanina (CMMG).
Metabolizare
Dupa administrarea orala, valaciclovirul este convertit la aciclovir si L-valina la nivelul primului pasaj intestinal si/sau prin metabolizare hepatica. Aciclovirul este convertit in mica masura la metaboliti, 9- (carboximetoxi) metilguanina (CMMG) de catre alcool si aldehid-dehidrogenaza si in 8- hidroxiaciclovir (8-OH-ACV) de catre aldehid-oxidaza. Aproximativ 88% din expunerea totala plasmatica combinata este aribuita aciclovirului, 11% CMMG-ului si 1% 8-OH-ACV-ului. Nici valaciclovirul, nici aciclovirul nu sunt metabolizati de catre enzimele citocromului P450.
Eliminare
Valaciclovirul este eliminat in urina, in principal, ca aciclovir (mai mult de 80% din doza recuperata) si ca metabolitul cunoscut al aciclovirului CMMG (aproximativ 14% din doza recuperata).Metabolitul 8-OH-ACV este detectat doar in cantitati mici in urina (mai putin de 2% din doza recuperata). Mai putin de 1% din doza de valaciclovir administrata este prezenta in urina sub forma nemodificata. La pacienti cu functie renala normala, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al aciclovirului dupa administrarea de doze unice si repetate de valaciclovir este de aproximativ 3 ore.
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Eliminarea aciclovirului este corelata cu functia renala si expunerea la aciclovir va creste cu gravitatea disfunctiei renale. La pacientii cu boala renala in stadiu terminal, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al aciclovirului dupa administrarea de valaciclovir este de aproximativ 14 ore, comparativ cu 3 ore pentru subiectii cu functie renala normala (vezi pct. 4.2).
Expunerea la aciclovir si la metabolitii sai CMMG si 8-OH-ACV in plasma si in lichidul cefalorahidian (LCR) a fost evaluata la starea de echilibru dupa administrarea de doze repetate de valaciclovir la 6 subiecti cu functie renala normala (cu o valoare medie a clearance-ului creatininei de 111 ml/min, cu un interval de 91-144 ml/min) carora li s-a administrat o doza de 2000 mg la interval de 6 ore si la 3 subiecti cu insuficienta renala severa (cu o valoare medie a Clcr de 26 ml/min, cu un interval de 17-31 ml/min) carora li s-a administrat o doza de 1500 mg la interval de 12 ore. In plasma, ca si in LCR, concentratiilede aciclovir, CMMG si 8-OH-ACV au fost in medie de 2, 4, respectiv 5-6 ori mai mari,in insuficienta renala severa, comparativ cu functia renala normala.
Insuficienta hepatica
Datele farmacocinetice indica faptul ca insuficienta hepatica, scade rata de conversie a valaciclovirului in aciclovir dar nu si gradul de conversie. Timpul de injumatatire plasmatica al aciclovirului nu este modificat.
Femei gravide
Un studiu al farmacocineticii valaciclovirului si aciclovirului efectuat in timpul sarcinii avansate (ultimul trimestru de sarcina), indica faptul ca sarcina nu influenteaza farmacocinetica valaciclovirului.
Excretia in laptele matern
Dupa administrarea orala a unei doze de 500 mg de valaciclovir, concentratiile maxime ale aciclovirului in laptele matern (Cmax) au variat de la 0,5 la 2,3 din valorile corespunzaoare ale concentratiilor plasmatice materne de aciclovir. Concentratia medie a aciclovirului in laptele matern a fost 2,24 micrograme/ml (9,95 micromoli/l). In cazul administrarii de 2 ori pe zi a unei doze de valaciclovir de 500 mg la femeia care alapteaza sugarul va fi expus la o doza zilnica orala de aciclovir de aproximativ 0,61 mg/kg si zi. Timpul de injumatatire prin eliminare al aciclovirului din laptele matern a fost similar cu timpul de injumatatire plasmatica. Valaciclovirul sub forma nemetabolizata nu a fost detectat in plasma, laptele mamei sau in urina sugarului.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.
Valaciclovirul administrat pe cale orala nu a influentat fertilitatea masculilor sau femelelor de sobolan.
Valaciclovirul nu a fost teratogen la sobolani sau iepuri. Valaciclovirul este aproape complet metabolizat la aciclovir. Administrarea subcutanata de aciclovir in teste acceptate la nivel international nu a produs efecte teratogene la sobolani sau iepuri. In studii suplimentare efectuate la sobolani, au fost observate anomalii fetale si toxicitate materna la doze subcutanate care au indus concentratii plasmatice de aciclovir de 100 micrograme/ml (de 10 ori mai mari decat administrarea unei doze unice de valaciclovir de 2000 mg la oamenii cu functie renala normala).