Indicatii
VaxigripTetra este indicat pentru prevenirea bolii gripale provocata de doua subtipuri de virus gripal de tip A si de doua tipuri de virus gripal de tip B, continute in vaccin, pentru:
imunizarea activa a adultilor, inclusiv a gravidelor, adolescentilor si copiilor cu varsta de 6 luni si peste
protectia pasiva a sugarului(sugarilor), de la nastere pana la o varsta mai mica de 6 luni, dupa vaccinarea prealabila a gravidelor (vezi pct. 4.4, 4.6 si 5.1).
La utilizarea VaxigripTetra trebuie avute in vedere recomandarile oficiale.
Dozaj
Doze
Pe baza experientei clinice cu vaccinul trivalent, se recomanda revaccinarea anuala cu vaccin gripal, avand in vedere durata imunitatii asigurate de vaccin si faptul ca tulpinile de virus gripal care circula se pot modifica de la an la an.
Adulti: o doza de 0,5 ml.
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 17 ani: o doza de 0,5 ml.
La copiii cu varsta sub 9 ani, care nu au fost vaccinati anterior, trebuie administrata o a doua doza de 0,5 ml dupa un interval de cel putin 4 saptamani.
Sugari cu varsta sub 6 luni: siguranta si eficacitatea administrarii VaxigripTetra (imunizare activa) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
In ceea ce priveste protectia pasiva: o doza de 0,5 ml administrata femeilor gravide poate proteja sugarii de la nastere pana la o varsta mai mica de 6 luni; cu toate acestea, nu toti sugarii vor fi protejati (vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculara sau subcutanata.
Locurile preferate pentru injectarea intramusculara sunt partea anterolaterala a coapsei (sau muschiul deltoid daca masa musculara este adecvata) la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 35 de luni, sau muschiul deltoid la copiii cu varsta incepand de la 36 de luni, adolescenti si adulti.
Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instructiuni privind prepararea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la orice componenta care poate fi prezenta sub forma de urme, cum sunt ou (ovalbumina, proteine de pui), neomicina, formaldehida si octoxinol-9.
Vaccinarea trebuie amanata la persoanele cu afectiuni febrile moderate sau severe sau cu afectiuni acute.
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Similar tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie sa fie intotdeauna imediat disponibile tratament medical adecvat si mijloace de supraveghere adecvata in cazul aparitiei de reactii anafilactice dupa administrarea vaccinului.
VaxigripTetra nu trebuie in niciun caz administrat intravascular.
Similar altor vaccinuri administrate intramuscular, vaccinul trebuie administrat cu precautie la subiectii cu trombocitopenie sau cu tulburari de coagulare, deoarece in urma administrarii intramusculare la acesti subiecti poate aparea sangerare.
Poate aparea sincopa (lesin) in urma sau chiar inaintea oricarei vaccinari, ca raspuns psihogen la injectarea cu acul. Trebuie prevazute proceduri pentru prevenirea vatamarii din cauza lesinului si pentru abordarea terapeutica a reactiilor asociate sincopei.
VaxigripTetra este conceput cu scopul de a furniza protectie impotriva acelor tulpini de virus gripal din care este preparat vaccinul.
Similar oricarui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu VaxigripTetra sa nu ofere protectie tuturor persoanelor vaccinate.
In ceea ce priveste protectia pasiva, nu vor fi protejati toti sugarii cu varsta sub 6 luni, ale caror mame au fost vaccinate in timpul sarcinii (vezi pct. 5.1).
Raspunsul prin formare de anticorpi la pacientii cu imunosupresie endogena sau iatrogena poate fi insuficient.
Influentarea testelor serologice
Vezi pct. 4.5.
VaxigripTetra contine potasiu si sodiu
Acest medicament contine potasiu mai putin de 1 mmol (39 mg) si sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine potasiu” si „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu VaxigripTetra.
VaxigripTetra poate fi administrat in acelasi timp cu alte vaccinuri, pe baza experientei clinice cu Vaxigrip. In cazul administrarii concomitente, trebuie utilizate locuri de injectare separate si seringi separate.
Raspunsul imun poate fi redus la pacientii care urmeaza un tratament imunosupresor.
Dupa vaccinarea antigripala, s-au observat rezultate fals-pozitive ale testelor serologice care utilizeaza tehnica ELISA pentru detectarea anticorpilor anti-HIV-1, anti-hepatita C si, in special, anti-virus uman de tip 1 cu tropism pentru limfocite T (HTLV-1). Metoda Western Blot infirma rezultatele
fals-pozitive ale testelor ELISA. Reactiile fals-pozitive temporare pot fi determinate de aparitia anticorpilor de tip IgM dupa vaccinare.
Sarcina
Sarcina
Femeile gravide au un risc crescut de a prezenta complicatii ale gripei, inclusiv travaliu si nastere prematura, spitalizare si deces: femeilor gravide trebuie sa li se administreze un vaccin gripal.
VaxigripTetra poate fi utilizat pe toata perioada sarcinii.
Fata de primul trimestru, pentru trimestrele al doilea si al treilea exista seturi de date mai ample privind siguranta vaccinurilor gripale inactivate. Datele de la nivel mondial privind utilizarea vaccinurilor gripale inactivate, inclusiv VaxigripTetra si Vaxigrip (vaccin gripal inactivat trivalent) nu indica nicio reactie adversa fetala sau materna, atribuibila vaccinului.
Acest lucru este in concordanta cu rezultatele observate intr-un studiu clinic in care VaxigripTetra si Vaxigrip au fost administrate la femeile gravide in timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina (230 de sarcini expuse si 231 de nou-nascuti vii pentru VaxigripTetra si 116 sarcini expuse si 119 de nou-nascuti vii pentru Vaxigrip).
Datele din patru studii clinice efectuate cu vaccin gripal inactivat trivalent (Vaxigrip – formularea fara tiomersal), administrat la femeile gravide in al doilea sau al treilea trimestru de sarcina (peste 5000 de sarcini expuse si peste 5000 de nascuti vii, monitorizate pe o perioada de pana la 6 luni post-partum) nu au indicat nicio reactie adversa fetala, la nou-nascut, sugar sau la mama, atribuibila vaccinului.
In studiile clinice efectuate in Africa de Sud si Nepal, nu au existat diferente semnificative intre grupurile in care s-a administrat Vaxigrip si, respectiv, placebo, in ceea ce priveste reactiile adverse fetale, la nou-nascut, sugar si mama (inclusiv avort spontan, mortinatalitate, nastere prematura, greutate mica la nastere).
In cadrul unui studiu efectuat in Mali, nu au existat diferente semnificative intre grupurile in care s-a administrat Vaxigrip si, respectiv, vaccinul de control (vaccin conjugat meningococic tetravalent), in ceea ce priveste frecventa prematuritatii, a mortinatalitatii, a greutatii mici la nastere/greutatii mici pentru varsta gestationala.
Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.8 si 5.1.
Un studiu efectuat cu VaxigripTetra la animale nu a evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale sau dezvoltarii post-natale timpurii.
Alaptarea
VaxigripTetra poate fi utilizat in timpul alaptarii. Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. Un studiu efectuat la animale cu VaxigripTetra nu a evidentiat efecte daunatoare asupra fertilitatii la femele.
Condus auto
VaxigripTetra nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Siguranta VaxigripTetra a fost evaluata in cadrul a sase studii clinice in care la 3040 adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani, 1392 varstnici cu varsta peste 60 de ani si 429 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani s-a administrat o doza de VaxigripTetra, la 884 copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani s-au administrat una sau doua doze de VaxigripTetra, in functie de istoricul de vaccinare antigripala al acestora si la 1614 copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni s-au administrat doua doze (0,5 ml) de VaxigripTetra.
Majoritatea reactiilor au aparut, de obicei, in primele 3 zile de la vaccinare si s-au remis spontan in interval de 1 pana la 3 zile dupa debut. Intensitatea acestor reactii a fost usoara.
Reactia adversa raportata cel mai frecvent dupa vaccinare, la toate grupele de pacienti, inclusiv intregul grup de copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni, a fost durerea la nivelul locului de injectare (intre 52,8% si 56,5% dintre copiii si adolescentii cu varsta cuprinsa intre 3 si 17 ani, 26,8% dintre copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni si 25,8% dintre varstnici). La subgrupul copiilor cu varsta mai mica de 24 de luni, iritabilitatea (32,3%) a fost reactia adversa cel mai frecvent raportata.
La subgrupul copiilor cu varsta cuprinsa intre 24 si 35 de luni, reactia adversa cel mai frecvent raportata a fost starea generala de rau (26,8%).
Celelalte reactii adverse raportate cel mai frecvent dupa vaccinare au fost:
La adulti: cefalee (27,8%), mialgie (23%) si stare generala de rau (19,2%),
La varstnici: cefalee (15,6%) si mialgie (13,9%),
La copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani: mialgie (29,1%), cefalee (24,7%), stare generala de rau (20,3%) si edem la nivelul locului de injectare (10,7%),
La copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani: stare generala de rau (30,7%), mialgie (28,5%), cefalee (25,7%), tumefiere la nivelul locului de injectare (20,5%), eritem la nivelul locului de injectare (20,4%), induratie la nivelul locului de injectare (16,4%), tremor (11,2%),
La toti copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni: febra (20,4%) si eritem la nivelul locului de injectare (17,2%),
La copii cu varsta sub 24 de luni: pierdere a apetitului alimentar (28,9%), plans anormal (27,1%), varsaturi (16,1%) si somnolenta (13,9%),
La copii cu varsta cuprinsa intre 24 si 35 de luni: cefalee (11,9%) si mialgie (11,6%).
Cumulat, reactiile adverse au fost in general mai putin frecvente la varstnici decat la adulti, adolescenti si copii.
Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel
Datele de mai jos rezuma frecventele reactiilor adverse care s-au inregistrat dupa vaccinarea cu VaxigripTetra in timpul studiilor clinice si din supravegherea dupa punerea pe piata la nivel mondial.
Evenimentele adverse sunt grupate pe categorii de frecventa utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 si sub 1/10);
Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); Rare (≥1/10000 si sub 1/1000);
Foarte rare (sub 1/10000);
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile): au fost raportate reactii adverse dupa utilizarea comerciala a VaxigripTetra pe baza raportarii spontane. Deoarece aceste reactii sunt raportate voluntar de la populatii de dimensiuni incerte, nu este posibila estimarea fidela/cu exactitate a frecventei acestora.
In cadrul fiecarei grupe de frecvente, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea scaderii gravitatii.
Adulti si varstnici
Profilul de siguranta prezentat mai jos se bazeaza pe:
date provenite de la 3040 de adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani si 1392 de varstnici cu varsta peste 60 ani
date provenite din supravegherea dupa punerea pe piata la nivel mondial (*).
| REACTII ADVERSE | FRECVENTA |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Limfadenopatie(1) | Mai putin frecvente |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Hipersensibilitate(1), reactii alergice, cum sunt angioedemul (1), dermatita alergica (1), pruritul generalizat (1), urticaria (1), pruritul (2), eritemul | Rare |
| Reactii anafilactice | Cu frecventa necunoscuta* |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Cefalee | Foarte frecvente |
| Ameteala(3) | Mai putin frecvente |
| Parestezie, somnolenta | Rare |
| Tulburari vasculare | |
| Bufeuri(4) | Mai putin frecvente |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | |
| Dispnee(1) | Rare |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| REACTII ADVERSE | FRECVENta |
| Diaree, greata(5) | Mai putin frecvente |
| AfecTiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | |
| Hiperhidroza | Rare |
| Tulburari musculo-scheletice si ale Tesutului conjunctiv | |
| Mialgie | Foarte frecvente |
| Artralgie(1) | Rare |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Stare generala de rau(6)Durere la nivelul locului de injectare | Foarte frecvente |
| Tremor, febra(2)Eritem la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, induratie la nivelul locului de injectare | Frecvente |
| Fatigabilitate Echimoza la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, caldura la nivelul locului de injectare | Mai putin frecvente |
| Astenie, boala asemanatoare gripei Senzatie de disconfort la nivelul locului de injectare(1) | Rare |
(1) La adulti (2) Mai putin frecvente la varstnici (3) Rare la adulti (4) La varstnici (5) Rare la varstnici
(6) Frecvente la varstnici
Copii si adolescenti
Profilul de siguranta prezentat mai jos se bazeaza pe:
datele provenite de la 429 de copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani, carora li s-a administrat o doza de VaxigripTetra, si de la 884 copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani, carora li s-au administrat una sau doua doze de VaxigripTetra in functie de istoricul de vaccinare antigripala al acestora
datele provenite din supravegherea dupa punerea pe piata la nivel mondial (*).
| REACTII ADVERSE | FRECVENTA |
| Tulburari hematologice si limfatice | |
| Trombocitopenie(1) | Mai putin frecvente |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Reactii alergice, inclusiv reactii anafilactice | Cu frecventa necunoscuta* |
| Tulburari psihice | |
| Gemete(2), agitatie(2) | Mai putin frecvente |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Cefalee | Foarte frecvente |
| Ameteala(2) | Mai putin frecvente |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Diaree, varsaturi(2), durere în abdomenul superior(2) | Mai putin frecvente |
| Tulburari musculo-scheletice si ale Tesutului conjunctiv | |
| Mialgie | Foarte frecvente |
| Artralgie(2) | Mai putin frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Stare generala de rau, tremor(3)Durere la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare(3), induratie la nivelul loculuide injectare(3) | Foarte frecvente |
| FebraEchimoza la nivelul locului de injectare | Frecvente |
| Fatigabilitate(2),Caldura la nivelul locului de injectare(2), prurit la nivelul locului de injectare(4) | Mai putin frecvente |
(1) Raportata la un copil cu varsta de 3 ani (2) Raportate la copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani
(3) Frecvente la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani (4) Raportat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa
intre 9 si 17 ani
Profilul de siguranta prezentat mai jos se bazeaza pe:
datele provenite de la 1614 de copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni, carora li s-au administrat doua doze de VaxigripTetra
datele provenite din supravegherea dupa punerea pe piata la nivel mondial (*).
| REACTII ADVERSE | FRECVENTA |
| Tulburari ale sistemului imunitar | |
| Hipersensibilitate | Mai putin frecvente |
| Reactii alergice, cum sunt pruritul generalizat, eruptia papulara | Rare |
| Reactii anafilactice | Cu frecventa necunoscuta* |
| Tulburari ale sistemului nervos | |
| Cefalee (1) | Foarte frecvente |
| Tulburari gastro-intestinale | |
| Varsaturi (2) | Foarte frecvente |
| Diaree | Mai putin frecvente |
| Tulburari musculo-scheletice si ale Tesutului conjunctiv | |
| Mialgie (3) | Foarte frecvente |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | |
| Iritabilitate (4), pierdere a apetitului alimentar (4), plâns anormal (5), stare generala de rau (3), febra, somnolenTa (5)Durere/sensibilitate la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare | Foarte frecvente |
| Tremor (1)Induratie la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, echimoza la nivelul locului de injectare | Frecvente |
| Boala asemanatoare gripei; Eruptie la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare | Rare |
(1) Raportate la copii cu varsta ≥ 24 de luni (2) Mai putin frecvente la copii cu varsta ≥ 24 de luni
(3) Rare la copii cu varsta sub 24 de luni (4) Rare la copii cu varsta ≥ 24 de luni
(5) Raportate la copii cu varsta sub 24 de luni
La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 8 ani, profilul de siguranta al VaxigripTetra a fost similar dupa prima si a doua injectie, cu o tendinta de incidenta mai mica a reactiilor adverse dupa cea de-a doua injectie la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni, comparativ cu prima administrare.
Evenimente adverse
Urmatoarele evenimente adverse au fost raportate dupa punerea pe piata a Vaxigrip. Nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate in cazul administrarii VaxigripTetra.
Tulburari hematologice si limfatice
Trombocitopenie tranzitorie (1), limfadenopatie (1)
Tulburari ale sistemului nervos
Parestezie (1), sindrom Guillain-Barré (SGB), nevrita, nevralgie, convulsii, encefalomielita
Tulburari vasculare
Vasculita, cum este purpura Henoch-Schönlein, cu afectare renala tranzitorie in anumite cazuri
(1) Aceste evenimente adverse au fost raportate in timpul studiilor clinice numai la anumite grupe de varsta (vezi Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel).
Alte grupe speciale de pacienti
Profilul de siguranta al VaxigripTetra observat la un numar limitat de subiecti cu comorbiditati inrolati in studiile clinice nu difera de cel observat la populatia generala. Mai mult, studiile efectuate cu Vaxigrip la pacienti cu transplant renal si pacienti cu astm bronsic nu au evidentiat diferente majore din punct de vedere al profilului de siguranta al Vaxigrip la aceste grupe de pacienti.
Gravide
In studiile clinice efectuate cu Vaxigrip la gravide, in Africa de Sud si Mali (vezi pct. 4.6 si 5.1), frecventele reactiilor adverse locale si sistemice asteptate, raportate in decurs de 7 zile de la administrarea vaccinului, au fost concordante cu cele raportate la populatia adulta in timpul studiilor clinice efectuate cu Vaxigrip. In cadrul studiului efectuat in Africa de Sud, reactiile adverse locale au fost mai frecvente in grupul la care s-a administrat Vaxigrip, decat in grupul la care s-a administrat placebo, atat in cohorta HIV-negativ, cat si in cohorta HIV-pozitiv. Nu au existat alte diferente semnificative in ceea ce priveste reactiile adverse asteptate intre grupurile la care s-a administrat Vaxigrip si, respectiv, placebo, din ambele cohorte.
Intr-un studiu clinic efectuat cu VaxigripTetra la femei gravide din Finlanda (vezi pct. 4.6 si 5.1), frecventele reactiilor adverse locale si sistemice asteptate, raportate in decurs de 7 zile dupa administrarea de VaxigripTetra au fost concordante cu cele raportate la populatia adulta non-gravida in timpul studiilor clinice efectuate cu VaxigripTetra, chiar daca au fost mai mari pentru unele reactii adverse (durere la locul injectarii, stare generala de rau, frisoane, cefalee, mialgie).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.
Website: www.anm.ro
Supradozaj
Au fost raportate cazuri de administrare a unor doze de VaxigripTetra mai mari decat cea recomandata (supradozaj). Atunci cand au fost raportate reactii adverse, informatiile au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al VaxigripTetra descris la pct. 4.8.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vaccin gripal, codul ATC: J07BB02.
Mecanism de actiune
VaxigripTetra ofera imunizare activa impotriva a patru tulpini de virus gripal (doua subtipuri A si doua tipuri B) continute in vaccin.
VaxigripTetra induce formarea de anticorpi umorali impotriva hemaglutininelor in decurs de 2 pana la 3 saptamani. Acesti anticorpi neutralizeaza virusurile gripale.
Anumite valori ale titrurilor de anticorpi de hemaglutinare-inhibare (HAI) dupa vaccinarea cu vaccinuri cu virus gripal inactivat nu au fost corelate cu protectia fata de boala gripala, insa titrurile de anticorpi HAI au fost utilizate ca masura a activitatii vaccinului. In cadrul unora dintre studiile de expunere la om, titrurile de anticorpi HAI ≥1:40 au fost asociate cu protectia impotriva bolii gripale la pana la 50% din subiecti.
Avand in vedere ca virusurile gripale evolueaza constant, tulpinile virale selectate in vaccin sunt analizate anual de catre OMS.
Nu a fost investigata revaccinarea anuala cu VaxigripTetra. Cu toate acestea, pe baza experientei clinice cu vaccinul trivalent, se recomanda vaccinarea anuala impotriva virusului gripal, avand in vedere durata imunitatii asigurate de vaccin si faptul ca tulpinile de virus gripal care circula se pot modifica de la an la an.
Eficacitatea VaxigripTetra
Copii si adolescenti
Copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni (imunizare activa):
Un studiu randomizat, controlat cu placebo, a fost efectuat in 4 regiuni (Africa, Asia, America Latina si Europa) pe parcursul a 4 sezoane gripale, la peste 5400 de copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni carora li s-au administrat doua doze (0,5 ml) de VaxigripTetra (N= 2722) sau placebo (N = 2717) la un interval de 28 de zile, pentru a evalua eficacitatea VaxigripTetra in prevenirea bolii gripale confirmata prin investigatii de laborator, cauzata de oricare dintre tulpinile A si/sau B si cauzata de tulpini similare cu cele continute de vaccin (determinate prin secventiere).
Boala gripala confirmata prin investigatii de laborator a fost definita ca boala asemanatoare gripei (ILI influenza like-illness) (aparitia febrei ≥ 38°C (care dureaza cel putin 24 de ore) concomitent cu cel putin unul dintre urmatoarele simptome: tuse, congestie nazala, rinoree, faringita, otita, varsaturi sau diaree), confirmata de catre laborator prin reactia in lant a enzimei polimeraza revers transcriptaza (RL-PRT) si/sau cultura virala.
Tabelul 1: Incidenta episoadelor gripale si eficacitatea VaxigripTetra impotriva bolii gripale confirmata prin investigatii de laborator la copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni
| Vaxigrip Tetra (N=2584) | Placebo (N=2591) | Eficacitate | |||
| n | Incidenta episoadelor gripale (%) | n | Incidenta episoadelor gripale (%) | % (dublu test IÎ 95%) | |
| Boala gripala confirmata prin investigatii de laborator cauzata de: | |||||
| - Orice tulpina tip A sau B | 122 | 4,72 | 255 | 9,84 | 52,03 (40,24; 61,66) |
| - Tulpini virale similare celor continutede vaccin | 26 | 1,01 | 85 | 3,28 | 69,33 (51,93; 81,03) |
N: Numar de copii evaluati (set complet)
n: numarul de subiecti care indeplinesc criteriile enumerate II: Interval de incredere
In plus, o analiza complementara predefinita a aratat ca VaxigripTetra a prevenit 56,6% (IȊ 95%: 37,0; 70,5) din bolile gripale severe, confirmate prin investigatii de laborator, cauzate de oricare dintre tulpini si 71,7% (IȊ 95%: 43,7; 86,9) dintre bolile gripale confirmate prin investigatii de laborator, cauzate de tulpini similare cu cele continute de vaccin. In plus, la subiectii la care s-a administrat
VaxigripTetra a fost cu 59,2% (IȊ 95%: 44,4; 70,4) mai putin probabil sa apara o boala gripala, comparativ cu subiectii la care s-a administrat placebo.
Afectiunile gripale severe confirmate prin investigatii de laborator au fost definite ca boli asemanatoare gripei, confirmate prin investigatia de laborator RL-PRT si/sau culturi virale, avand cel putin unul dintre urmatoarele elemente:
febra peste 39,5°C pentru subiectii cu varsta sub 24 de luni sau ≥ 39,0°C pentru subiectii cu varsta
≥ 24 de luni,
si/sau cel putin un simptom semnificativ de boala asemanatoare gripei care impiedica activitatea zilnica (tuse, congestie nazala, rinoree, faringita, otita, varsaturi, diaree);
si/sau unul dintre urmatoarele evenimente: otita medie acuta, infectie acuta la nivelul tractului respirator inferior (pneumonie, bronsiolita, bronsita, crup), spitalizare.
Copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani (imunizare activa):
Pe baza raspunsurilor imune observate la copiii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani, eficacitatea VaxigripTetra la aceasta populatie este de asteptat sa fie cel putin similara cu eficacitatea observata la copiii cu varste intre 6 si 35 de luni (vezi „Copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni” de mai sus si
„Imunogenicitatea VaxigripTetra” de mai jos).
Sugari cu varsta sub 6 luni, ale caror mame au fost vaccinate in timpul sarcinii (protectie pasiva):
Sugarii cu varsta sub 6 luni au un risc crescut de gripa, care determina incidente crescute ale spitalizarii; cu toate acestea, vaccinurile gripale nu sunt indicate pentru imunizarea activa la aceasta grupa de varsta.
Nu a fost studiata eficacitatea la sugarii ale caror mame au fost vaccinate cu o singura doza a 0,5 ml de VaxigripTetra in al doilea sau al treilea trimestru de sarcina; cu toate acestea, eficacitatea la sugarii ale caror mame au fost vaccinate cu o singura doza de vaccin gripal inactivat trivalent (Vaxigrip) in al doilea sau al treilea trimestru a fost demonstrata in cadrul studiilor clinice si poate fi extrapolata la VaxigripTetra.
Eficacitatea vaccinului gripal inactivat trivalent (Vaxigrip) la sugarii ale caror mame au fost vaccinate in timpul primului trimestru de sarcina nu a fost evaluata in cadrul acestor studii. Nu trebuie amanata vaccinarea gripala necesara in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.6).
In studiile clinice randomizate, controlate, de faza IV, efectuate in Mali, Nepal si Africa de Sud, s-a administrat Vaxigrip la aproximativ 5000 de gravide (vaccin gripal trivalent, fara tiomersal) si placebo sau vaccin de control (vaccin conjugat meningococic tetravalent) la aproximativ 5000 de gravide, in al doilea sau al treilea trimestru de sarcina. La femeile gravide, eficacitatea vaccinului impotriva gripei confirmate prin investigatii de laborator a fost evaluata ca un criteriu final secundar in toate cele trei studii.
Aceste studii efectuate in Mali si Africa de Sud au demonstrat eficacitatea Vaxigrip in prevenirea gripei la gravide, dupa administrarea vaccinului in timpul acestor trimestre de sarcina (vezi tabelul 2). In studiul efectuat in Nepal, eficacitatea Vaxigrip in prevenirea gripei la femeile gravide dupa vaccinarea in timpul acestor trimestre de sarcina nu a fost demonstrata.
Tabelul 2: Frecventa episoadelor de gripa si eficacitatea Vaxigrip raportata la cazurile de gripa confirmata prin teste de laborator la femeile gravide
| Frecventa episoadelor de gripa (Orice tip de virus gripal A sau B)% (n/N) | Eficacitatea Vaxigrip% (IÎ 95%) | ||
| VGT | Control* | ||
| Mali | 0,5 (11/2108) | 1,9 (40/2085) | 70,3 (42,2 pana la 85,8) |
| VGT | Placebo | ||
| Africa de Sud | 1,8 (19/1062) | 3,6 (38/1054) | 50,4 (14,5 pana la 71,2) |
* vaccin meningococic
N: Numarul femeilor gravide incluse in analiza
n: numarul subiectilor cu gripa confirmata prin teste de laborator II: Interval de incredere
In cadrul acelorasi studii clinice randomizate, controlate, de faza IV, efectuate in Mali, Nepal si Africa de Sud, 4530 din 4898 (92%) sugari ale caror mame au fost vaccinate cu Vaxigrip (vaccin gripal trivalent fara tiomersal) si 4532 din 4868 (93%) sugari ale caror mame au fost vaccinate cu placebo sau vaccin de control (vaccin conjugat meningococic tetravalent) (tabelul 3) in al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, au fost monitorizati pana la varsta de aproximativ 6 luni.
Studiile confirma eficacitatea Vaxigrip in prevenirea gripei la sugari, de la nastere pana la varsta de aproximativ 6 luni, dupa vaccinarea mamelor in timpul acestor trimestre de sarcina. Gravidele aflate in primul trimestru de sarcina nu au fost incluse in aceste studii; in consecinta, eficacitatea Vaxigrip la sugarii ale caror mame au fost vaccinate in primul trimestru nu a putut fi evaluata.
Tabelul 3: Frecventa episoadelor de gripa si eficacitatea Vaxigrip raportate la cazurile de gripa confirmata prin teste de laborator, la sugari, dupa vaccinarea prealabila a femeilor gravide
| Frecventa episoadelor de gripa (Orice tip de virus gripal A sau B)% (n/N) | Eficacitatea Vaxigrip% (IÎ 95%) | ||
| VGT | Control* | ||
| Mali | 2,4 (45/1866) | 3,8 (71/1869) | 37,3 (7,6 pana la 57,8) |
| VGT | Placebo | ||
| Nepal | 4,1 (74/1820) | 5,8 (105/1826) | 30,0 (5 pana la 48) |
| Africa de Sud | 1,9 (19/1026) | 3,6 (37/1023) | 48,8 (11,6 pana la 70,4) |
* Vaccin meningococic
N: Numarul sugarilor inclusi in analiza
n: numarul subiectilor cu gripa confirmata prin teste de laborator II: Interval de incredere
Datele privind eficacitatea au indicat o diminuare, in timp, dupa nastere, a protectiei la sugarii ale caror mame au fost vaccinate.
In studiul efectuat in Africa de Sud, eficacitatea vaccinarii a fost cea mai mare la sugarii cu varsta de 8 saptamani sau mai mica (85,8% [II 95%, 38,3 pana la 98,4]) si a scazut de-a lungul timpului; eficacitatea vaccinarii a fost de 25,5% (II 95%, -67,9 pana la 67,8) pentru sugarii cu varsta peste 8 pana la 16 saptamani si de 30,4% (II 95%, -154,9 pana la 82,6) pentru sugarii cu varsta peste 16 pana la 24 de saptamani.
In studiul efectuat in Mali, exista si tendinta unei eficacitati mai mari a vaccinului gripal inactivat trivalent la sugari in timpul primelor 4 luni dupa nastere, cu o eficacitate mai mica in timpul lunii a 5-a de supraveghere si cu o scadere marcata in timpul lunii a 6-a, in care nu se mai evidentiaza protectia.
Este de asteptat ca prevenirea bolii gripale sa se realizeze doar daca sugarul(sugarii) este(sunt) expus(expusi) la tulpinile incluse in vaccinul administrat mamei.
Imunogenicitatea VaxigripTetra
Studiile clinice efectuate la adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani, la varstnici cu varsta peste 60 de ani, la copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani si incepand cu 6 pana la 35 de luni au evaluat raspunsul imun la VaxigripTetra, din punct de vedere al titrului de anticorpi HAI pe baza mediilor geometrice (TMG) la ziua 21 (pentru adulti) si la ziua 28 (pentru copii), al vitezei de seroconversie
HAI (crestere de 4 ori a titrului reciproc sau modificarea de la o valoare nedetectabila [sub 10] la un titru reciproc ≥ 40) si al RTMG HAI (titruri post-vacinare/pre-vaccinare).
Un studiu clinic efectuat la adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani si la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani a descris raspunsul imun la VaxigripTetra, din punct de vedere al titrului de anticorpi HAI TMG, la ziua 21. Un alt studiu clinic efectuat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani a descris raspunsul imun la VaxigripTetra.
Un studiu clinic efectuat la femeile gravide a descris raspunsul imun la VaxigripTetra din punct de vedere al titrului de anticorpi HAI TMG la ziua 21, vitezei de seroconversie HAI si RTMG HAI dupa o doza administrata in timpul trimestrului al doilea sau al treilea de sarcina. In acest studiu, transferul transplacentar a fost evaluat folosind anticorpi HAI TMG din sangele matern, din sangele din cordonul ombilical si din raportul sange din cordonul ombilical/sange matern, la nastere.
VaxigripTetra a indus un raspuns imun semnificativ la cele 4 tulpini de virus gripal continute in vaccin.
Adulti si varstnici
Au fost evaluati cu privire la raspunsul imun un total de 832 adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani si 831 varstnici cu varsta peste 60 de ani dupa administrarea unei doze de VaxigripTetra.
Rezultatele privind imunogenicitatea sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Tabelul 4: Rezultatele privind imunogenicitatea la adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani si la varstnici cu varsta peste 60 de ani
| Tulpina de antigen | Varsta cuprinsă intre 18 si 60 de aniN=832 | Varsta peste 60 de aniN=831 |
| TMG (Ii 95%) | ||
| A (H1N1) (a)(b) | 608 (563;657) | 219 (199; 241) |
| A (H3N2) | 498 (459; 541) | 359 (329; 391) |
| B (Victoria) | 708 (661; 760) | 287 (265; 311) |
| B (Yamagata) | 1715 (1607; 1830) | 655 (611; 701) |
| SC % (Ii 95%) (c) | ||
| A (H1N1) (a)(b) | 64,1 (60,7; 67,4) | 45,6 (42,1; 49,0) |
| A (H3N2) | 66,2 (62,9; 69,4) | 47,5 (44,1; 51,0) |
| B (Victoria) | 70,9 (67,7; 74,0) | 45,2 (41,8; 48,7) |
| B (Yamagata) | 63,7 (60,3;67,0) | 42,7 (39,3; 46,2) |
| RTMG (Ii 95%) (d) | ||
| A (H1N1) (a)(b) | 9,77 (8,69; 11,0) | 4,94 (4,46; 5,47) |
| A (H3N2) | 10,3 (9,15; 11,5) | 5,60 (5,02; 6,24) |
| B (Victoria) | 11,6 (10,4; 12,9) | 4,61 (4,18; 5,09) |
| B (Yamagata) | 7,35 (6,66;8,12) | 4,11 (3,73; 4,52) |
N = numar de subiecti pentru care sunt disponibile date pentru criteriul final de evaluare luat in considerare TMG: Titrul pe baza mediilor geometrice; II: Interval de incredere.
N = 833 pentru grupul cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani
N = 832 pentrul grupul cu varsta peste 60 ani
SC: Seroconversie sau crestere semnificativa: pentru subiectii cu un titru pre-vaccinare sub 10 (1/dil), proportia de subiecti cu un titru post-vaccinare ≥40 (1/dil), iar pentru subiectii cu un titru pre-vaccinare ≥10 (1/dil), proportia de subiecti cu o crestere ≥ de patru ori a titrului post-vaccinare fata de titrul pre-vaccinare
RTMG: Media geometrica a rapoartelor titrurilor individuale (titruri post-vaccinare/pre-vaccinare)
Femeile gravide si transferul transplacentar
VaxigripTetra a fost administrat unui total de 230 de femei gravide in timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina (de la 20 la 32 saptamani de sarcina).
Rezultatele imunogenicitatii determinate prin metoda HAI, la 21 de zile dupa vaccinarea cu VaxigripTetra a femeilor gravide sunt prezentate in tabelul 5.
Tabelul 5: Rezultatele imunogenicitatii determinate prin metoda HAI la 21 zile post-vaccinarea cu VaxigripTetra a femeilor gravide
| Tulpina de antigen | QIV N=216 |
| TMG (IÎ 95%) | |
| A (H1N1)* | 525 (466; 592) |
| A (H3N2)* | 341 (286; 407) |
| B1 (Victoria)* | 568 (496; 651) |
| B2 (Yamagata)* | 993 (870; 1134) |
| crestere de ≥ 4 ori a lui n (%) (a) | |
| A (H1N1)* | 38,0 (31,5; 44,8) |
| A (H3N2)* | 59,3 (52,4; 65,9) |
| B1 (Victoria)* | 61,1 (54,3; 67,7) |
| B2 (Yamagata)* | 59,7 (52,9; 66,3) |
| RTMG (IÎ 95%) (b) | |
| A (H1N1)* | 3,81 (3,11; 4,66) |
| A (H3N2)* | 8,63 (6,85; 10,9) |
| B1 (Victoria)* | 8,48 (6,81; 10,6) |
| B2 (Yamagata)* | 6,26 (5,12; 7,65) |
* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-virus similar; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-virus similar; B1: B/Brisbane/60/2008-virus similar (B/linia Victoria);
B2: B/Phuket/3073/2013-virus similar (B/linia Yamagata)
N: numarul de subiecti pentru care sunt disponibile date pentru criteriul final de evaluare luat in considerare TMG: titrul pe baza mediilor geometrice; II: interval de incredere
SC: seroconversie sau crestere semnificativa: pentru subiectii cu titru pre-vaccinare sub 10 (1/dil), proportia subiectilor cu un titru post-vaccinare ≥ 40 (1/Dil) si pentru subiectii cu un titru prevaccinare ≥ 10 (1/dil), proportia de subiecti cu o crestere ≥ de patru ori a titrului post-vaccinare fata de titrul pre-vaccinare
RTMG: media geometrica a rapoartelor titrurilor individuale (titruri post-vaccinare/pre-vaccinare)
Evaluarea descriptiva a imunogenicitatii prin metoda HAI, la nastere, in proba de sange matern (BL03M) si in proba de sange din cordonul ombilical (BL03B) si a transferului transplacentar (BL03B/BL03M) este prezentata in tabelul 6.
Tabelul 6: Evaluarea descriptiva a imunogenicitatii prin metoda HAI a VaxigripTetra, la nastere
| Tulpina de antigen | QIV N=178 |
| BL03M (sange matern) TMG (IÎ 95%) | |
| A (H1N1)* | 304 (265; 349) |
| A (H3N2)* | 178 (146; 218) |
| B1 (Victoria)* | 290 (247; 341) |
| B2 (Yamagata)* | 547 (463; 646) |
| BL03B (sange din cordonul ombilical) GMT (IÎ 95%) | |
| A (H1N1)* | 576 (492; 675) |
| A (H3N2)* | 305 (246; 379) |
| B1 (Victoria)* | 444 (372; 530) |
| B2 (Yamagata)* | 921 (772; 1099) |
| Transfer transplacentar: BL03B/BL03M§ TMG (IÎ 95%) | |
| A (H1N1)* | 1,89 (1,72; 2,08) |
| A (H3N2)* | 1,71 (1,56; 1,87) |
| B1 (Victoria)* | 1,53 (1,37; 1,71) |
| B2 (Yamagata)* | 1,69 (1,54; 1,85) |
N: numarul de subiecti pentru care sunt disponibile date pentru criteriul final de evaluare luat in considerare: femeile carora li s-a administrat QIV, care au nascut la cel putin 2 saptamani dupa injectare si cu sange din cordonul ombilical disponibil si sange matern disponibil la momentul nasterii.
* A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-virus similar; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-virus similar; B1: B/Brisbane/60/2008-virus similar (B/linia Victoria)
B2: B/Phuket/3073/2013-virus similar (B/linia Yamagata)
§ Daca o mama are X copii, valorile titrurilor ei sunt numarate de X ori
La nastere, concentratia mai mare al anticorpilor din proba de sange din cordonul ombilical comparativ cu proba din sangele matern, este in concordanta cu transferul transplacentar de anticorpi de la mama la nou-nascut, dupa vaccinarea femeilor cu VaxigripTetra in timpul celui de-al doilea sau de-al treilea trimestru de sarcina.
Aceste date sunt conforme cu protectia pasiva demonstrata la sugari de la nastere pana la varsta de aproximativ 6 luni, dupa vaccinarea femeilor in timpul celui de-al doilea sau de-al treilea trimestru de sarcina cu Vaxigrip in studiile efectuate in Mali, Nepal si Africa de Sud (vezi paragraful Eficacitatea VaxigripTetra).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani:
La un total de 429 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 9 si 17 ani, carora li s-a administrat o doza de VaxigripTetra, raspunsul imun impotriva celor 4 tulpini continute in vaccin a fost similar cu raspunsul imun indus la adulti cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani.
Copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 8 ani:
La un total de 863 copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani s-au administrat una sau doua doze de VaxigripTetra, in functie de istoricul de vaccinare antigripala al acestora.
Copiii carora li s-a administrat o schema de vaccinare cu una sau doua doze de VaxigripTetra au prezentat un raspuns imun similar dupa ultima doza din schema respectiva.
In plus fata de eficacitatea VaxigripTetra, imunogenicitatea dupa administrarea a doua doze de 0,5 ml de VaxigripTetra a fost evaluata la 28 de zile de la ultima injectie cu VaxigripTetra prin metoda HAI la 341 de copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 35 de luni.
Rezultatele privind imunogenicitatea sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Tabelul 7: Rezultatele privind imunogenicitatea la copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 8 ani
| Antigen tulpina | Varsta cuprinsa intre 6-35 de luniN=341 | Varsta cuprinsa intre 3 si 8 aniN=863 |
| TMG (Ii 95%) | ||
| A (H1N1) | 641 (547; 752) | 971 (896; 1052) |
| A (H3N2) | 1071 (925; 1241) | 1568 (1451; 1695) |
| B (Victoria) | 623 (550; 706) | 1050 (956; 1154) |
| B (Yamagata) (a) | 1010 (885; 1153) | 1173 (1078; 1276) |
| SC % (Ii 95%) (b) | ||
| A (H1N1) | 90,3 (86,7; 93,2) | 65,7 (62,4; 68,9) |
| A (H3N2) | 90,3 (86,7; 93,2) | 64,8 (61,5; 68,0) |
| B (Victoria) | 98,8 (97,0; 99,7) | 84,8 (82,3; 87,2) |
| B (Yamagata) (a) | 96,8 (94,3; 98,4) | 88,5 (86,2; 90,6) |
| RTMG (Ii 95%) (c) | ||
| A (H1N1) | 36,6 (30,8; 43,6) | 6,86 (6,24; 7,53) |
| A (H3N2) | 42,6(35,1; 51,7) | 7,49 (6,72; 8,35) |
| B (Victoria) | 100 (88,9; 114) | 17,1 (15,5; 18,8) |
| B (Yamagata) (a) | 93,9 (79,5; 111) | 25,3 (22,8; 28,2) |
N = numar de subiecti pentru care sunt disponibile date pentru criteriul final de evaluare luat in considerare TMG: Titrul pe baza mediilor geometrice; II: Interval de incredere
N = 862 pentru grupul cu varsta cuprinsa intre 3 si 8 ani
SC: Seroconversie sau crestere semnificativa pentru subiectii cu un titru pre-vaccinare sub 10 (1/dil), proportia de subiecti cu un titru post-vaccinare ≥40 (1/dil), iar pentru subiectii cu un titru pre-vaccinare ≥10 (1/dil), proportia de subiecti cu o crestere ≥ de patru ori a titrului post-vaccinare fata de titrul pre-vaccinare
RTMG: Media geometrica a rapoartelor titrurilor individuale (titruri post-vaccinare/pre-vaccinare)
Aceste date privind imunogenicitatea ofera informatii suplimentare care sustin in plus datele privind eficacitatea vaccinului disponibile pentru aceasta populatie (vezi Eficacitatea VaxigripTetra).
Proprietati farmacocinetice
Nu este cazul.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind toxicitatea dupa doze repetate si toxicitatea locala, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii si evaluarea sigurantei.