Vectibix 20 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila, 1 flacon, Amgen

Indicatii

Vectibix este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm colorectal metastatic (NCRm) care prezinta gena RAS de tip salbatic (non mutanta):

in cadrul tratamentului de prima linie in asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI.

in cadrul tratamentului de linia a doua in asociere cu FOLFIRI la pacientii la care s-a administrat in cadrul tratamentului de prima linie cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (excluzand irinotecan).

ca monoterapie, dupa esecul schemelor de tratament chimioterapic continand fluoropirimidina, oxaliplatina si irinotecan.

Dozaj
Tratamentul cu Vectibix trebuie supervizat de un medic cu experienta in terapia antineoplazica. Inainte de initierea tratamentului cu Vectibix este necesara demonstrarea existentei statusului RAS (KRAS si NRAS) de tip salbatic. Status-ul mutational trebuie determinat de catre un laborator cu experienta care foloseste o metoda de testare a mutatiilor KRAS (exoni 2,3 si 4) si NRAS (exoni 2,3 si 4) validata.

Doze

Doza recomandata de Vectibix este de 6 mg/kg administrata o data la fiecare doua saptamani.

In cazurile de reactii dermatologice severe ( gradul 3) poate fi necesara modificarea dozelor de Vectibix, dupa cum urmeaza:

1 Mai mare sau egal cu gradul 3 este definit ca sever sau care pune viata in pericol.

Grupe speciale de populatie

Siguranta si eficacitatea Vectibix nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Nu exista date clinice care sa sustina ajustarea dozei la persoanele varstnice.

Pacienti copii si adolescenti

Nu exista date relevante privind utilizarea Vectibix la copii si adolescenti pentru indicatia de tratament a cancerului colorectal.

Mod de administrare

Vectibix trebuie administrat sub forma de perfuzie intravenoasa printr-o pompa de perfuzie.

Inainte de perfuzare, Vectibix trebuie diluat intr-o solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a nu depasi o concentratie finala de 10 mg/ml (pentru instructiuni de preparare vezi pct. 6.6).

Vectibix trebuie administrat utilizand un filtru paralel de 0,2 sau 0,22 micrometri cu legare slaba a proteinelor, printr-o linie periferica sau printr-un cateter intern. Timpul de perfuzare recomandat este de aproximativ 60 de minute. Daca prima perfuzie este tolerata, perfuziile ulterioare pot fi administrate in decurs de 30 pana la 60 de minute. Dozele mai mari de 1000 mg trebuie perfuzate pe parcursul a aproximativ 90 de minute (pentru instructiuni de manipulare, vezi pct. 6.6).

Linia de injectare trebuie spalata cu o solutie perfuzabila de clorura de sodiu, inainte si dupa administrarea tratamentului cu Vectibix, pentru a evita amestecul cu alte medicamente sau solutii intravenoase.

In cazul aparitiei reactiilor legate de perfuzie poate fi necesara reducerea vitezei de perfuzare a Vectibix (vezi pct. 4.4).

Vectibix nu trebuie administrat intravenos prin injectare rapida sau in bolus.

Pentru instructiuni privind prepararea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Pacientii cu antecedente de hipersensibilitate severa sau hipersensibilitate care pune viata in pericol la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1 (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu pneumonita interstitiala sau fibroza pulmonara (vezi pct. 4.4).

Asocierea Vectibix cu chimioterapia cu oxaliplatina este contraindicata la pacientii cu RAS NCRm

mutanta sau la care status-ul genei RAS NCRm este necunoscut (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii dermatologice si toxicitate la nivelul tesuturilor moi

Reactiile dermatologice asociate, un efect farmacologic observat la inhibitorii receptorului pentru factorul de crestere epidermica (RFCE), sunt observate la aproape toti pacientii (aproximativ 94%) tratati cu Vectibix. Reactii adverse dermatologice severe (gradul 3 NCI-CTC) au fost raportate la 23% dintre pacienti, iar reactii adverse dermatologice care pot pune viata in pericol (gradul 4 NCI-CTC) au fost raportate la mai mic de 1% din pacientii tratati cu Vectibix in monoterapie si in asociere cu chimioterapie (n = 2224) (vezi pct. 4.8). Daca pacientul dezvolta reactii dermatologice de gradul 3

(CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare sau aceste reactii adverse sunt considerate intolerabile, vezi recomandarile de modificare a dozei de la pct. 4.2.

In studiile clinice, ulterior dezvoltarii de reactii dermatologice severe (inclusiv stomatita), au fost raportate complicatii infectioase inclusiv sepsis si fasceita necrozanta, in cazuri rare ducand la deces si abcese locale care necesita incizii si drenaj. Pacientii cu reactii dermatologice severe sau toxicitate la nivelul tesuturilor moi sau la care apare agravarea reactiilor in timpul administrarii de Vectibix trebuie monitorizati pentru depistarea dezvoltarii de sechele inflamatorii sau infectioase (incluzand celulita si fasceita necrozanta), si trebuie initiat prompt tratamentul adecvat. La pacientii tratati cu Vectibix au fost observate complicatii infectioase care pot pune viata in pericol si complicatii infectioase letale incluzand fasceita necrozanta si sepsis. Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica la pacientii tratati cu medicamentul Vectibix. In cazul aparitiei toxicitatii dermatologice sau aparitiei toxicitatii la nivelul tesuturilor moi asociata cu complicatii inflamatorii sau infectioase severe sau care pot pune viata in pericol, administrarea Vectibix trebuie oprita sau intrerupta.

Tratamentul si gestionarea reactiilor dermatologice trebuie sa tina cont de severitatea acestora si poate include o crema hidratanta, filtru solar (FPS mai mare de 15 UVA si UVB), si crema cu corticosteroizi cu administrare locala (nu mai puternica decat preparatele care contin hidrocortizon 1%) aplicate pe zonele afectate, si/sau antibiotice pe cale orala (de exemplu doxiciclina). Se recomanda de asemenea ca pacientii care prezinta eruptii cutanate tranzitorii/reactii toxice dermatologice sa utilizeze filtre solare si palarii si sa limiteze expunerea la soare, deoarece radiatia solara poate exacerba orice reactie cutanata ce poate aparea. Pacientii pot fi sfatuiti sa aplice crema hidratanta si filtrul solar pe fata, maini, picioare, gat, spate si piept in fiecare dimineata in timpul tratamentului si sa aplice crema cu corticosteroizi cu administrare locala pe fata, maini, picioare, gat, spate si piept in fiecare seara in timpul tratamentului.

Complicatii pulmonare

Pacientii cu istoric sau simptome de pneumonita interstitiala sau fibroza pulmonara au fost exclusi din studiile clinice. Cazuri de boala pulmonara interstitiala (BPI), atat letale cat si non-letale, au fost observate in principal la populatia japoneza. In cazul aparitiei sau agravarii simptomelor pulmonare,

tratamentul cu Vectibix trebuie intrerupt si trebuie realizata o investigatie prompta a aparitiei acestor simptome. Daca se stabileste diagnosticul de BPI, tratamentul cu Vectibix trebuie oprit definitiv si pacientul trebuie tratat corespunzator. La pacientii cu antecedente de pneumonita interstitiala sau fibroza pulmonara, trebuie evaluat cu atentie beneficiul tratamentului cu panitumumab comparativ cu riscul aparitiei complicatiilor pulmonare.

Tulburari electrolitice

Scaderea progresiva a concentratiei serice de magneziu pana la hipomagnezemie severa (grad 4) a fost observata la cativa pacienti. Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru aparitia hipomagnezemiei si hipocalcemiei asociate, inaintea initierii tratamentului cu Vectibix si apoi periodic pana la 8 saptamani dupa terminarea tratamentului (vezi pct. 4.8). Suplimentarea aportului de magneziu este recomandata, daca este cazul.

Alte modificari ale electrolitilor, inclusiv hipokalemie, au fost deasemenea observate. Este recomandata monitorizarea conform celor de mai sus si suplimentarea aportului acestor electroliti daca este cazul.

Reactii legate de perfuzare

In studiile clinice referitoare la NCRm tratat cu monoterapie sau asocieri medicamentoase (n = 2224), reactiile adverse legate de perfuzare (care au aparut in decurs de 24 de ore de la perfuzare) au fost raportate la pacientii tratati cu Vectibix, inclusiv reactii severe legate de perfuzare (grad 3 si 4

NCI-CTC).

Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate reactii adverse grave legate de perfuzare, incluzand raportari rare ale unor cazuri de deces. Daca apar reactii adverse severe sau care pun in pericol viata in timpul perfuzarii sau oricand dupa perfuzare (de exemplu prezenta bronhospasmului, angioedem, hipotensiune arteriala, necesitatea tratamentului parenteral sau anafilaxie), Vectibix trebuie intrerupt definitiv (vezi pct. 4.3 si 4.8).

La pacientii care prezinta o reactie usoara sau moderata legata de perfuzare (gradele 1 si 2 CTCAE versiunea 4.0) viteza de perfuzare trebuie scazuta in timpul respectivei perfuzari. Se recomanda mentinerea acestei viteze scazute de perfuzie in cazul tuturor perfuziilor ulterioare.

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate care au aparut la mai mult de 24 ore dupa perfuzie, incluzand un caz de angioedem cu evolutie letala care a aparut la mai mult de 24 ore dupa perfuzare. Pacientii trebuie sa fie atentionati despre posibilitatea de aparitie a unei reactii adverse cu debut intarziat si trebuie instruiti sa contacteze medicul daca apar simptome ale unei reactii de hipersensibilitate.

Insuficienta renala acuta

La pacientii care prezinta diaree severa si deshidratare a fost observata insuficienta renala acuta. Pacientii care au diaree severa trebuie instruiti sa se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sanatatii.

Vectibix in asociere cu chimioterapia cu irinotecan, 5-fluorouracil in bolus si leucovorina (FLI)

Pacientii la care se administreaza Vectibix in asociere cu un regim FLI [bolus de 5-fluorouracil (500 mg/m2), leucovorin (20 mg/m2) si irinotecan (125 mg/m2)] au prezentat o incidenta crescuta a

diareei severe (vezi pct. 4.8). Prin urmare, administrarea de Vectibix in asociere cu FLI trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Vectibix in asociere cu bevacizumab si scheme de tratament chimioterapic

A fost observata scurtarea perioadei de timp de supravietuire fara progresia bolii si cresterea incidentei deceselor la pacientii tratati cu Vectibix in asociere cu bevacizumab si chimioterapie. S-a observat o frecventa mai mare a emboliei pulmonare, a infectiilor (predominant de etiologie dermatologica), diareei, dezechilibrelor electrolitice, senzatiei de greata, varsaturilor si deshidratarii in bratul de tratament cu Vectibix in asociere cu bevacizumab si chimioterapie. Vectibix nu trebuie administrat in asociere cu scheme chimioterapice continand bevacizumab (vezi pct. 4.5 si pct. 5.1).

Vectibix in asociere cu chimioterapie pe baza de oxaliplatina la pacientii cu RAS NCRm mutant sau la cei al caror status tumoral RAS este necunoscut

Asocierea Vectibix cu chimioterapia continand oxiplatina este contraindicata la pacientii cu RAS NCRm mutant sau la care statusul RAS NCRm este necunoscut (vezi pct. 4.3 si 5.1).

Au fost observate o scurtare a perioadei de timp de supravietuire fara progresia bolii (SFP) si a supravietuirii globale (SG) la pacientii cu tumori KRAS (exonul 2) si mutatii RAS suplimentare (KRAS [exonii 3 si 4] sau NRAS [exonii 2, 3, 4]) carora li s-a administrat panitumumab in asociere cu

5-fluorouracil, leucovorin si oxaliplatina perfuzabil (FOLFOX), comparativ cu FOLFOX monoterapie (vezi pct. 5.1).

Status-ul mutatiei genei RAS trebuie determinat de un laborator cu experienta care foloseste o metoda de testare validata (vezi pct. 4.2). Daca Vectibix va fi utilizat in asociere cu FOLFOX este recomandata determinarea status-ului mutatiei de un laborator care participa in programul Extern de Asigurare a Calitatii pentru testarea RAS sau statusul de tulpina de tip salbatic sa fie confirmat printr- un test duplicat.

Toxicitate oculara

Au fost raportate cazuri grave de cheratita si cheratita ulcerativa care pot conduce la perforatie corneana. Pacientii care dezvolta semne si simptome sugestive de cheratita cum sunt aparitia sau agravarea :inflamatiei oculare, lacrimatiei, sensibilitatii la lumina, vederii incetosate, durerii oculare si/sau inrosirii ochilor trebuie sa fie indrumati imediat catre un medic specialist oftalmolog.

Daca este confirmat diagnosticul de cheratita ulcerativa, tratamentul cu Vectibix trebuie intrerupt temporar sau definitiv. Daca este diagnosticata cheratita, trebuie luate cu atentie in considerare beneficiile si riscurile continuarii tratamentului.

Vectibix trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de cheratita, cheratita ulcerativa sau xeroftalmie severa. Utilizarea lentilelor de contact reprezinta, de asemenea un factor de risc pentru cheratita si ulceratii.

Pacientii cu status-ul performantei ECOG 2 tratati cu Vectibix in asociere cu chimioterapie

La pacientii cu status-ul performantei ECOG 2, este recomandata evaluarea raportului beneficiu-risc inainte de initierea tratamentului cu Vectibix in asociere cu chimioterapia pentru tratamentul NCRm. La pacientii cu status-ul performantei ECOG 2 nu a fost documentat un raport beneficiu-risc pozitiv.

Pacienti varstnici

Nu au fost observate diferente generale privind eficacitatea si siguranta la pacientii varstnici

( 65 de ani) tratati cu Vectibix in monoterapie. Cu toate acestea, a fost raportat un numar crescut de reactii adverse grave la pacientii varstnici tratati cu Vectibix in asociere cu chimioterapie pe baza de FOLFIRI sau FOLFOX comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei (vezi pct. 4.8).

Avertizari privind excipientii

Acest medicament contine 3,45 mg sodiu pe ml echivalent cu 0,17% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Interactiuni
Date dintr-un studiu privind interactiunile incluzand Vectibix si irinotecan la pacientii cu NCRm au indicat ca parametrii farmacocinetici ai irinotecanului si metabolitului activ SN-38 nu sunt afectati cand medicamentele sunt administrate concomitent. Rezultatele unei comparatii incrucisate intre studii au indicat ca regimurile chimioterapeutice continand irinotecan (FLI sau FOLFIRI) nu au niciun efect asupra farmacocineticii panitumumab.

Vectibix nu trebuie administrat in asociere cu chimioterapie FLI sau cu bevacizumab in combinatie cu chimioterapie. Cand panitumumab a fost administrat in asociere cu FLI a fost observata o incidenta crescuta a diareei severe (vezi pct. 4.4), iar cand panitumumab a fost administrat in asociere cu bevacizumab si chimioterapie au fost observate toxicitate crescuta si decese (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Asocierea Vectibix cu chimioterapia continand oxiplatina este contraindicata la pacientii cu NCRm cu gena RAS mutanta sau pentru care statusul RAS al NCRm nu este cunoscut. S-au observat o scurtare a perioadei de timp de supravietuire fara progresia bolii si a timpului total de supravietuire intr-un studiu clinic la pacientii cu tumori RAS mutante carora li s-a administrat panitumumab si FOLFOX (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Sarcina

Nu exista suficiente date cu privire la utilizarea Vectibix la gravide. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Cu toate acestea, RFCE a fost implicat in controlul dezvoltarii prenatale si poate fi esential pentru organogeneza normala, proliferarea si diferentierea in dezvoltarea embrionului. De aceea, Vectibix prezinta potentialul de a produce leziuni fetale atunci cand este administrat la gravide.

Se cunoaste ca IgG uman traverseaza bariera feto-placentara si, prin urmare, panitumumab poate fi transmis de la mama la fatul in dezvoltare. La femeile cu potential fertil, trebuie luate masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului cu Vectibix si pentru inca 2 luni de la administrarea ultimei doze. Daca Vectibix este utilizat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie atentionata asupra riscului potential de pierdere a sarcinii sau riscului potential asupra fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca panitumumab se excreta in laptele uman. Deoarece IgG umana este secretata in laptele uman, este posibil ca si panitumumab sa fie, deasemenea, secretat. Nu este cunoscut riscul absorbtiei sau vatamarii copilului dupa ingerare. Nu este recomandata alaptarea la san in timpul tratamentului cu Vectibix si timp de 2 luni de la administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Studiile la animale au aratat efecte reversibile asupra ciclului menstrual si o fertilitate scazuta la femele intr-o populatie de maimute (vezi pct. 5.3). Panitumumab poate influenta capacitatea femeilor de a ramane gravide.

Condus auto

Vectibix poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca pacientii observa simptome legate de administrarea tratamentului, care le afecteaza vederea si/sau capacitatea de a se concentra si reactiona, este recomandat sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje pana la remiterea efectului.

Reactii adverse

Sumarul profilului de siguranta

Pe baza unei analize a tuturor pacientilor inclusi in studiile clinice pentru NCRm carora li s-a administrat monoterapie cu Vectibix si in asociere cu chimioterapie (n = 2224), reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt reactii cutanate care apar la aproximativ 94% dintre pacienti. Aceste reactii sunt legate de efectele farmacologice ale Vectibix, si majoritatea sunt de intensitate usoara pana la moderata si 23% severe (gradul 3 NCI-CTC) si mai mic de 1% pot pune viata in pericol (gradul 4 NCI-CTC). Pentru tratamentul clinic al reactiilor cutanate, inclusiv recomandari privind modificarea dozelor, a se vedea pct 4.4.

Reactiile adverse foarte frecvent raportate la 20% dintre pacienti au fost tulburari gastrointestinale [diaree (46%) greata (39%), varsaturi (26%), constipatie (23%) si durere abdominala (23%)]; tulburari generale [fatigabilitate (35%), pirexie (21%)]; tulburari metabolice si de nutritie [(scaderea apetitului 30%)]; infectii si infestari [paronichie (20%)]; si afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat [eruptie cutanata tranzitorie (47%), dermatita acneiforma (39%), prurit (36%), eritem (33%), si xerodermie (21%)].

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul de mai jos sunt enumerate reactiile adverse raportate in studiile clinice efectuate la pacienti cu NCRm tratati cu panitumumab ca monoterapie sau in asociere cu chimioterapia (n = 2224) si din raportarile spontane.In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 Vezi in continuare Descrierea anumitor reactii adverse.

2 Vezi pct. 4.4 Reactii la locul de perfuzare

3 Vezi pct. 4.4 Complicatii pulmonare

4 Necroza cutanata, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si cheratita ulcerativa sunt reactii adverse ale panitumumabului raportate dupa punerea pe piata. Pentru aceste reactii adverse, categoria de frecventa maxima a fost estimata de la limita superioara a intervalului de incredere 95% pentru estimarea punctului pe baza ghidurilor de reglementare pentru estimarea frecventei reactiilor adverse raportate spontan. Frecventa maxima estimata de la limita superioara a intervalului de incredere 95% pentru estimarea punctului, adica 3/2244 (sau 0,13%).

Profilul de siguranta al Vectibix administrat in asociere cu chimioterapia a constat din reactiile adverse raportate pentru Vectibix (ca si monoterapie) si efectele toxice ale regimurilor chimioterapice asociate. Nu s-au observat efecte toxice noi sau agravarea efectelor toxice recunoscute anterior dincolo de efectul cumulativ anticipat. Reactiile cutanate au fost cel mai frecvent raportate reactii adverse la pacientii tratati cu panitumumab in asociere cu chimioterapie. Alte efecte toxice, care au fost observate cu o frecventa de aparitie mai mare comparativ cu monoterapia au inclus hipomagneziemie, diaree si stomatita. Aceste efecte toxice au determinat rar intreruperea tratamentului cu Vectibix sau a chimioterapiei.

Descrierea anumitor reactii adverse

Tulburari gastro-intestinale

Atunci cand a fost raportata diareea, aceasta a fost in general usoara pana la moderata ca severitate. Diareea severa (gradul 3 si 4 NCI-CTC) a fost raportata la 2% dintre pacientii tratati cu Vectibix in monoterapie si la 16% din pacientii tratati cu Vectibix in asociere cu chimioterapie.

La pacientii care au prezentat diaree si deshidratare a fost raportata insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4).

Reactii legate de perfuzare

In studiile clinice referitoare la NCRm tratat cu monoterapie si cu asocieri medicamentoase

(n = 2224), reactiile adverse legate de perfuzare (care apar in 24 ore de la administrarea oricarei perfuzii), care pot include semne/simptome precum frisoane, febra sau dispneea, au fost raportate la aproximativ 5% dintre pacientii tratati cu Vectibix, din care 1% au fost severe (gradul 3 si 4 NCI-CTC).

Un caz letal de angioedem a aparut la un pacient cu carcinom al celulelor scuamoase metastatic si recurent la nivelul capului si gatului, tratat cu Vectibix intr-un studiu clinic. Decesul a survenit la re- expunere dupa un episod precedent de angioedem; ambele episoade au aparut la mai mult de 24 ore de la administrare (vezi pct. 4.3 si 4.4). De asemenea, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate reactii de hipersensibilitate aparute la mai mult de 24 ore de la perfuzare.

Pentru abordarea terapeutica a reactiilor adverse legate de perfuzare, vezi pct. 4.4.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Eruptiile cutanate au aparut cel mai frecvent la nivelul fetei, partii superioare a toracelui si la nivelul spatelui, dar se pot intinde la nivelul extremitatilor. Ulterior aparitiei de reactii adverse severe cutanate si subcutanate, au fost raportate complicatii infectioase inclusiv sepsis, in rare cazuri ducand la deces, celulita si abcese locale care necesita incizii si drenaj. Valoarea mediana a timpului pana la aparitia primelor simptome de reactie dermatologica a fost de 10 zile, iar valoarea mediana a timpului pana la remiterea acestora dupa ultima doza de Vectibix, a fost de 31 zile.

Paronichia inflamatorie a fost asociata cu tumefactia marginilor laterale ale unghiilor de la maini si picioare.

Reactiile adverse dermatologice (inclusiv cele la nivelul unghiilor), observate la pacientii tratati cu Vectibix sau alti inhibitori RFCE, sunt cunoscute a fi asociate cu efectele farmacologice ale tratamentului.

In cadrul tuturor studiilor clinice, reactiile cutanate au aparut la aproximativ 94% dintre pacientii tratati cu Vectibix in monoterapie sau in asociere cu chimioterapia (n = 2224). Aceste evenimente adverse au inclus mai ales eruptii cutanate tranzitorii si dermatita acneiforma si au fost, in principal, usoare pana la moderate ca severitate. Reactiile cutanate severe (gradul 3 NCI-CTC) au fost raportate la 23% si reactiile cutanate care pot pune viata in pericol (gradul 4 NCI-CTC) la mai putin de 1% dintre pacienti. La pacientii tratati cu Vectibix au fost observate complicatii infectioase letale si care pot pune viata in pericol inclusiv fasceita necrozanta si sepsis-ul (vezi pct. 4.4)

Pentru tratamentul clinic al reactiilor cutanate, inclusiv recomandari privind modificarea dozelor, a se vedea pct. 4.4.

Dupa punerea pe piata a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de necroza cutanata, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct. 4.4).

Toxicitate oculara

Au fost raportate cazuri grave de cheratita si cheratita ulcerativa care pot conduce la perforatie corneana (vezi pct. 4.4).

Alte grupe speciale de populatie

Nu au fost observate diferente generale privind eficacitatea sau siguranta la pacientii varstnici

( 65 ani) tratati cu Vectibix in monoterapie. Cu toate acestea, comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei, un numar crescut de evenimente adverse grave a fost raportat la pacientii varstnici tratati cu Vectibix in asociere cu chimioterapia pe baza de FOLFIRI (45% fata de 32%) sau FOLFOX (52% fata de 37%) (vezi pct. 4.4). Reactiile adverse grave cu cea mai mare crestere au inclus diareea la pacientii tratati cu Vectibix in asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI si deshidratarea si embolia pulmonara in cazul pacientilor tratati cu Vectibix in asociere cu FOLFIRI.

Siguranta Vectibix nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

In studiile clinice au fost testate doze de pana la 9 mg/kg. S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de pana la de aproximativ dublul dozei terapeutice recomandate (12 mg/kg). Evenimentele adverse observate au inclus toxicitatea cutanata, diareea, deshidratarea si oboseala, iar acestea au fost concordante cu profilul de siguranta la doza recomandata.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice, anticorpi monoclonali si conjugate anticorp-medicament, codul ATC: L01FE02

Mecanism de actiune

Panitumumab este un anticorp monoclonal IgG2 in totalitate uman, recombinant, care se leaga cu afinitate si specificitate de RFCE uman. RFCE este o glicoproteina transmembranara, membra a subfamiliei de receptori tirozin kinazici de tip I, care include RFCE (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 si HER4. RFCE stimuleaza cresterea celulara in tesuturile epiteliale normale, incluzand pielea si foliculul pilos si este exprimat intr-o varietate de celule tumorale.

Panitumumab se leaga de domeniul de legare al liganzilor RFCE si inhiba receptorul de autofosforilare indus de toti liganzii RFCE cunoscuti. Legarea panitumumab de RFCE duce la internalizarea receptorului, inhibarea cresterii celulare, inducerea apoptozei si scaderea producerii de interleukina 8 si factor de crestere endotelial vascular.

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog) si NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) sunt membri ai familiei de oncogene RAS cu un grad inalt de similaritate. Genele KRAS si NRAS codifica pentru proteine de legare a GTP, de mici dimensiuni, implicate in transductia semnalului. O varietate de stimuli, inclusiv cei provenind de la RFCE activeaza KRAS si NRAS, care la randul lor stimuleaza alte proteine intracelulare, promovand proliferarea celulara, supravietuirea celulara si angiogeneza.

Mutatii activante in genele RAS au loc in mod frecvent intr-o varietate de tumori umane si au fost implicate atat in oncogeneza cat si in evolutia tumorilor.

Efecte farmacodinamice

Testele in vitro si studiile in vivo la animale au aratat ca panitumumab inhiba cresterea si supravietuirea celulelor tumorale care exprima RFCE. Nu au fost observate efecte antitumorale ale panitumumab la tumori umane ale xenotransplanturilor fara exprimarea RFCE. Adaugarea de panitumumab la radioterapie, chimioterapie sau alte medicamente terapeutice tinta, a determinat in studiile la animale o crestere a efectelor antitumorale comparativ cu tratamentul doar prin iradiere, chimioterapie sau medicamente terapeutice tinta.

Reactiile dermatologice (inclusiv efectele la nivelul unghiilor) observate la pacientii tratati cu Vectibix sau alti inhibitori ai RFCE, sunt cunoscute a fi asociate cu efectele farmacologice ale tratamentului (cu referinte incrucisate la pct. 4.2. si 4.8).

Imunogenitatea

Similar tuturor proteinelor terapeutice, exista posibilitatea pentru aparitiei imunogenicitatii. Datele privind dezvoltarea anticorpilor anti-panitumumab au fost evaluate utilizand doua teste imunologice de screening pentru detectarea anticorpilor anti-panitumumab diferite (unul ELISA care detecteaza anticorpii cu afinitate crescuta si un test Biosensor Immunoassay care detecteaza atat anticorpii cu afinitate crescuta cat si pe cei cu afinitate scazuta). La pacientii care au avut rezultate pozitive la oricare dintre testele de screening, a fost efectuat un test biologic in vitro pentru a detecta anticorpii neutralizanti.

Ca monoterapie:

Incidenta anticorpilor de legare (excluzand pacientii pozitivi inainte de administrare si cei cu rezultate pozitiv tranzitorii) a fost mai mic de 1% conform detectiei prin testul disocierii in mediu acid ELISA si 3,8% conform detectiei prin testul Biacore;

Incidenta anticorpilor neutralizanti (excluzand pacientii pozitivi inainte de administrare si pe cei cu rezultate pozitiv tranzitorii) a fost mai mic de 1%;

Comparativ cu pacientii care nu au dezvolatat anticorpi, nu s-a observat nici o legatura intre prezenta anticorpilor anti-panitumumab si farmacocinetica, eficacitate si siguranta.

In asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan sau oxaliplatina:

Incidenta aparitiei anticorpilor de legare (excluzand pacientii pozitivi inainte de administrare) a fost 1% conform detectiei prin testul disocierii in mediu acid ELISA si mai mic de 1% conform detectiei prin testul Biacore;

Incidenta anticorpilor neutralizanti (excluzand pacientii pozitivi inainte de administrare) a fost mai mic de 1%;

Nu s-a observat nicio dovada de aspectare a profilului de siguranta la pacientii care au avut rezultate pozitive la testarea pentru detectarea anticorpilor impotriva Vectibix.

Detectarea formarii anticorpilor depinde de sensibilitatea si specificitatea testului. Incidenta observata a reactiei pozitive la prezenta anticorpilor in cadrul unui test poate fi influentata de cativa factori incluzand metodologia de testare, manipularea probelor, momentul colectarii mostrelor de analiza, medicamente administrate concomitent si boli subiacente; prin urmare, comparatia intre incidenta anticorpilor la alte medicamente poate fi eronata.

Eficacitate clinica in cazul administrarii in monoterapie

Eficacitatea Vectibix ca monoterapie la pacientii cu neoplasm colorectal metastatic (NCRm) care au prezentat progresia bolii in timpul sau dupa chimioterapia anterioara, a fost analizata in studii clinice deschise, cu un singur brat terapeutic (585 pacienti) si in doua studii clinice randomizate, controlate comparativ cu cea mai buna terapie de sustinere (463 pacienti) si comparativ cu cetuximab (1010 pacienti).

A fost realizat un studiu multinational, randomizat, controlat la 463 pacienti cu carcinom de colon sau de rect, metastatic, ce exprima RFCE, dupa confirmarea esuarii schemelor de tratament continand oxaliplatina si irinotecan. Pacientii au fost randomizati 1:1 la administrarea de Vectibix in doza de

6 mg/kg administrata o data la fiecare doua saptamani, la care s-a adaugat cel mai bun tratament de sustinere (neincluzand chimioterapia) (CMBTS) sau doar CMBTS. Pacientii au fost tratati pana la aparitia progresiei bolii sau a efectelor toxice inacceptabile. Dupa progresia bolii, pacientii carora li s-a administrat doar CMBTS au putut fi inscrisi intr-un alt studiu asociat si primi Vectibix in doza de 6 mg/kg administrata o data la doua saptamani.

Criteriul final principal de evaluare a fost SFP. Studiul a fost analizat retrospectiv in ceea ce priveste status-ul genei KRAS (exon 2) de tip salbatic fata de status KRAS (exon 2) mutant. Probele de tumori obtinute din rezectia primara a neoplasmului colorectal au fost analizate pentru identificarea prezentei celor mai frecvente sapte mutatii activante din codonul 12 si 13 al genei KRAS. Un numar de 427 pacienti (92%) au fost susceptibili de evaluare pentru statusul KRAS, dintre care 184 au prezentat mutatii. Rezultatele referitoare la eficacitate ale unei analize privind reglarea predispozitiei potentiale provenita din determinari neplanificate, sunt prezentate in tabelul urmator. Nu s-au observat diferente in ceea ce priveste supravietuirea globala (SG) in oricare dintre grupuri.