Vasilip, 40 mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii

Calea de administrare Orala

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, in cazul in care raspunsul la dieta si la alte masuri non-farmacologice (de exemplu exercitii fizice, scadere ponderala) a fost inadecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al dietei si a altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau cand aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventie cardiovasculara

Reducerea mortalitatii cardiovasculare si a morbiditatii, la pacientii cu afectiune cardiovasculara aterosclerotica manifesta sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc si a altor tratamente cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Intervalul de dozaj recomandat este de 5 mg pana la 80 mg pe zi, in administrare orala, in doza zilnica unica, seara. Ajustarile dozei, daca este necesar, trebuie efectuate la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la o doza maxima de 80 mg pe zi, in priza unica, la masa de seara. Doza de 80 mg este recomandata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut pentru complicatii cardiovasculare, care nu au ajuns la tintele terapeutice cu doze mai mici si cand beneficiile estimate depasesc potentialele riscuri (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul va incepe o dieta standard hipocolesterolemica si va continua aceasta dieta pe tot parcursul tratamentului cu simvastatina. Doza initiala este in general de 10-20 mg pe zi, administrata ca doza unica, la masa de seara. In cazul pacientilor la care este necesara o reducere mai mare a LDL- colesterolului, doza initiala este de 20-40 mg pe zi, administrata ca doza unica la masa de seara. Ajustarile dozei, daca este necesar, trebuie efectuate cum este specificat anterior.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Pe baza rezultatului studiului clinic controlat, doza recomandata este de 40 mg pe zi simvastatina, la masa de seara, sau 80 mg pe zi divizat in 3 doze de 20 mg, 20 mg si 40 mg la masa de seara. Vasilip trebuie utilizat ca un adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) pentru acesti pacienti sau daca asemenea tratamente nu sunt disponibile.

La pacientii tratati concomitent cu lomitapida si simvastatina, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 si 4.5).

Preventie cardiovasculara

Doza uzuala de Vasilip este de 20-40 mg pe zi, administrata ca doza unica, la masa de seara, la pacientii cu risc crescut de boala cardiaca coronariana (BCC, cu sau fara hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu dieta si exercitii fizice. Ajustarile dozei, daca sunt necesare, trebuie efectuate cum s-a specificat mai sus.

Tratament concomitent

Simvastatina este eficace ca monoterapie sau in asociere cu sechestranti ai acidului biliar. Doza trebuie administrata fie cu mai mai mult de 2 ore inainte fie cu mai mult de 4 ore dupa administrarea unui sechestrant ail acidului biliar.

La pacientii la care se administreaza concomitent simvastatina si fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg/zi. La pacientii la care se administreaza concomitent amiodarona, amlodipina, verapamil, diltiazem sau grazoprevir impreuna cu simvastatina, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Insuficienta renala

Nu este necesara nici o reducere a dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele de mai sus de 10 mg/zi trebuie considerate cu precautie si, daca este necesar, trebuie incepute cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Pentru copii si adolescenti (pentru baieti Stadiul Tanner II si peste si la fete cu cel putin un an post- menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala recomandata este de 10 mg o data pe zi, seara. Copiii si adolescentii trebuie sa fie trecuti pe o dieta standard de scadere a colesterolului inainte de initierea tratamentului cu simvastatina; aceasta dieta trebuie continuata in timpul tratamentului cu simvastatina.

Intervalul recomandat de doze este de 10 - 40 mg simvastatina pe zi, doza maxima recomandata este de 40 mg pe zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat de terapie, dupa recomandarile de tratament pediatric (vezi pct. 4.4 si 5.1). Ajustarile trebuie sa fie efectuate la intervale de 4 saptamani sau mai mult.

Experienta utilizarii simvastatinei la copii inainte de pubertate este limitata. Mod de administrare

Administrare orala. Vasilip poate fi administrat seara, sub forma unei doze unice.

Contraindicatii

Vasilip nu trebuie administrat in:

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

boala hepatica activa sau concentratii persistent crescute ale transaminazelor serice, cu etiologie necunoscuta;

sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6);

administrarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4 puternici (care cresc valorile ASC de aproximativ 5 ori peste valorile normale sau mai mult) (de ex. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

administrarea concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct 4.4 si 4.5).

la pacientii cu HoFH, administrarea concomitenta de lomitapida cu simvastatina in doze mai mari decat 40 mg (vezi pct 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari

Miopatie/Rabdomioliza

Simvastatina, ca si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza, produce ocazional miopatie, manifestata prin durere musculara, sensibilitate sau slabiciune musculara, cu valori ale creatinkinazei (CK) de 10 ori mai mari decat limita superioara normala (LSN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei, cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si foarte rar au fost raportate cazuri letale. Riscul de miopatie este crescut de concentratiile plasmatice ridicate ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (de exemplu, nivele crescute de simvastatina si acid simvastatinic) probabil in parte datorita medicamentelor care interfera cu metabolizarea si/sau caile de transport ale simvastatinei (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie/rabdomioliza este determinat de doza. Intr-o baza de date pentru studii clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu simvastatina, dintre care 24747 pacienti (aproximativ 60%) cu un timp mediu de urmarire de cel putin 4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 20, 40, respectiv 80 mg pe zi. In timpul acestor studii, pacientii au fost monitorizati cu atentie si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost excluse.

In cadrul unui studiu clinic in care pacienti cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg/zi (perioada medie de urmarire 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi. Aproximativ jumatate dintre aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare dintre anii urmatori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 si 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg comparativ cu tratamente bazate pe statine cu eficacitate similara de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg Vasilip trebuie utilizata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare care nu au atins obiectivele tratamentului lor cu doze mai scazute si cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale. La pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pentru care este necesar un medicament cu care prezinta interactiuni, trebuie utilizata o doza mai scazuta de simvastatina sau un tratament alternativ bazat pe o statina cu un potential mai scazut pentru interactiuni medicament-medicament (vezi mai jos Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) in care pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,05 % in cazul pacientilor apartinand altei populatii decat populatiei chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % in cazul pacientilor chinezi (n = 5468). Desi singura populatie asiatica evaluata in acest studiu clinic a fost cea chineza, se recomanda masuri de precautie in cazul prescrierii de simvastatina la pacientii asiatici si administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea functiei proteinelor transportoare

Reducerea functiei proteinelor transportoare hepatice de tipul Polipeptidelor Organice Transportoare de Anioni (POTA) poate creste expunerea sistemica a acidului simvastatinic si creste riscul de miopatie si rabdomioliza. Reducerea functiei poate sa apara ca o consecinta a actiunii inhibitorii a medicamentelor cu potential de interactiune (de exemplu ciclosporina) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T C.

Pacientii purtatori ai genei alele SLCO1B1 (c.521T C) care codifica o proteina OATPOTA1B1 mai putin activa, prezinta o expunere sistemica crescuta la acidul simvastatinic si risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari de simvastatina (80 mg) in legatura cu miopatia este, in general, de aproximativ 1%, fara teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, purtatorii alelei C homozigote (numiti de asemenea CC) carora li s-au administrat 80 mg simvastatina au un risc de 15% de a dezvolta miopatie in decursul unui an, in timp ce riscul pentru purtatorii alelei C heterozigote (numiti de asemenea CT) este de 1,5%. Riscul corespunzator pentru pacientii care prezinta cel mai frecvent genotip (TT) este de 0,3% (vezi pct. 5.2). Acolo unde este disponibila, analiza genotipica pentru identificarea alelei C trebuie considerata ca parte din evaluarea raportului beneficiu-risc inaintea prescrierii de simvastatina 80 mg pentru fiecare pacient si dozele mari trebuie evitate la pacientii purtatori ai genotipului CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la analiza genotipica nu exclude posibilitatea aparitiei miopatiei in continuare.

Determinarea creatinkinazemiei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie masurata dupa efort intens sau in prezenta oricarei cauze alternative plauzibila pentru cresterea CK, deoarece aceasta face dificila interpretarea rezultatelor. Daca concentratiile CK sunt semnificativ crescute initial (peste 5 ori valori normale), concentratiile trebuie remasurate in urmatoarele 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

Inainte de inceperea tratamentului

Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina, sau cei a caror doza de simvastatina este crescuta, trebuie informati despre riscul de miopatie si sfatuiti sa raporteze prompt orice durere musculara neexplicabila, sensibilitate sau slabiciune musculara.

Trebuie manifestata precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. In scopul stabilirii unei valori initiale de referinta, concentratia de CK trebuie masurata inainte de inceperea tratamentului in urmatoarele situatii:

varstnici (varsta 65+ ani);

sex feminin

insuficienta renala;

hipotiroidism netratat;

antecedente personale sau familiale de boli musculare ereditare;

antecedente de toxicitate musculara la statina sau fibrat;

alcoolism.

In aceste situatii, riscul tratamentului trebuie considerat in relatie cu beneficiul posibil si este recomandata monitorizarea clinica. Daca pacientul a avut in antecedente o boala musculara la fibrat sau statina, tratamentul cu un membru diferit al clasei trebuie inceput numai cu precautie. Daca concentratiile de CK au valori initiale semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul nu trebuie inceput.

In timpul tratamentului

Daca durerea musculara, slabiciunea sau crampele musculare apar in timpul tratamentului pacientului cu statina, concentratiile de CK ale acestuia trebuie masurate. Daca in absenta unui efort intens aceste concentratii sunt semnificativ crescute (peste 5 ori valori normale), tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomele musculare sunt severe si produc discomfort zilnic, chiar daca concentratiile de CK sunt sub de 5 ori valori normale, intreruperea tratamentului trebuie avuta in vedere. Daca miopatia este suspectata pentru oricare alt motiv, tratamentul trebuie intrerupt.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrozanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine (vezi pct. 4.8).

Daca simptomele dispar si valorile concentratiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze si sub monitorizare atenta.

O incidenta mai mare a cazurilor de miopatie a fost observata la pacientii carora li s-a crescut doza la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile in a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale elective majore si atunci cand intervin orice afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri pentru reducerea riscului de miopatie produs de interactiunile medicamentoase (vezi si pct. 4.5)

Riscul de miopatie si rabdomioliza este semnificativ crescut de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitorii CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care contin cobicistat), cat si de gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie si rabdomioliza este amplificat de utilizarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem si anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut la administrarea concomitenta de acid

fusidic si statine (vezi pct. 4.5). La pacientii cu HoFH, acest risc poate creste prin administrarea concomitenta de lomitapida si simvastatina.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta de simvastatina cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt (poate fi luata in considerare utilizarea alternativa a altei statine). In plus, trebuie luate masuri de precautie atunci cand simvastatina este asociata cu anumiti alti inhibitori ai CYP3A4, mai putin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5).

In timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea simvastatinei in asociere cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct. 4.3). Datorita riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg zilnic la pacientii tratati cu simvastatina in asociere cu alti fibrati, cu exceptia fenofibratului. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Este necesara prudenta in cazul asocierii fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Trebuie luate masuri de precautie in cazul administrarii concomitente a fenofibratului cu simvastatina, deoarece oricare dintre aceste substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Vasilip nu trebuie administrat in asociere cu forme farmaceutice cu administrare sistemica de acid fusidic sau in intervalul de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii pentru care utilizarea sistemica de acid fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe intreaga durata a tratamentului cu acid fusidic.

Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele cazuri letale), la pacientii care au primit acid fusidic si statine in asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statina poate fi reluat la sapte zile dupa ultima doza de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in care utilizarea sistemica prelungita de acid fusidic este necesara, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii Vasilip in asociere cu acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Trebuie evitata asocierea simvastatinei, in doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). La pacientii cu HoFH, trebuie evitata administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 40 mg zilnic, cu lomitapida (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Pacientii tratati cu alte medicamente etichetate ca avand un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4, concomitent cu simvastatina, in mod particular doze mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie. La administrarea simvastatinei in asociere cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesara ajustarea dozei de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, este recomandata o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP). Administrarea concomitenta a medicamentelor inhibitoare ale BCRP (de exemplu elbasvir si grazoprevir) poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei si la cresterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luata in considerare o ajustare a dozei de simvastatina, in functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir impreuna cu simvastatina nu a fost studiata; totusi, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg

la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor de HMG- CoA reductaza si a dozelor hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g/zi) de niacina (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) efectuat pe pacienti care prezinta risc crescut de boala cardiovasculara si valori de LDL-C bine controlate cu simvastatina 40 mg/zi, asociata sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o crestere semnificativa a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g/zi). Astfel, medicii care iau in considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatina si doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g pe zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si atunci cand doza oricaruia dintre medicamente este crescuta.

Suplimentar, in acest studiu, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat o doza de 40 mg simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg comparativ cu 1,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat 40 mg de simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificata. Desi singura populatie asiatica evaluata in studiul clinic a fost populatia chineza si deoarece incidenta miopatiei este mai mare la pacientii chinezi comparativ cu pacientii din alta populatie decat cea chineza, administrarea concomitenta de simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1 g/zi) nu este recomandata la pacientii asiatici.

Acipimox prezinta similaritate structurala cu niacina. Desi, acipimox nu a fost studiat, riscul de aparitie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si/sau rabdomioliza la administrarea concomitenta a daptomicinei cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina). Se recomanda precautie la prescrierea de inhibitori ai HMG-CoA reductazei impreuna cu daptomicina deoarece ambele pot determina miopatie si/sau rabdomioliza cand sunt utilizate in monoterapie. Trebuie luata in considerare intreruperea temporara a administrarii simvastatinei la pacientii aflati in tratament cu daptomicina, cu exceptia cazului in care beneficiile administrarii concomitente sunt mai mari decat riscurile. Consultati informatiile privind prescrierea daptomicinei pentru a obtine mai multe informatii despre aceasta posibila interactiune cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina) si pentru indrumari suplimentare privind monitorizarea (vezi pct. 4.5).

Disfunctie hepatica

In studiile clinice, cresterea persistenta a concentratiilor serice de transaminaza (mai mare decat 3 ori valori normale ale LSVN) a aparut la pacientii tratati cu simvastatina. Daca simvastatina a fost intrerupta sau incetata la acesti pacienti, de obicei concentratiile serice de transaminaza au revenit incet la concentratiile de dinaintea inceperii tratamentului.

Este recomandata efectuarea testelor functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului si apoi oricand este indicat clinic.

La pacientii la care doza se stabileste prin crestere treptata pana la doza de 80 mg, trebuie sa se efectueze un test suplimentar, anterior stabilirii treptate a dozei, la 3 luni dupa inceperea administrarii acestei doze si apoi periodic (de exemplu semestrial) in timpul primului an de tratament. Trebuie acordata atentie speciala pacientilor la care apar valori serice crescute ale transaminazelor si, in cazul acestor pacienti, determinarile trebuie repetate prompt si, ulterior, efectuate mai frecvent.

Daca se observa o crestere progresiva si persistenta a valorilor serice ale transaminazelor, in special la valori de 3 ori mai mari decat LSVN, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt.

Aveti in vedere faptul ca ALT poate proveni din muschi, prin urmare cresterea valorilor ALT impreuna cu CPK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliza).

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de insuficienta hepatica letala si non-letala la pacientii tratati cu statine, inclusiv simvastatina. Daca apar afectari grave ale ficatului cu simptome clinice si/sau hiperbilirubinemie sau icter in timpul tratamentului cu Vasilip, intrerupeti imediat tratamentul. Daca nu se gaseste o alta cauza, nu reincepeti tratamentul cu Vasilip.

Produsul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati substantiale de alcool.

Ca si in cazul altor agenti care scad lipemia, dupa tratamentul cu simvastatina au fost raportate cresteri ( mai mic decat 3 ori valori normale pentru LSVN) moderate ale transaminazelor serice. Aceste modificari au aparut curand dupa inceperea tratamentului cu simvastatina, au fost adesea tranzitorii, nu au fost insotite de nici un simptom iar intreruperea tratamentului nu a fost necesara.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugereaza ca statinele poseda un efect de clasa de crestere a glicemiei si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care sa necesite tratament formal antidiabetic.

Totusi, acest risc este compensat de reducerea riscului vascular prin utilizarea statinelor si, prin urmare, nu ar trebui sa fie un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc (glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC mai mare 30kg/m2, trigliceridemie crescuta, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic, in conformitate cu ghidurile nationale de tratament.

Pneumonie interstitiala

La utilizarea unor statine, inclusiv simvastatina, in special in cadrul tratamentelor pe timp indelungat, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstitiala (vezi pct. 4.8). Semnele clinice pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale (fatigabilitate, pierderea greutatii generale si hipertermie). Daca se suspecteaza ca un pacient prezinta pneumonie interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Copii si adolescenti cu varsta intre 10 si 17 ani

Siguranta si eficacitatea simvastatinei la copii cu varsta de 10-17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost evaluate in trialuri clinice controlate, efectuate la adolescenti stadiul II Tanner sau mai mare si la fete, la care menarha s-a instalat de cel putin 1 an. Profilul de siguranta al pacientilor tratati cu simvastatina a fost similar cu al celor tratati cu placebo.

Nu a fost studiata administrarea de doze mai mari de 40 mg la acesti pacienti. In cadrul acestor studii controlate limitate nu au fost inregistrate efecte negative detectabile asupra maturarii sexuale la ambele sexe si nici asupra duratei menstrelor (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1). Adolescentele trebuie consiliate sa foloseasca o metoda contraceptiva pe durata tratamentului cu simvastatina (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta mai mica de 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pe perioade mai mari de 48 saptamani iar efectele pe termen lung asupra caracteristicilor fizice si intelectuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la copii cu varsta mai mica de 10 ani sau la copii prepuberali sau la fetite in premenarha.
Excipienti

Vasilip contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la lactoza, deficienta totala de lactaza sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Exista mai multe mecanisme probabile pentru interactiunile potentiale cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Medicamentele si produsele pe baza de plante care inhiba anumite enzime (de exemplu CYP3A4) si/sau caile de transport (de exemplu OATP1B) pot determina cresterea concentratiilor plasmatice de simvastatina si acid simvastatinic si pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliza.

Consultati informatiile privind prescrierea ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent, pentru a obtine mai multe informatii privind potentialele lor interactiuni cu simvastatina si/sau potentialul lor de alterare a enzimelor sau transportului si posibile ajustari ale dozei si tratamentelor.
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamentele pentru reducerea lipidemiei care pot provoca miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, incluzand rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul, care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos, Interactiuni farmacocinetice si pct. 4.3 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista dovezi ca riscul de aparitie a miopatiei depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati. Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea combinata de simvastatina cu doze hipolipemiante de niacina (≥ 1 g pe zi) (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte substante sunt rezumate in tabelul de mai jos (informatii suplimentare sunt furnizate in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Efectele altor medicamente asupra simvastatinei

Interactiuni care implica CPY3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. In timpul terapiei cu simvastatina, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea activitatii inhibitorii in plasma a HMG-CoA reductazei. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona si medicamente care contin cobicistat. Administrarea concomitenta de itraconazol a avut ca rezultat o crestere de peste 10 ori a expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a determinat cresterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicata asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat, precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol (vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatina trebuie intrerupta (si trebuie luata in considerare utilizarea alternativa a unei alte statine) in timpul acestui tratament. Trebuie luate masuri de precautie atunci cand simvastatina este asociata cu anumiti alti inhibitori CYP3A4, mai putin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Fluconazol

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliza in asociere cu administrarea concomitenta de simvastatina si fluconazol (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut in cazul administrarii concomitente de ciclosporina si simvastatina; ca urmare, utilizarea simvastatinei in asociere cu ciclosporina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4). Cu toate ca mecanismul nu este complet inteles, s-a demonstrat ca ciclosporina creste ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Cresterea ASC a acidului simvastatinic pare a se datora, in parte, inhibarii CYP3A4 si/sau a OATP1B1.

Danazol

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de danazol cu simvastatina; ca urmare, utilizarea simvastatinei in asociere cu danazolul este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorita inhibarii caii de glucuronoconjugare si/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 si 4.4). Administrarea concomitenta cu gemfibrozilul este contraindicata.

Acid fusidic

Riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit aceasta combinatie.

Daca tratamentul cu acid fusidic este necesar, administrarea simvastatinei trebuie intrerupta pe durata tratamentului de acid fusidic. (vezi pct. 4.4).

Amiodarona

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta de amiodarona si de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6% dintre pacientii carora li s-a administrat simvastatina 80 mg si amiodarona. Prin urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc concomitent amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut la administrarea concomitenta a verapamilului si simvastatina 40 mg sau 80 mg (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la metabolitul activ al simvastatinei (beta-hidroxi-acid), probabil datorata, in parte, inhibarii CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu va depasi 20 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu verapamil.

Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitenta de diltiazem si simvastatina 80 mg (vezi pct. 4.4). Intr- un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil datorata inhibarii CPY3A4. Ca urmare, la pacientii carora li se administreaza concomitent diltiazem, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg.

Amlodipina

Pacientii tratati cu amlodipina concomitent cu simvastatina 80 mg prezinta un risc crescut de miopatie. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta de amlodopina a dus la o crestere de 1,6 ori a expunerii la metabolitul acidul simvastatinic. Ca urmare, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc concomitent amlopidina.

Lomitapida

Riscul de miopatie si rabdomioliza poate fi crescut la administrarea concomitenta de lomitapida si simvastatina (vezi pct 4.3 si 4.4). Ca urmare, la pacientii cu HoFH, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi, daca se administreaza concomitent lomitapida.

Ticagrelor

Administrarea concomitenta de ticagrelor cu simvastatina a determinat o crestere a Cmax si ASC ale simvastatinei cu 81% si respectiv 56% si o crestere a Cmax si ASC ale acidului simvastatinic cu 64%, respectiv 52%, cu unele cresteri individuale de pana la 2 sau 3 ori. Administrarea de ticagrelor concomitent cu doze de simvastatina ce depasesc 40 mg pe zi poate determina aparitia reactiilor adverse ale simvastatinei, trebuind evaluat raportul beneficiu-risc al acestei administrari. Nu a fost observant nici un efect al simvastatinei asupra concentratiilor de ticagrelor din sange. Ticagrelor poate avea un efect asemanator asupra lovastatinei. Administrarea concomitenta de ticagrelor cu doze de simvastatina sau lovastatina mai mari de 40 mg nu este recomandata.

Inhibitori moderati ai CYP3A4

Pacientii la care se administreaza concomitent simvastatina (in special doze mari) si alte medicamente cu efect inhibitor moderat al CYP3A4, pot prezenta un risc crescut de miopatie.

Inhibitori ai proteinei de transport OATP1B1

Acidul simvastatinic reprezinta substrat al proteinei de transport OATP1B1. Administrarea concomitenta de medicamente cu efect inhibitor al proteinei de transport OATP1B1 poate duce la concentratii plasmatice crescute de acid simvastatinic si cresterea riscului de miopatie (vezi pct 4.3 si 4.4).

Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP)

Administrarea concomitenta a medicamentelor inhibitoare ale BCRP, inclusiv medicamente care contin elbasvir si grazoprevir, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei si la cresterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Niacina (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu simvastatina administrata concomitent cu doze hipolipemiante de niacina (≥1 g pe zi) (acid nicotinic). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g de acid nicotinic cu eliberare prelungita si simvastatina 20 mg a dus la o crestere modesta a ASC a simvastatinei si a acidului simvastatinic si a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) ale acidului simvastatinic.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhiba citocromul P4503A4. In timpul tratamentului cu simvastatina, consumul concomitent al unor cantitati mari de suc de grepfrut (peste 1 litru zilnic) a avut ca rezultat o crestere de 7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumul a 240 ml de suc de grepfrut dimineata si administrarea de simvastatina seara a avut ca rezultat o crestere de 1,9 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul de suc de grepfrut.

Daptomicina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei poate creste la administrarea concomitenta de daptomicina cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatina) (vezi pct. 4.4).

Colchicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza la administrarea concomitenta de colchicina si simvastatina la pacientii cu insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor care iau combinat aceste medicamente.

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor putermic al CYP3A4, la pacientii care fac tratament indelungat cu rifampicina (de exemplu tratament pentru tuberculoza) simvastatina poate sa-si piarda eficacitatea. Intr-un studiu farmacocinetic la voluntari sanatosi, ASC pentru acidul simvastatinic a scazut cu 93% la administrarea concomitenta a rifampicinei.

Efectele simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu prezinta un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, nu este de asteptat ca simvastatina sa afecteze concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate prin intermediul citocromului P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul efectuat la voluntari sanatosi si celalalt la pacienti cu hipercolesterolemie, simvastatina administrata in doza de 20-40 mg pe zi a potentat modest efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina, raportat ca Raport Normalizat International (INR), a crescut de la o valoare initiala de 1,7 la 1,8 la voluntarii sanatosi si de la 2,6 la 3,4 la pacientii cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de crestere a INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de initierea tratamentului cu simvastatina si in mod frecvent in faza initiala de tratament, pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa evidentierea stabilirii valorilor timpului de protrombina, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau tratamentul este oprit, trebuie repetata aceeasi procedura. Terapia cu simvastatina nu a fost asociata cu sangerari sau cu modificari ale timpului de protrombina la pacientii carora nu li s-au administrat anticoagulante.

Sarcina

Simvastatina este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Siguranta la femeile gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu simvastatina la femeile gravide. Rareori au fost primite rapoarte privind anomaliile congenitale dupa expunerea intrauterina la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Oricum, intr-o analiza prospectiva a 200 de sarcini expuse in timpul primului trimestru la simvastatina sau la un alt inhibitor inrudit de HMG- CoA reductaza, incidenta anomaliilor congenitale a fost comparabila cu cea observata in populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient statistic pentru excluderea din incidenta de fond a incidentei de 2,5 ori sau mai mare a anomaliilor congenitale.

Desi nu exista nici o dovada ca incidenta anomaliilor congenitale la fatul pacientelor tratate cu simvastatina sau cu alt inhibitor inrudit de HMG-CoA reductaza difera de cea observata la populatia generala, tratamentul mamei cu simvastatina poate reduce concentratiile fatului de mevalonat, care este un precursor in biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si, de obicei, intreruperea in timpul sarcinii a medicamentelor care scad lipemia trebuie sa aiba un mic impact asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primara. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie utilizata la femeile gravide, care incearca sa devina gravide sau suspectate a fi gravide. Tratamentul cu simvastatina va fi suspendat pe durata sarcinii sau pana s-a stabilit ca femeia nu este gravida (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii sai sunt excretati in laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate in laptele uman si datorita potentialului de reactii adverse severe, femeile tratate cu simvastatina nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele simvastatinei asupra fertilitatii umane. Simvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi si femele (vezi pct 5.3).

Condus auto

Simvastatina nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor trebuie tinut cont ca au fost raportate cazuri rare de ameteala in studiile efectuate.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Frecventele urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau a utilizarii post-autorizare au fost categorisite pe baza evaluarii proportiei incidentei acestora din studiile clinice mari, pe termen lung, controlate cu placebo, studii clinice care au inclus Studiul pentru Protectie Cardiaca (SPC) si studiul 4S (Studiul Scandinav de Supravietuire cu Simvastatina) efectuate cu 20.536 pacienti si respectiv cu 4.444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru studiul SPC, au fost inregistrate numai reactiile adverse severe, cat si mialgia, cresterile transaminazelor serice si CK. Pentru studiul 4S au fost raportate toate reactiile adverse listate mai jos. Daca frecventa reactiilor adverse la simvastatina a fost mai mica sau similara cu cea obtinuta in aceste studii clinice cu placebo, si daca au fost reactii adverse spontane similare, inrudite cauzal, aceste reactii adverse au fost categorisite ca “rare”.

In studiul SPC (vezi pct. 5.1) care a inrolat 20.536 de pacienti tratati cu Vasilip 40 mg/zi (n = 10.269) sau cu placebo (n = 10.267), profilele de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg/zi si pacientii tratati cu placebo mai mult de 5 ani care a fost durata medie a studiului. Procentajul intreruperilor datorate efectelor secundare au fost comparabile (4,8% la pacientii tratati cu Vasilip 40 mg/zi comparativ cu 5,1% la pacientii tratati cu placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mic decat 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Cresterea transaminazelor (mai mare decat 3 x LSN confirmata

prin testarea repetata) s-a constatat la 0,21% (n=21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg comparativ cu 0,09% (n=9) dintre pacientii tratati cu placebo.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Frecventele reactiilor adverse enumerate mai jos sunt definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mare sau egal 1/100, < 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000, mai mic decat 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000, mai mic decat 1/1000), sau foarte rare (mai mic decat 1/10000), incluzand rapoartele izolate.

Tulburari hematologice si limfatice Rare: anemie.

Tulburari ale sistemului imunitar Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari psihice Foarte rare: insomnie.

Cu frecventa necunoscuta: depresie.

Tulburari ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezie, ameteala, neuropatie periferica

Foarte rare: amnezie.

Tulburari oculare

Rare: vedere incetosata, dificultati de vedere

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Cu freventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct. 4.4)

Tulburari gastrointestinale

Rare: constipatie, durere abdominala, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita

Tulburari hepatobiliare Rare: hepatita/icter

Foarte rare: insuficienta hepatica fatala si non-fatala.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Rare: urticarie, prurit, alopecie

Foarte rare: eruptii lichenoide medicamentoase

Tulburari musculoscheletice, ale tesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (1,0% comparativ cu, respectiv, 0,02% (vezi pct. 4.4. si 4.5).

Cu freventa necunoscuta: tendinopatie, uneori complicata cu ruptura, miopatie necrozanta mediata imun (MNMI)**.

**Au existat raportari foarte rare de miopatie necrozanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune persistenta a musculaturii proximale si o creatinkinazemie crescuta, care persista si dupa intreruperea tratamentului cu statine. Biopsia musculara prezinta miopatie necrozanta fara inflamatie semnificativa. Apare ameliorare cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Foarte rare: ginecomastie

Cu freventa necunoscuta: disfunctie erectila.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Rare: astenie

Un sindrom aparent de hipersensibilitate s-a raportat rareori, care a inclus unele din urmatoarele trasaturi: angioedem, sindrom similar lupusului eritematos, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, VSH crescut, artrita si artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febra, eritem facial tranzitoriu, dispnee si stare generala alterata.

Investigatii diagnostice

Rare: cresteri ale transaminazelor serice alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama- glutamil transpeptidaza (vezi pct. 4.4 Reactii hepatice), fosfataza alcalina crescuta; cresterea concentratiilor serice de CK (vezi pct. 4.4).

La utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei, au fost raportate cresteri ale HbA1c si glicemiei à jeun.

Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri rare de afectare cognitiva (de exemplu, pierderi ale memoriei, uitare, amnezie, tulburari ale memoriei, confuzie) asociata cu utilizarea statinelor, inclusiv a simvastatinei. Rapoartele sunt in general non-severe si reversibile dupa intreruperea tratamentului cu statine, cu perioade variabile pana la debutul simptomelor (1 zi pana la ani) si pana la disparitia acestora (in medie, 3 saptamani).

La unele statine, au fost raportate urmatoarele reactii adverse:

tulburari ale somnului, inclusiv cosmaruri

pierderi de memorie

disfunctie sexuala

diabet zaharat: Frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia à jeun mai mare sau egal 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC mai mare de 30kg/m2, trigliceridemie crescuta, istoric de hipertensiune arteriala).

Copii si adolescenti

Intr-un studiu de 48 saptamani care a implicat copii si adolescenti (baieti stadiul Tanner II si peste, si fete aflate la cel putin un an post-menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si de tolerabilitate pentru grupul tratat cu simvastatina a fost in general similar cu cel pentru grupul tratat cu placebo. Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale sunt necunoscute. Nu exista date suficiente disponibile in prezent, dupa un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Pana acum au fost raportate cateva cazuri de supradozaj. Doza maxima luata a fost de 3,6 g. Toti pacientii si-au revenit, fara sechele. Nu exista tratament specific in cazul unui supradozaj. In acest caz, trebuie adoptate masurile simptomatice si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante, hipotrigliceridemiante, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10A A01.

Dupa ingestia orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma corespunzatoare activa beta-hidroxiacid, care are o actiune puternica de inhibare a HMG-CoA reductazei (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG- CoA in mevalonat, o etapa primara si limitativa a biosintezei colesterolului.

S-a demonstrat ca simvastatina a redus concentratiile plasmatice normale si crescute de LDL- colesterol. LDL colesterolul se formeaza din lipoproteina cu densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizata predominant de marea afinitate pentru receptorul LDL. Mecanismul efectului de scadere a LDL de catre simvastatina pote implica atat reducerea concentratiei de VLDL-colesterol (VLDL-C) cat si inductia receptorului LDL, conducand la scaderea formarii si catabolismul crescut al LDL-C. Apolipoproteina B scade, de asemenea, substantial in timpul tratamentului cu simvastatina. Suplimentar, simvastatina creste moderat HDL-C si reduce trigliceridele plasmatice. Ca rezultat al acestor schimbari, raportul colesterol total/HDL-C si raportul LDL/HDL-C sunt reduse.

Riscul crescut de Boala Cardiaca Coronariana (BCC) sau Boala Cardiaca Coronariana existenta

In Studiul pentru Protectie Cardiaca (SPC), efectele tratamentului cu simvastatina au fost evaluate la

20.536 pacienti (varsta 40-80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si cu boala cardiaca coronariana, alta boala arteriala ocluziva sau diabet zaharat. In acest studiu, 10.269 pacienti au fost tratati cu 40 mg pe zi simvastatina si 10.267 pacienti au fost tratati cu placebo, pe o durata medie de 5 ani. Initial, 6.793 pacienti (33%) au avut concentratii de LDL-C sub 116 mg/dL; 5.063 pacienti (25%) au avut concentratii intre 116 mg/dL si 135 mg/dL.

Tratamentul cu simvastatina 40 mg/zi comparativ cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor cauzelor de mortalitate [1.328 (12,9%) pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1.507 (14,7%) pentru pacientii tratati cu placebo; p=0,0003], datorita reducerii cu 18% a ratei de deces din cauza coronariana [587 (5,7%) comparativ cu 707 (6,9%); p=0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2%]. Reducerea deceselor din cauza non-vasculara nu a avut semnificatie statistica. Simvastatina a scazut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (punctul final compus a cuprins decesul datorita IM non-fatal sau BCC) cu 27 % (p mai mic decat 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revasculare coronariana suferite (inclusiv bypass-ul arterial coronarian sau angioplastia coronariana transluminala percutanata) si periferica si alte proceduri de revascularizare non-coronariene cu 30% (p mai mic decat 0,0001) si respectiv 16% (p=0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cu 25% (p mai mic decat 0,0001), atribuit unei reduceri cu 30% a accidentului vascular ischemic (p mai mic decat 0,0001). Suplimentar, in subgrupul de pacienti cu diabet, simvastatina a redus riscul aparitiei complicatiilor macrovasculare, incluzand procedurile de revascularizare periferica (chirurgie sau angioplastie), amputatiile membrelor inferioare sau a ulcerelor gambei cu 21% (p=0,0293). Reducerea proportionala a ratei evenimentului a fost similara in fiecare subgrup de pacienti studiati, inclusiv la cei fara boala coronariana dar care au avut boala cerebrovasculara sau boala arteriala periferica, barbati si femei, la cei cu varsta fie sub sau peste 70 de ani la introducerea in studiu, prezenta sau absenta hipertensiunii si in special la cei cu LDL colesterol sub 3,0 mmol/l la introducerea in studiu.

In Studiul Scandinav de Supravietuire cu Simvastatina (4S), efectul tratamentului cu simvastatina asupra mortalitatii totale a fost evaluat la 4.444 pacienti cu BCC si cu valoarea initiala a colesterolului total 212-309 mg/Dl (5,5-8,0 mmol/L). In acest studiu clinic controlat, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pacientii cu angina sau cu un infarct de miocard anterior au fost tratati cu dieta, monitorizarea standard si fie cu simvastatina 20-40 mg/zi (n=2.221) fie cu placebo (n=2.223) pentru o durata medie de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducerea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de BCC a fost redus cu 42% (reducerea riscului absolut cu 3,5%). Simvastatina a scazut de asemenea riscul evenimentelor coronariene majore (decesul datorita BCC

plus verificat la spital si IM non-fatal silentioase) cu 34 %. Mai mult, simvastatina a redus semnificativ riscul evenimentelor cerebrovasculare fatale plus non-fatale (accident vascular si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat nici o diferenta statistic semnificativa intre grupuri referitor la mortalitatea non-cardiovasculara.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatina comparativ cu 20 mg (urmarire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca BCC fatala, IM nonfatal, procedura de revascularizare coronariana, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedura de revascularizare periferica) la 12064 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenta semnificativa a incidentei EVM intre cele 2 grupuri; 20 mg simvastatina (n = 1553; 25,7%) fata de 80 mg simvastatina (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, II 95% : 0,88-1,01 . Diferenta absoluta a LDL colesterolului, intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament, cu exceptia faptului ca incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacientii tratati cu 80 mg simvastatina, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie combinata

In studiile de comparare a eficacitatii si sigurantei simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost 30, 38, 41 si respectiv 47%. In studiile pacientilor cu hiperlipidemie combinata (mixta) efectuate cu 40 mg si 80 mg simvastatina, reducerile medii ale trigliceridelor au fost 28 si respectiv 33% (placebo: 2%), iar cresterile medii ale HDL-C au fost 13 si respectiv 16% (placebo: 3%).

Studii clinice la copii si adolescenti (10-17 ani)

Intr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 175 pacienti (99 baieti Stadiul Tanner II si peste si 76 fete cu cel putin un an post-menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie de 14.1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe) au fost randomizati pentru simvastatina sau placebo timp de 24 saptamani (studiu de baza). Includerea in studiu a necesitat un nivel de baza a LDL colesterol intre 160 si 400 mg/dl si cel putin un parinte cu un nivel de LDL colesterol mai mare decat 189 mg/dl. Doza de simvastatina (o data pe zi seara) a fost de 10 mg pentru primele 8 saptamani, 20 mg pentru urmatoarele 8 saptamani si, ulterior, 40 mg. Dupa 24 de saptamani, 144 pacienti au fost alesi sa continue tratamentul si au primit 40 mg simvastatina sau placebo.

Simvastatina a scazut in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale LDL colesterol, TG si Apo B. Rezultatele dupa 48 de saptamani au fost comparabile cu cele observate in studiul de baza. Dupa 24 de saptamani de tratament, valoarea medie LDL colesterol atinsa a fost 124,9 mg/dl (interval: 64,0-289,0 mg/dl) in grupul de 40 mg simvastatina, comparativ cu 207,8 mg/dl (interval: 128,0-334,0 mg/dl) in grupul placebo.

Dupa 24 de saptamani de tratament cu simvastatina (cu doze crescute de la 10, 20 si pana la 40 mg pe zi la intervale de 8 saptamani), simvastatina a scazut media de LDL colesterol cu 36,8% (placebo: 1,1% crestere fata de valoarea initiala), Apo B cu 32,4% (placebo: 0,5%), si concentratiile serice medii de TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) si a crescut concentratiile plasmatice medii de HDL colesterol cu 8,3% (placebo: 3,6%). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardiovasculare la copiii cu HFhe sunt necunoscute.

Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg simvastatina pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului in copilarie cu simvastatina, pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la maturitate nu a fost stabilita.

Proprietati farmacocinetice
Simvastatina este o lactona inactiva care este rapid hidrolizata in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzator, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc in special in ficat; rata hidrolizei in plasma umana este foarte lenta.

Proprietatile farmacocinetice au fost evaluate la adulti. La copii si adolescenti nu sunt disponibile date farm