Indicatii
Tratamentul arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare in stadiul III si IV (clasificarea Fontaine), la pacientii care nu sunt eligibili pentru revascularizare sau la care revascularizarea nu a avut succes .
Dozaj
Administrare intravenoasa in stadiul III:
Doza recomandata este de 40 µg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluata in 50-250 ml solutie salina izotona, administrata in perfuzie intravenoasa pe o perioada de 2 ore. Aceasta doza se administreaza de doua ori pe zi, in perfuzie intravenoasa.
Alternativ, se poate administra o doza de 60 µg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluata in 50-250 ml solutie salina izotona.
La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mare de 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie inceput cu o doza de 10 µg alprostadil (½ fiola Vasaprostan 20), diluata in 50 ml solutie salina izotona, administrata in perfuzie intravenoasa pe o perioada de 2 ore, de doua ori pe zi. In functie de evolutia clinica, doza poate fi crescuta in 2-3 zile la doza uzuala recomandata (40 µg alprostadil).
Administrare intraarteriala in stadiile III si IV:
Pe baza informatiilor actuale, urmatoarea schema de administrare este adecvata pentru tratamentul cu Vasaprostan 20: Doza recomandata este de 10 µg alprostadil (½ fiola Vasaprostan 20), diluata in 50 ml solutie salina izotona, administrata in perfuzie intraarteriala pe o perioada de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Daca este necesar, mai ales in prezenta necrozelor, doza poate fi crescuta la 20 µg alprostadil (o fiola Vasaprostan 20), atat timp cat toleranta pacientului este satisfacatoare. Aceasta doza se administreaza o data pe zi, in perfuzie intraarteriala.
Daca perfuzarea intraarteriala se va realiza printr-un cateter à demeure, se recomanda o doza de 0,1- 0,6 ng/kg si minut, administrata cu pompa de perfuzare pe o perioada de 12 ore (echivalentul a ¼-1½ fiole de Vasaprostan), in functie de toleranta si de gravitatea afectiunii.
Administrare intravenoasa si intraarteriala:
Volumul lichidian perfuzat pacientilor cu insuficienta renala si celor care datorita unei afectiuni cardiace prezinta riscuri, trebuie restrictionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizata prin pompa de perfuzare.
Dupa 3 saptamani de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Daca pacientul nu raspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie intrerupta. Durata tratamentului nu trebuie sa depaseasca 3-4 saptamani.
Solutia trebuie administrata imediat dupa reconstituire.
Nu se recomanda administrarea intravenoasa in arteriopatia obliteranta periferica in stadiul IV.
Populatii speciale
Insuficienta renala
Pacientii cu insuficienta renala usoara (RFG 89 ml/min/1,73 m2) si moderata (RFG 59 ml/min/1,73 m2) trebuie monitorizati atent (de ex. echilibrul hidric si teste funtionale renale).
Copii si adolescenti
Nu se recomanda utilizarea Vasaprostan 20 la copii si adolescenti.
Femei aflate la varsta fertila
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor care pot deveni gravide.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Disfunctii cardiace cum sunt insuficienta cardiaca clasa III si IV (conform clasificarii NYHA), aritmie cu modificari hemodinamice relevante, boala coronariana insuficient controlata, stenoza si/sau insuficienta mitrala si/sau aortica. Istoric de infarct miocardic in ultimele sase luni.
- Antecedente de accident cerebrovascular in ultimele 6 luni. Hipotensiune severa.
- Pacienti cu insuficienta renala severa (oligoanurie) (RFG 29 ml/min/1.73 m2).
- Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacientii cu insuficienta cardiaca. Boala pulmonara cronica obstructiva severa (BPCO) sau boala pulmonara veno-ocluziva (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.
- Pacienti cu semne de insuficienta hepatica acuta (transaminaze crescute sau gama GT) sau cu insuficienta hepatica severa cunoscuta (inclusiv in antecedente).
- Tendinta la sangerare cum este cea existenta la pacientii cu ulcer gastric si/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.
- Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alapteaza.
- Contraindicatie generala fata de terapia de perfuzare (cum ar fi insuficienta cardiaca congestiva, edem pulmonar sau cerebral si hiperhidratare).
- Nu se recomanda administrarea intravenoasa in arteriopatia obliteranta periferica in stadiul IV.
Atentionari
Pacientii care primesc Vasaprostan 20trebuie atent monitorizati pe durata fiecarei administrari. Trebuie efectuat frecvent controlul functiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecventei cardiace si a echilibrului hidric). Pentru a evita aparitia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie sa depaseasca 50-100 ml pe zi (pompa de perfuzat), iar timpul de perfuzat descris la pct. 4.2. trebuie respectat intocmai. Inainte de externarea pacientului trebuie stabilizata functia cardiovasculara.
Pacientii cu insuficienta renala usoara (RFG 89 ml/min/1,73 m2) si moderata (RFG 59 ml/min/1,73 m2) trebuie monitorizati atent (de ex. echilibrul hidric si teste funtionale renale).
Vasaprostan 20 µg/ml nu trebuie administrat decat de catre medici cu experienta in tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare si care sunt familiarizati cu monitorizarea functiei cardiovasculare, in unitati specializate.
Vasaprostan 20 µg/ml nu trebuie administrat prin injectare in bolus.
In caz de aparitie a reactiilor adverse se recomanda scaderea ratei de perfuzie sau intreruperea administrarii.
Alprostadil nu trebuie administrat la femeile care pot sa ramana gravide. Vasaprostan 20 µg/ml nu este recomandat la copii si adolescenti.
Interactiuni
Deoarece Vasaprostan 20 µg/ml are proprietati vasodilatatoare si este, in vitro, un slab inhibitor al agregarii plachetare, este necesara prudenta la pacientii care utilizeaza concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. Deoarece Vasaprostan 20 µg/ml poate creste efectul oricarui medicament hipotensor (cum sunt medicamentele antihipertensive, cele vasodilatatoare), monitorizarea intensiva a tensiunii arteriale trebuie efectuata la toti pacientii care utilizeaza aceste medicamente.
Sarcina
Vasaprostan 20 µg/ml este contraindicat la femeile care pot sa ramana gravide, la gravide sau cele care alapteaza. Femeile aflate la varsta fertila la care urmeaza sa se administreze Vasaprostan 20 µg/ml trebuie sa fie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in cursul tratamentului.
Au fost realizate studii pre-clinice de fertilitate si la dozele clinice recomandate pentru Vasaprostan 20 µg/ml nu este de asteptat sa existe efecte asupra fertilitatii.
Condus auto
Vasaprostan 20 µg/ml poate scadea tensiunea arteriala sistolica si prin aceasta poate avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie sa fie atentionati despre aceasta posibilitate si trebuie sa li se spuna ca sunt necesare precautii cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.
Reactii adverse
In functie de frecventa, reactiile adverse se clasifica astfel: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult de 1/1000, mai putin de 1/100), rare (mai mult de 1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000),cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In majoritatea acestor cazuri, afectiunea medicala subiacenta a pacientului poate furniza o explicatie alternativa.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la administrarea de alprostadil:
Tulburari hematologice si limfatice:
Rare: trombocitopenie, lucopenie, leucocitoza.
Tulburari ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee.
Mai putin frecvente: hipoestezie, hiperestezie, presincopa. Rare: stare confuzionala, convulsii cu origine cerebrala. Cu frecventa necunoscuta: accident vascular cerebral.
Tulburari cardiace:
Mai putin frecvente: tahicardie, angina pectorala, extrasistole supraventriculare. Rare: aritmii, insuficienta cardiaca biventriculara.
Cu frecventa necunoscuta: infarct miocardic.
Tulburari vasculare:
Frecvente: hematom.
Mai putin frecvente: scaderea tensiunii arteriale sistolice, tulburari venoase, hipotensiune cu vertij si ameteli, vasodilatatie, tulburari ale circulatiei periferice.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:
Rare: edem pulmonar.
Cu frecventa necunoscuta: dispnee.
Tulburari gastro-intestinale:
Mai putin frecvente: greata, varsatura sau accentuarea lor, accentuarea diareei, xerostomie.
Tulburari renale si la nivelul cailor urinare:
Mai putin frecvente: disurie, hematurie, polakiurie, nicturie, hemoragie uretrala.
Tulburari la nivelul aparatului genital si sanului:
Mai putin frecvente: disfunctie erectila, priapism.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Frecvente: eritem, edem, flushing.
Mai putin frecvente: reactii alergice (eruptii cutanate, disconfort articular, reactii febrile, frison, transpiratii), prurit, edem scrotal, hiperhidroza.
Rare: urticarie.
Tulburari oculare:
Mai putin frecvente: midriaza.
Tulburari musculo-scheletice si la nivelul tesutului conjunctiv:
Frecvente: spasme musculare.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Frecvente: durere, dupa administrarea intraarteriala: senzatie de caldura generalizata si umflare, edem localizat sau parestezii, echimoze.
Mai putin frecvente: dupa administrarea intravenoasa: senzatie de caldura generalizata si umflare, edem localizat sau parestezii, prurit, umflare, inrosire, senzatie de caldura la nivelul locului de injectare.
Foarte rare: anafilaxie, reactii anafilactoide.
Cu frecventa necunoscuta: flebita la nivelul locului de injectare, tromboza la locul varfului cateterului, sangerare localizata.
Investigatii diagnostice:
Mai putin frecvente: cresterea creatininei serice. Rare: cresterea enzimelor hepatice.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
In caz de supradozaj cu Vasaprostan 20 µg/ml pot sa apara greata si varsaturi, paloare, transpiratii, scaderea tensiunii arteriale si tahicardie reflexa.
Simptomele locale pot fi: durere, edem si eritem la nivelul venei perfuzate.
In cazurile de supradozaj cu observarea simptomelor locale, rata de perfuzare trebuie redusa. In caz de hipotensiune arteriala, picioarele pacientului in decubit dorsal trebuie mentinute intr-o pozitie ridicata. In evenimente cardiovasculare severe (de exemplu, ischemie miocardica, insuficienta cardiaca), perfuzia trebuie oprita imediat. Daca simptomele persista, trebuie efectuat un examen cardiac sau teste cardiace si trebuie initiat un tratament adecvat. Daca este necesar, trebuie administrate medicamente simpatomimetice.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vasodilatatoare, codul ATC: C01EA01. Mecanism de actiune
Substanta activa din Vasaprostan 20 µg/ml este alprostadil (PGE1). Alprostadil creste fluxul sanguin prin relaxarea arteriolelor si a sfincterelor precapilare.
Alprostadil amelioreaza microcirculatia deficitara a sangelui. Dupa perfuzare intravenoasa la pacienti voluntari, s-a demonstrat ca alprostadil creste capacitatea de deformare a eritrocitelor si reduce agregarea eritrocitelor ex vivo.
In vitro, alprostadil este un inhibitor al activarii plachetare la mai multe specii.
Aceasta include inhibarea modificarilor de forma ale plachetelor, agregarea, secretia granulelor continute, precum si formarea tromboxanului, activator al agregarii. La animale, alprostadil s-a dovedit ca atenueaza formarea de trombi in vivo.
Alprostadil inhiba proliferarea stimulata a celulelor musculare netede vasculare (CMNV) in vitro, la concentratii mici, de ordinul nanomolilor. In doze terapeutice, alprostadil atenueaza activitatea mitotica crescuta experimental a CMNV la iepure si scade numarul de CMNV activate in vasele periferice la om.
In plus, alprostadil inhiba sinteza de colesterol in monocitele umane izolate, direct proportional cu concentratia. S-a demonstrat ca alprostadil scade preluarea colesterolului de catre peretele vascular la iepurii cu leziuni de ateroscleroza si creste activitatea receptorilor LDL in ficatul de soarece, maimuta si om.
S-a demonstrat ca alprostadil imbunatateste metabolismul celular prin cresterea preluarii de oxigen si glucoza si prin utilizarea acestora in tesuturile ischemice.
Alprostadil inhiba activarea neutrofilelor in vitro si in vivo, ducand la scaderea secretiei de metaboliti toxici. In acest mod, unul dintre mecanismele principale din patogenia leziunilor tisulare produse prin inflamatie si, probabil ischemie, este contracarat.
Proprietati farmacocinetice
Distributie
Dupa reconstituire, alprostadil (PGE1) disociaza din complexul de includere cu α-ciclodextrina; eliberarea ambelor componente apare independent dupa administrare.
La voluntarii sanatosi, concentratiile plasmatice medii de PGE1, determinate in timpul si dupa 2 ore de la perfuzarea intravenoasa de placebo, sunt intre 1-2 pg/ml. In timpul de 2 ore al unei perfuzii intravenoase cu 60 µg de alprostadil, concentratia plasmatica de PGE1 creste rapid pana la starea de echilibru de aproximativ 6 pg/ml, iar dupa intreruperea administrarii Vasaprostan 20, concentratia plasmatica de PGE1 revine la valorile initiale in cateva minuteAproximativ 90% din PGE1 din plasma este legata de proteine.
Metabolizare
Oxidarea enzimatica a grupului C 15-hidroxil si reducerea legaturii duble C 13,14, produc metabolitii primari, 15-ceto-PGE1, PGE0 (13,14-dihidro-PGE1) si 15-ceto-PGE0. Numai PGE0 si 15-ceto-PGE0 au fost decelate in plasma umana. Spre deosebire de metabolitii 15-ceto, care sunt mai putin activi farmacologic decat compusul principal, PGE0 este similar ca potenta cu PGE1 in majoritatea aspectelor.
La voluntarii sanatosi, concentratia plasmatica medie endogena de PGE0, determinata in timpul si dupa 2 ore de perfuzare intravenoasa cu placebo, este aproximativ 1 pg/ml. In timpul de 2 ore de perfuzare intravenoasa cu 60 µg alprostadil, concentratia plasmatica de PGE0 observata a fost in jur de 13 pg/ml.
Eliminare
Dupa degradarea ulterioara a metabolitilor primari prin oxidare beta si omega, mai multi metaboliti polari sunt excretati in principal prin urina (88%) si fecale (12%) in 72 de ore, iar excretia totala este practic completa (92%) la 24 de ore dupa administrare. Nu s-a gasit PGE1 nemodificat in urina si nu exista dovezi de retentie tisulara a PGE1 sau a metabolitilor sai.
Linearitate/non-linearitate
S-a observat ca cresterea concentratiei plasmatice de PGE1 este proportionala cu doza administrata (rata de perfuzare: 30 µg/2 ore, 60 µg/2 ore, 120 µg/2 ore).
Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta:
Dupa o singura administrare in bolus, intravenoasa sau intraarteriala, DL50 aproximativa (doza care determina moartea a jumatate din animale) la soarece si iepure este de aproximativ 20 mg alprostadil/kg. DL50 aproximativa la caine este 15 mg alprostadil/kg. Semnele certe de toxicitate au fost bradipnee, transpiratie si diaree.
Toxicitate subacuta/cronica:
Studiile au fost efectuate la sobolan si caine, cu administrari repetate intraarterial, intravenos si intraperitoneal, pana la 6 luni.
Injectarea intravenoasa in bolus, zilnic, timp de 3 luni la sobolan a dus la aparitia primelor semne de toxicitate la doza de 60 µg alprostadil/kg de doua ori pe zi. Dupa administrarea zilnica intraperitoneala la sobolan timp de 6 luni, doza fara-efect a fost intre 50 si 100 µg alprostadil/kg de doua ori pe zi. Organele afectate la dozele foarte toxice (de exemplu 6000 µg alprostadil/kg de doua ori pe zi) au fost testiculele si rinichii.
La cainii carora li s-au administrat perfuzii intraarteriale zilnice cu durata de 6 ore, timp de 30 de zile, doza fara-efect a fost intre 3,6 si 36 µg alprostadil/kg de doua ori pe zi. La cainii carora li s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 6 luni, doza fara-efect a fost intre 15 si 45 µg alprostadil/kg de 2 ori pe zi. Pentru dozele de 45 µg alprostadil/kg de 2 ori pe zi si mai mari, nu pot fi excluse efectele asupra testiculelor (ocazional, atrofie focala).
Atunci cand se utilizeaza conform recomandarilor, intervalul terapeutic este larg, iar efectele la nivelul testiculelor sunt putin probabile.
Mutagenitate si carcinogenitate:
Mai multe studii cu privire la efectul mutagen nu au observat potential mutagen nici pentru alprostadil, nici pentru α-ciclodextrina. Datorita rezultatelor studiilor de toxicitate si mutagenitate, si in concordanta cu perioada terapeutica recomandata de administrare, potentialul carcinogen se presupune a fi foarte scazut. Asadar, nu sunt necesare studii cu privire la carcinogenitate.
Toxicitate asupra functiei de reproducere:
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si iepure, nu au demonstrat nici un efect teratogen pentru alprostadil si α-ciclodextrina. Letalitatea embrionara, precum si intarzierea dezvoltarii au fost observate la sobolan si iepure carora li s-au administrat 5 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi. La sobolan, doza de 0,2 mg alprostadil/kg de 2 ori pe zi a determinat tulburari de nidatie. Nu au existat efecte asupra functiei de reproducere sau asupra dezvoltarii postnatale a puilor.
Nu exista experienta cu privire la siguranta administrarii Vasaprostan 20 in timpul sarcinii si alaptarii la om. Deoarece se stie ca dozele mari de Vasaprostan 20 administrate in ultima perioada a sarcinii determina contractii uterine premature si pot produce avort, administrarea Vasaprostan 20 in ultimul trimestru de sarcina este strict contraindicata (a se vedea si pct. 4.6).