Vancomicina 1000mg, 1 flacon, Kabi

Indicatii
Administrare intravenoasa

Vancomicina este indicata la toate grupele de varsta pentru tratarea urmatoarelor infectii (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1):

infectii cutanate si ale tesuturilor moi complicate (ICTMc)

infectii osoase si articulare

pneumonie dobandita in comunitate (PDC)

pneumonie dobandita in spital (PDS), inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice (PAV)

endocardita infectioasa

Vancomicina este, de asemenea, indicata la toate grupele de varsta pentru profilaxia perioperatorie antibacteriana la pacientii cu risc crescut de aparitie a endocarditei bacteriene, atunci cand urmeaza sa fie supusi unei interventii chirurgicale majore.

Administrare orala

Vancomicina este indicata la toate grupele de varsta pentru tratamentul infectiei cu Clostridium difficile (ICD) (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Trebuie luate in considerare ghidurile oficiale cu privire la utilizarea corespunzatoare a medicamentelor antibacteriene.

Dozaj
Doze
Atunci cand este necesar, vancomicina trebuie administrata concomitent cu alte medicamente antibacteriene.

Administrare intravenoasa

Doza initiala trebuie calculata pe baza greutatii corporale totale. Ajustarile ulterioare ale dozei se vor baza pe concentratiile serice pentru a atinge concentratiile terapeutice vizate. Functia renala trebuie luata in considerare pentru dozele ulterioare si intervalul de administrare.

Pacienti cu varsta de 12 ani si peste
Doza recomandata este de 15 pana la 20 mg/kg corp la fiecare 8 pana la 12 ore (a nu se depasi 2 g/doza).

La pacientii grav bolnavi, poate fi utilizata o doza de incarcare de 25–30 mg/kg corp pentru a facilita atingerea rapida a concentratiei serice de vancomicina vizate.

Copii cu varsta cuprinsa intre o luna si 12 ani
Doza recomandata este de 10 pana la 15 mg/kg corp la fiecare 6 ore (vezi pct. 4.4).

Nou-nascuti la termen (de la nastere pana la 27 de zile) si nou-nascuti inainte de termen (de la nastere pana la data estimata de nastere plus 27 de zile)
Pentru stabilirea schemei terapeutice pentru nou-nascuti, trebuie solicitat sfatul unui medic cu experienta in abordarea terapeutica a nou-nascutilor. O varianta posibila a schemei terapeutice cu vancomicina pentru nou-nascuti este prezentata in tabelul urmator (vezi pct. 4.4):

VPM: varsta postmenstruala [perioada de timp scursa de la prima zi a ultimului ciclu menstrual pana la nastere (varsta gestationala) plus perioada de timp scursa de la nastere (varsta cronologica)].

Profilaxia perioperatorie a endocarditei bacteriene la toate grupele de varsta

Doza recomandata este o doza initiala de 15 mg/kg inainte de inducerea anesteziei. In functie de durata interventiei chirurgicale, este posibil sa fie necesara o a doua doza de vancomicina.

Durata tratamentului

Durata tratamentului sugerata este prezentata in tabelul de mai jos. In orice caz, durata tratamentului trebuie sa fie adaptata tipului si severitatii infectiei, precum si raspunsului clinic individual.

*A se continua pana cand debridarea ulterioara nu mai este necesara, starea clinica a pacientului s-a imbunatatit, iar pacientul este afebril timp de 48 pana la 72 de ore.
**In cazul infectiilor prostetice articulare trebuie luate in considerare cicluri mai lungi de tratament supresiv cu antibiotice adecvate, administrat oral.
***Durata si necesitatea tratamentului combinat se bazeaza pe tipul de valva si organism.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
Reducerea dozelor de intretinere poate fi necesara ca urmare a diminuarii functiei renale induse de varsta.

Insuficienta renala
La pacientii adulti si copii si adolescenti cu insuficienta renala, trebuie luata in considerare o doza initiala, urmata de doze in functie de concentratiile serice minime de vancomicina si nu o schema fixa de administrare a dozei, mai ales la pacientii cu insuficienta renala severa sau la cei care sunt supusi terapiei de substitutie renala (TSR), din cauza numerosilor factori variabili care pot influenta concentratiile serice de vancomicina la aceste grupe de pacienti.
La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, doza initiala nu trebuie redusa. La pacientii cu insuficienta renala severa, este de preferat prelungirea intervalului de administrare, fata de administrarea zilnica a unor doze mai reduse.
Trebuie acordata o atentie corespunzatoare administrarii concomitente cu medicamente care pot reduce clearance-ul vancomicinei si/sau potenta reactiile adverse la vancomicina (vezi pct. 4.4). Vancomicina este slab dializabila prin hemodializa intermitenta. Cu toate acestea, utilizarea membranelor cu flux crescut si a terapiei de substitutie renala continua (TSRC) creste clearance-ul vancomicinei si, in general, este necesara administrarea de doze de substitutie (de obicei dupa sedinta de hemodializa, in cazul hemodializei intermitente).

Adulti
Ajustarile dozei la pacientii adulti pot fi bazate pe rata de filtrare glomerulara estimata (RFGe), prin formula urmatoare:

Barbati: [Greutate (kg) x 140 - varsta (ani)]/72 x creatinina serica (mg/dl)
Femei: 0,85 x valoarea calculata prin formula de mai sus

Doza initiala uzuala pentru pacientii adulti este de 15 pana la 20 mg/kg, care poate fi administrata la fiecare 24 de ore la pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 49 ml/minut. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 20 ml/minut) sau la cei cu terapie de substitutie renala, orarul de administrare si marimea dozelor ulterioare adecvate depind in mare masura de modalitatea de TSR si trebuie sa se bazeze pe concentratiile serice minime de vancomicina si pe functia renala reziduala (vezi pct. 4.4). In functie de situatia clinica, ar putea fi luata in considerare amanarea urmatoarei doze, in asteptarea rezultatelor concentratiilor serice de vancomicina.
La pacientii cu insuficienta renala in stare critica, doza initiala de incarcare (25 pana la 30 mg/kg) nu trebuie redusa.

Copii si adolescenti
Ajustarile dozei la copii si adolescenti cu varsta de cel putin 1 an pot fi bazate pe rata filtrarii glomerulare estimata (RFGe), prin formula Schwartz revizuita:

RFGe (ml/minut/1,73m2) = (inaltime cm x 0,413)/creatinina serica (mg/dl)
RFGe (ml/minut/1,73m2) = (inaltime cm x 36,2)/creatinina serica (μmol/l)

Pentru nou-nascutii si sugarii cu varsta mai mica de 1 an, trebuie solicitat consult de specialitate, avand in vedere ca formula Schwartz revizuita nu se aplica in cazul lor.

Recomandari orientative referitoare la doze pentru copii si adolescenti sunt prezentate in tabelul de mai jos, acestea urmand aceleasi principii ca in cazul pacientilor adulti.

* Orarul de administrare si marimea dozelor ulterioare adecvate depind in mare masura de modalitatea de TSR si trebuie sa se bazeze pe concentratiile serice de vancomicina obtinute anterior administrarii si pe functia renala reziduala. In functie de situatia clinica, ar putea fi luata in considerare amanarea urmatoarei doze, in asteptarea rezultatelor concentratiilor serice de vancomicina.

Insuficienta hepatica
Nu este necesara o ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica.

Sarcina
Pot fi necesare doze semnificativ marite pentru a atinge concentratii serice terapeutice la gravide (vezi pct. 4.6).

Pacienti obezi
La pacientii obezi, doza initiala trebuie adaptata individual, in functie de masa corporala totala, la fel ca in cazul pacientilor non-obezi.

Administrare orala

Pacienti cu varsta de 12 ani si peste
Tratamentul infectiei cu Clostridium difficile (ICD):

Doza recomandata de vancomicina este de 125 mg la fiecare 6 ore, timp de 10 zile, pentru primul episod de ICD non-severa. Aceasta doza poate fi crescuta la 500 mg la fiecare 6 ore, timp de 10 zile, in cazul afectiunilor severe sau cu complicatii. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 2 g.

In cazul pacientilor cu recidive multiple, se poate avea in vedere tratarea episodului curent de ICD cu vancomicina, 125 mg de patru ori pe zi, timp de 10 zile, urmata fie de scaderea dozei, si anume reducerea treptata a acesteia pana la 125 mg pe zi, fie de o schema terapeutica de tip intermitent, si anume 125–500 mg/zi la fiecare 2–3 zile, timp de cel putin 3 saptamani.

Nou-nascuti, sugari si copii cu varsta sub 12 ani
Doza recomandata de vancomicina este de 10 mg/kg, pe cale orala la fiecare 6 ore, timp de 10 zile. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 2 g.

Este necesar ca durata tratamentului cu vancomicina sa fie adaptata evolutiei clinice a fiecarui pacient. Ori de cate ori este posibil, administrarea medicamentului antibacterian suspectat ca a provocat ICD trebuie intrerupta. Trebuie instituita o inlocuire adecvata a lichidelor si electrolitilor.

Monitorizarea concentratiilor serice de vancomicina
Frecventa monitorizarii terapeutice a medicamentului (FMT) trebuie individualizata in functie de situatia clinica si raspunsul la tratament, pornind de la prelevarea zilnica de probe, care poate fi necesara in cazul unor pacienti instabili hemodinamic, si pana la cel putin o data pe saptamana pentru pacientii stabili care raspund la tratament. La pacientii cu functie renala normala, concentratia serica de vancomicina trebuie monitorizata in a doua zi de tratament, imediat inaintea administrarii urmatoarei doze. La pacientii tratati prin hemodializa intermitenta, concentratiile de vancomicina trebuie determinate, de regula, inainte de inceperea sedintei de hemodializa.
Dupa administrarea orala, trebuie efectuata monitorizarea concentratiilor serice de vancomicina la pacientii cu tulburari inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.4).
Concentratia serica terapeutica (minima) de vancomicina trebuie sa fie, in mod obisnuit, 10-20 mg/l, in functie de localizarea infectiei si sensibilitatea agentului patogen. Concentratiile minime de 15-20 mg/l sunt, de obicei, recomandate de laboratoarele clinice pentru a cuprinde mai bine germenii patogeni clasificati ca fiind sensibili, cu CMI ≥1 mg/l (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Metodele bazate pe modele pot fi utile in predictia nevoilor individuale legate de doza, pentru a atinge o ASC adecvata. Abordarea bazata pe model poate fi utilizata atat pentru calcularea dozei initiale personalizate, cat si pentru ajustarea dozei pe baza rezultatelor TDM (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Administrare intravenoasa
Vancomicina este administrata intravenos de obicei sub forma de perfuzie intermitenta, iar recomandarile de scheme terapeutice prezentate in aceasta sectiune pentru calea intravenoasa corespund acestui tip de administrare.
Vancomicina se va administra doar sub forma de perfuzie intravenoasa lenta, cu durata de cel putin o ora sau cu o viteza maxima de 10 mg/min (oricare dureaza mai mult), diluata suficient (cel putin 100 ml pentru 500 mg sau cel putin 200 ml pentru 1000 mg) (vezi pct. 4.4).
De asemenea, pacientilor care necesita o restrictie a aportului de lichide li se poate administra o solutie de 500 mg/50 ml sau 1000 mg/100 ml, desi, in cazul acestor concentratii marite, poate creste riscul de aparitie a reactiilor adverse legate de administrarea in perfuzie.
Perfuzia continua cu vancomicina poate fi luata in considerare, de exemplu, in cazul pacientilor cu clearance instabil al vancomicinei.

Administrare orala
Continutul flaconului pentru administrare parenterala poate fi utilizat dupa reconstituire, fie dat pacientului sa il bea, fie administrat prin sonda nazo-gastrica.
Pentru a imbunatati gustul solutiei, la momentul administrarii se pot adauga siropuri obisnuite cu arome.

Pentru instructiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa (vezi pct. 4.4).

Vancomicina nu va fi administrata intramuscular din cauza riscului de necroza la locul de administrare.

Atentionari
Reactii de hipersensibilitate

Sunt posibile reactii de hipersensibilitate grave si uneori letale (vezi pct. 4.3 si 4.8). In cazul reactiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu vancomicina trebuie intrerupt imediat si trebuie luate masuri de urgenta adecvate.

La pacientii tratati cu vancomicina pe o perioada mai lunga de timp sau simultan cu alte medicamente care pot provoca neutropenie sau agranulocitoza, numarul leucocitelor trebuie monitorizat la intervale regulate de timp. Tuturor pacientilor carora li se administreaza vancomicina trebuie sa li se faca periodic teste de sange, de urina, ale functiei hepatice si renale.

Vancomicina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu reactii alergice la teicoplanina, deoarece poate aparea o hipersensibilitate incrucisata, inclusiv soc anafilactic.

Spectrul de activitate antibacteriana

Vancomicina are un spectru de activitate antibacteriana limitata la microorganismele Gram-pozitiv. Nu este adecvata utilizarea vancomicinei in monoterapie pentru tratamentul anumitor tipuri de infectii, cu exceptia cazului in care agentul patogen este deja dovedit si cunoscut a fi sensibil sau exista indicatii clare ca este potrivit tratamentul cu vancomicina pentru cel mai probabil agent patogen/cei mai probabili agenti patogeni.

Utilizarea rationala a vancomicinei trebuie sa aiba in vedere spectrul de actiune antimicrobian, profilul de siguranta si eligibilitatea tratamentului antibacterian standard, in scopul tratarii individuale a pacientului.

Ototoxicitate

Ototoxicitatea, care poate fi tranzitorie sau permanenta (vezi pct. 4.8), a fost raportata la pacienti care au prezentat anterior surditate, care au primit doze intravenoase prea mari sau carora le este administrata concomitent o alta substanta activa ototoxica, precum o aminoglicozida. Vancomicina trebuie evitata, de asemenea, la pacientii care au prezentat anterior pierdere a auzului. Surditatea poate fi precedata de tinitus. Experienta cu alte antibiotice sugereaza ca surditatea poate evolua in ciuda intreruperii tratamentului. Pentru a reduce riscul de ototoxicitate, concentratiile plasmatice trebuie determinate periodic si se recomanda testarea periodica a functiei auditive.

Varstnicii sunt, in mod special, susceptibili la leziuni auditive. Monitorizarea functiei vestibulare si auditive la varstnici trebuie efectuata in timpul si dupa incheierea tratamentului. Utilizarea concomitenta sau secventiala a altor substante ototoxice trebuie evitata.

Reactii legate de administrarea perfuziei

Administrarea rapida in bolus (si anume, timp de cateva minute) poate fi asociata cu hipotensiune arteriala exagerata (inclusiv soc si rar, stop cardiac), reactii de tip histaminic si eruptii cutanate maculopapulare sau eritematoase (,,sindromul omului rosu” sau ,,sindromul gatului rosu”).

Vancomicina trebuie perfuzata lent, in solutie diluata (2,5 pana la 5,0 mg/ml), cu o viteza de cel mult 10 mg/minut si timp de nu mai putin de 60 de minute, pentru a evita reactiile care apar la perfuzarea rapida. Oprirea perfuziei are ca rezultat, in mod obisnuit, incetarea rapida a acestor reactii.

Frecventa de aparitie a reactiilor adverse legate de perfuzare (hipotensiune arteriala, hiperemie, eritem, urticarie si prurit) creste in cazul administrarii concomitente cu substante anestezice (vezi pct. 4.5).

Aceste reactii pot fi reduse prin administarea vancomicinei sub forma de perfuzie cu durata de cel putin 60 de minute, inainte de inducerea anesteziei.

Reactii care apar la locul de administrare

In cazul multor pacienti carora li se administreaza intravenos vancomicina pot aparea dureri si tromboflebite, uneori severe. Frecventa si severitatea tromboflebitelor pot fi reduse prin administrarea medicamentului sub forma de solutie diluata (vezi pct. 4.2) si prin modificarea periodica a locului de administrare.

Eficacitatea si siguranta vancomicinei nu au fost stabilite pentru caile de administrare intratecala, intralombara si intraventriculara.

Nefrotoxicitate

Vancomicina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv anurie, deoarece posibilitatea de aparitie a efectelor toxice este mult mai mare in prezenta concentratiilor plasmatice mari, mentinute o perioada indelungata. Riscul de toxicitate este crescut de concentratiile plasmatice mari sau in cazul tratamentului de lunga durata.

Monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de vancomicina este indicata in cazul tratamentului cu doze mari si a utilizarii de lunga durata, mai ales la pacientii cu insuficienta renala sau deficiente auditive, precum si in cazul administrarii concomitente cu medicamente nefrotoxice, respectiv ototoxice (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Copii si adolescenti

Recomandarile curente pentru schemele terapeutice cu administrare intravenoasa pentru copii si adolescenti, in special pentru copii cu varsta sub 12 ani, pot duce la concentratii serice sub-terapeutice de vancomicina la un numar semnificativ de copii. Cu toate acestea, siguranta utilizarii unor doze crescute de vancomicina nu a fost evaluata in mod corespunzator si, in general, nu pot fi recomandate doze mai mari de 60 mg/kg/zi.

Vancomicina trebuie utilizata cu deosebita precautie la prematuri si sugarii mici, din cauza dezvoltarii insuficiente a functiei renale si a cresterii posibile a concentratiei plasmatice a vancomicinei. Astfel, concentratiile plasmatice ale vancomicinei trebuie monitorizate cu atentie la aceasta grupa de pacienti. Administrarea concomitenta de vancomicina si substante anestezice la copii a fost asociata cu eritem si hiperemie de tip histaminic. In mod similar, utilizarea concomitenta cu substante nefrotoxice, cum ar fi antibioticele aminoglicozidice, AINS (de exemplu ibuprofen, administrat pentru inchiderea canalului arterial la nou-nascut) sau amfotericina B, este asociata cu un risc crescut de nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5) si, in consecinta, este indicata o monitorizare frecventa a concentratiei plasmatice de vancomicina si a functiei renale.

Utilizarea la varstnici

Scaderea fiziologica a ratei filtrarii glomerulare, odata cu inaintarea in varsta, poate determina concentratii serice crescute de vancomicina daca doza nu este ajustata (vezi pct. 4.2).

Interactiuni ale medicamentului cu anestezice

Deprimarea miocardica indusa de anestezice poate fi accentuata de vancomicina. In timpul anesteziei, dozele trebuie diluate corespunzator si administrate lent, in asociere cu monitorizare cardiaca atenta. Modificarile de pozitie trebuie amanate pana la terminarea perfuzarii pentru a permite ajustarea posturala (vezi pct. 4.5).

Enterocolita pseudomembranoasa

In caz de diaree persistenta severa trebuie luata in considerare posibilitatea unui caz de enterocolita pseudomembranoasa care poate pune in pericol viata (vezi pct. 4.8). Nu trebuie administrate medicamente antidiareice.

Suprainfectie

Utilizarea pe termen lung a vancomicinei poate duce la dezvoltarea unor microorganisme rezistente. Este esentiala observarea cu atentie a pacientului. In cazul aparitiei unei suprainfectii in cursul tratamentului, trebuie luate masuri adecvate.

Reactii adverse cutanate severe (RACS)

Reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET), reactia indusa medicamentos insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) si pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), care ar putea pune viata in pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu vancomicina (vezi pct. 4.8).

Majoritatea acestor reactii au aparut in cateva zile si pana la opt saptamani de la inceperea tratamentului cu vancomicina.

La momentul prescrierii, pacientii trebuie informati despre semnele si simptomele reactiilor cutanate si trebuie monitorizati indeaproape. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceste reactii, administrarea de vancomicina trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ. Daca pacientul a dezvoltat RACS la utilizarea de vancomicina, tratamentul cu vancomicina nu trebuie reluat la acest pacient in niciun moment.

Tulburari oculare

Vancomicina nu este autorizata pentru administrare intracamerala sau intravitreala, inclusiv in profilaxia endoftalmitei.

Vasculite retiniene ocluzive hemoragice (VROH), inclusiv pierderea permanenta a vederii, au fost observate in cazuri individuale dupa administrarea vancomicinei pe cale intracamerala sau intravitreala, in timpul sau dupa interventia chirurgicala de cataracta.

Administrare orala

Administrarea intravenoasa a vancomicinei nu este eficienta in tratamentul infectiei cu Clostridium difficile. Vancomicina trebuie administrata oral pentru aceasta indicatie.

Testele pentru depistarea colonizarii sau a toxinei Clostridium difficile nu sunt recomandate la copii cu varsta sub 1 an din cauza ratei crescute de colonizare asimptomatica, cu exceptia cazului in care este prezenta diaree severa la sugari cu factori de risc in aparitia stazei, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezia anala operata sau alte tulburari de motilitate severe. Intotdeauna trebuie cautate etiologii alternative si trebuie dovedita enterocolita cu Clostridium difficile.

Potential de absorbtie sistemica

Absorbtia poate fi crescuta la pacientii cu boli inflamatorii ale mucoasei intestinale sau cu colita pseudomembranoasa provocata de Clostridium difficile. Acesti pacienti pot fi expusi riscului de aparitie a reactiilor adverse, mai ales daca exista insuficienta renala concomitenta. Cu cat tulburarile renale sunt mai pronuntate, cu atat este mai mare riscul de aparitie a reactiilor adverse asociate cu administrarea parenterala a vancomicinei. Trebuie efectuata monitorizarea concentratiilor serice de

vancomicina la pacientii cu boli inflamatorii ale mucoasei intestinale.

Nefrotoxicitate

Monitorizarea periodica a functiei renale este necesara in cazul tratamentului pacientilor cu insuficienta renala preexistenta sau al pacientilor carora li se administreaza un tratament concomitent cu aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice.

Ototoxicitate

Testarea periodica a functiei auditive poate fi utila pentru reducerea riscului de ototoxicitate la pacientii cu pierderi de auz preexistente sau carora li se administreaza un tratament concomitent cu o substanta ototoxica, cum ar fi o aminoglicozida.

Interactiunile medicamentului cu agenti antimotilitate si inhibitori ai pompei protonice Trebuie evitati agentii antimotilitate, iar utilizarea unui inhibitor al pompei protonice trebuie reevaluata.

Dezvoltarea de bacterii rezistente la tratament

Administrarea orala a vancomicinei creste posibilitatea de dezvoltare a unor colonii de Enterococci rezistenti la vancomicina in tractul gastrointestinal. Drept consecinta, se recomanda utilizarea cu prudenta a vancomicinei pe cale orala.

Interactiuni
Administrarea vancomicinei in asociere cu medicamente anestezice a fost asociata cu eritem, hiperemie de tip histaminic si reactii anafilactoide (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri conform carora, frecventa reactiilor asociate administrarii in perfuzie creste in cazul administrarii concomitente cu medicamente anestezice. Reactiile asociate administrarii in perfuzie pot fi reduse la minimum prin administrarea vancomicinei sub forma de perfuzie cu durata de 60 minute, inainte de inducerea anesteziei. Atunci cand vancomicina se administreaza in timpul anesteziei, dozele trebuie diluate pana la cel mult 5 mg/ml si administrate lent, in asociere cu monitorizare cardiaca atenta. Modificarile de pozitie trebuie amanate pana la terminarea perfuzarii, pentru a permite ajustarea posturala.

Utilizarea simultana sau ulterioara, sistemica sau topica a altor medicamente cu potential ototoxic sau nefrotoxic, de exemplu amfotericina B, aminoglicozide, bacitracina, polimixina B, piperacilina/ tazobactam, colistina, viomicina, cisplatina, direutice de ansa sau AINS, poate creste riscul de toxicitate al vancomicinei si, daca este necesar sa fie administrate, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie si monitorizare atenta (vezi pct. 4.4).

Administrare orala: conform ghidurilor locale de tratament pentru infectia cu Clostridium difficile, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni si agenti antimotilitate.

Sarcina
Sarcina

Studii de teratogenitate au fost efectuate la sobolani, cu doze de 5 ori mai mai decat cele recomandate la om, si la iepuri, cu doze de 3 ori mai mari decat cele administrate la om, si nu au evidentiat niciun efect daunator asupra fetusului, determinat de vancomicina. Intr-un studiu clinic controlat, s-au evaluat efectele potentiale ototoxice si nefrotoxice ale clorhidratului de vancomicina la sugari atunci cand medicamentul a fost administrat femeilor gravide pentru infectiile stafiloccocice grave, reprezentand complicatii ale utilizarii abuzive a medicamentelor pe cale intravenoasa. Clorhidratul de vancomicina a fost gasit in sangele cordonului ombilical. Nu s-a observat pierderea auzului prin mecanism neurosenzorial sau nefrotoxicitate, atribuite vancomicinei. Un sugar, a carui mama a fost tratata cu vancomicina in cel de-al treilea trimestru de sarcina, a prezentat pierdere conductiva a auzului, dar care nu a fost atribuita vancomicinei. Deoarece s-a administrat numai in cel de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina, nu se cunoaste daca vancomicina determina efecte nocive asupra fatului.

Vancomicina trebuie administrata in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar si trebuie monitorizate atent concentratiile plasmatice pentru a reduce la minimum riscul de toxicitate fetala. Cu toate acestea, s-a raportat ca femeile gravide pot necesita doze semnificativ marite de vancomicina, pentru a atinge concentratiile serice terapeutice.

Alaptarea

Clorhidratul de vancomicina este excretat in laptele matern. Este necesar prudenta atunci cand vancomicina este administrata femeilor care alapteaza. La sugar, este putin probabil sa se absoarba o cantitate semnificativa de vancomicina din tractul gastrointestinal.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile referitoare la efectul clorhidratului de vancomicina asupra fertilitatii la animale.

Condus auto
Vancomicina are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET), reactia indusa medicamentos insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) si pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), au fost raportate in asociere cu tratamentul cu vancomicina (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse sunt flebita, reactiile pseudo-alergice si hiperemia partii superioare a corpului („sindromul gatului rosu”), legate de administrarea intravenoasa prea rapida a vancomicinei.

Forme farmaceutice parenterale pentru uz oral: absorbtia vancomicinei din tractul gastrointestinal este neglijabila. Insa, in cazul inflamatiei severe a mucoasei intestinale, mai ales in asociere cu insuficienta renala, pot aparea reactiile adverse inregistrate atunci cand vancomicina este administrata parenteral.

Lista tabelara a reactiilor adverse

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactiile adverse prezentate mai jos sunt definite utilizand conventia MedDRA pe aparate, sisteme si organe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); rare (≥1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Neutropenia reversibila apare de obicei la o saptamana de la inceperea administrarii intravenoase a tratamentului sau dupa o doza totala mai mare de 25 mg.

In timpul sau la scurt timp dupa perfuzarea rapida pot aparea reactii anafilactice/anafilactoide, inclusiv wheezing. Reactiile se estompeaza atunci cand se intrerupe administrarea, in general, dupa 20 de minute pana la 2 ore. Vancomicina trebuie administrata in perfuzie lenta (vezi pct. 4.2 si 4.4). Necroza poate aparea dupa injectarea intramusculara.

Tinitusul, care e posibil sa preceada pierderea auzului, trebuie privit ca o indicatie de a se intrerupe tratamentul.

Ototoxicitatea a fost raportata in principal la pacientii carora le-au fost administrate doze mari sau la cei carora li s-a administrat tratament concomitent cu alte medicamente ototoxice, de exemplu aminoglicozide, sau la cei cu functie renala sau auditiva redusa preexistenta.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta este, in general, similar la pacientii copii si adulti. Nefrotoxicitatea a fost descrisa la copii, de obicei in asociere cu alte substante nefrotoxice, cum ar fi aminoglicozidele.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Se recomanda terapie de sustinere, cu mentinerea filtrarii glomerulare. Vancomicina este slab eliminata din sange prin hemodializa sau dializa peritoneala. Hemoperfuzia cu rasina amberlita XAD- 4 a fost raportata a avea beneficii limitate.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica:

Antibacteriene de uz sistemic, antibiotice glicopeptidice, codul ATC: J01XA01 pentru administrare intravenoasa;

Antidiareice, antiinflamatoare/antiinfectioase intestinale, antibiotice, codul ATC: A07AA09 pentru administrare orala;

Mecanism de actiune

Vancomicina este un antibiotic glicopeptidic triciclic care inhiba sinteza peretelui celular la bacteriile sensibile, prin legarea cu afinitate mare de terminatia D-alanil-D-alanina a unitatilor precursoare ale peretelui celular. Medicamentul are efect slab bactericid in faza de multiplicare a microorganismelor. In plus, acesta afecteaza permeabilitatea membranei celulelor bacteriene si sinteza ARN-ului.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie

Vancomicina prezinta activitate independenta de concentratia plasmatica, parametrul predictiv principal privind eficacitatea fiind aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) raportata la concentratia minima inhibitorie (CMI) a microorganismului tinta. Pe baza datelor obtinute in vitro, la animale si, in masura mai limitata, la om, un raport ASC/CMI de 400 a fost stabilit ca tinta FC/FD pentru a obtine eficacitatea clinica a vancomicinei. Pentru atingerea acestei tinte, atunci cand CMI sunt ≥1,0 mg/l, sunt necesare doze situate la limita superioara a intervalului de dozare si concentratii serice minime crescute (15-20 mg/l) (vezi pct. 4.2).

Mecanism de rezistenta

Rezistenta dobandita la glicopeptide este cel mai frecvent intalnita la enterococi si se bazeaza pe dobandirea mai multor complexe de gene van care modifica molecula tinta D-alanil-D-alanina la D- alanil-D-lactat sau D-alanil-D-serina, care leaga slab vancomicina. In anumite tari, se observa cresterea numarului de cazuri de rezistenta, in special in cazul enterococilor; in mod special, prezinta

motive de ingrijorare tulpinile multi-rezistente de Enterococcus faecium.

Genele van au fost rareori identificate la Staphylococcus aureus, pentru care modificarile in structura peretelui celular au determinat o sensibilitate „intermediara” care este, cel mai frecvent, heterogena. Totodata au fost raportate cazuri de tulpini de Staphylococcus rezistente la meticilina (MRSA) cu sensibilitate redusa la vancomicina. Sensibilitatea redusa sau rezistenta la vancomicina pentru Staphylococcus nu este suficient inteleasa. Sunt necesare o serie de elemente genetice si multiple mutatii.

Nu exista rezistenta incrucisata intre vancomicina si alte clase de antibiotice. Exista cazuri de rezistenta incrucisata cu alte antibiotice glicopeptidice, cum ar fi teicoplanina. Aparitia rezistentei secundare in timpul tratamentului este rara.

Sinergism

Asocierea de vancomicina si antibiotice aminoglicozidice are un efect sinergic impotriva multor tulpini de Staphylococcus aureus, streptococi de grup D non-enterococici, enterococi si streptococi din grupul Viridans. Asocierea de vancomicina si o cefalosporina are un efect sinergic asupra anumitor tulpini de Staphylococcus epidermidis rezistente la oxacilina, iar asocierea de vancomicina si rifampicina are un efect sinergic asupra tulpinilor de Staphylococcus epidermidis si un efect partial sinergic asupra anumitor tulpini de Stahylococcus aureus. Deoarece vancomicina in asociere cu o cefalosporina poate avea si un efect antagonist asupra anumitor tulpini de Staphylococcus epidermis, iar in asociere cu rifampicina asupra anumitor tulpini de Staphylococcus aureus, este utila realizarea unor teste premergatoare de sinergism.

Trebuie obtinute mostre de culturi bacteriene pentru izolarea si identificarea microorganismelor care determina infectia si pentru determinarea sensibilitatii lor la vancomicina.

Valori critice pentru stabilirea sensibilitatii

Vancomicina este activa impotriva bacteriilor Gram-pozitiv, cum sunt stafilococi, streptococi, enterococi, pneumococi si clostridii. Bacteriile Gram-negativ sunt rezistente.

Prevalenta rezistentei dobandite poate varia geografic si cu timpul pentru speciile selectate si sunt necesare informatii locale privind rezistenta, in special pentru tratarea infectiilor severe. Daca este necesar, se va cere sfatul specialistilor atunci cand prevalenta locala a rezistentei face ca utilitatea medicamentului, cel putin in unele tipuri de infectii, sa fie indoielnica. Aceste date ofera doar indrumare orientativa cu privire la probabilitatea ca microorganismele sa fie sensibile la vancomicina.

Valorile critice ale concentratiei minime inhibitorii (CMI), stabilite de Comitetul European, privind Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene (EUCAST), sunt urmatoarele:

1Tulpinile izolate rezistente sunt rare sau nu au fost inca raportate. Pentru oricare dintre aceste tulpini izolate, rezultatul testelor de identificare si sensibilitate antimicrobiana trebuie confirmat, iar tulpina izolata trebuie trimisa la un laborator de referinta.

2Valorile critice sunt bazate pe valorile limita epidemiologice (ECOFF) si se aplica tratamentului oral cu vancomicina pentru infectiile cu Clostridium difficile. Nu exista date clinice concluzive in ceea ce priveste corelatia dintre CMI si rezultate.

Specii sensibile in mod obisnuit

Absorbtie

Vancomicina se administreaza intravenos pentru tratarea infectiilor sistemice.

In cazul pacientilor cu functie renala normala, administrarea perfuzabila a unor doze repetate de vancomicina 1 g (15 mg/kg), timp de 60 de minute, determina concentratii plasmatice medii de aproximativ 50-60 mg/l, 20-25 mg/l si 5-10 mg/l, imediat, dupa 2 ore si, respectiv, dupa 11 ore de la incheierea perfuziei. Concentratiile plasmatice obtinute dupa administrarea de doze repetate sunt asemanatoare cu cele obtinute dupa utilizarea unei doze unice.

In mod normal, vancomicina nu este absorbita in sange in urma administrarii orale. Cu toate acestea, absorbtia poate aparea dupa administrarea orala la pacientii cu colita (pseudomembranoasa). Acest lucru poate duce la acumulare de vancomicina la pacientii care sufera in acelasi timp de insuficienta renala.

Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 60 l/1,73 m2 suprafata corporala. La concentratii plasmatice de vancomicina de 10 mg/l pana la 100 mg/l, legarea medicamentului de proteinele plasmatice este de aproximativ 30-55%, masurata prin ultrafiltrare.

Vancomicina traverseaza usor placenta si este distribuita in sangele cordonului ombilical. In cazul meningelui neinflamat, vancomicina traverseaza bariera hemato-encefalica numai intr-o mica masura.

Metabolizare

Medicamentul se metabolizeaza intr-o foarte mica masura. Dupa administrare parenterala, este excretat renal aproape in intregime ca substanta microbiologic activa (aproximativ 75-90% in decurs

de 24 de ore) prin filtrare glomerulara.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al vancomicinei este de 4-6 ore in cazul pacientilor cu functie renala normala si de 2,2-3 ore la copii. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 0,058 l/kg/ora, iar clearance-ul renal este de aproximativ 0,048 l/kg/ora. In primele 24 de ore, aproximativ 80% din doza administrata de vancomicina este excretata in urina prin filtrare glomerulara. Disfunctia renala intarzie excretia vancomicinei. La pacientii anefrici, timpul mediu de injumatatire plasmatica este de 7,5 zile. Avand in vedere ototoxicitatea tratamentului cu vancomicina, ca masura adjuvanta, este indicata monitorizarea concentratiilor plasmatice in astfel de cazuri.

Excretia biliara este nesemnificativa (mai putin de 5% din doza).

Desi vancomicina nu este eliminata eficient prin hemodializa sau prin dializa peritoneala, au fost raportate cazuri in care clearance-ul vancomicinei a crescut in urma hemoperfuziei si a hemofiltrarii. In urma administrarii orale, doar o fractiune a dozei administrate este recuperata in urina. In schimb concentratii mari de vancomicina se regasesc in materiile fecale (peste 3100 mg/kg la doze de 2 g/zi).

Liniaritate/non-liniaritate

Concentratia plasmatica de vancomicina creste, in general, proportional cu cresterea dozei. Concentratiile plasmatice obtinute dupa administrarea de doze repetate sunt asemanatoare cu cele obtinute dupa utilizarea unei doze unice.

Caracteristici la grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Vancomicina se elimina in principal prin filtrare glomerulara. La pacientii cu insuficienta renala, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al vancomicinei este prelungit, iar clearance-ul total este redus. Drept urmare, doza optima trebuie calculata in conformitate cu recomandarile de scheme terapeutice de la pct. 4.2 Doze si mod de administrare.

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica vancomicinei nu este influentata la pacientii cu insuficienta hepatica.

Sarcina

Pot fi necesare doze semnificativ marite pentru a atinge concentratii serice terapeutice la pacientele gravide (vezi pct. 4.6).

Pacienti supraponderali

Distributia vancomicinei poate fi modificata la pacientii supraponderali din cauza cresterilor volumului de distributie, clearance-ului renal si posibilelor modificari in legarea de proteinele plasmatice. La aceste subpopulatii a fost masurata o concentratie serica de vancomicina mai mare decat cea preconizata la adulti sanatosi, de sex masculin (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

FC vancomicinei indica o mare variabilitate interindividuala la nou-nascutii prematuri si la termen. La nou-nascuti, in urma administrarii intravenoase, volumul de distributie al vancomicinei variaza intre 0,38 si 0,97 l/kg, valori similare cu cele inregistrate la adulti, in timp ce clearance-ul variaza intre 0,63 si 1,4 ml/kg/minut. Timpul de injumatatire variaza intre 3,5 si 10 ore si este mai lung decat la adulti, ceea ce reflecta valorile obisnuit mai mici ale clearance-ului la nou-nascuti.

La sugari si copii mai mari, volumul de distributie variaza intre 0,26-1,05 l/kg, in timp ce clearance-ul variaza intre 0,33-1,87 ml/kg/minut.
Cu toate ca nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potentialul carcinogen, studiile de laborator nu au evidentiat niciun potential mutagen pentru vancomicina. Nu sunt disponibile studii concludente cu privire la efectul vancomicinei asupra fertilitatii.