Venclyxto 10mg, 14 comprimate filmate, Abbvie

Indicatii
Venclyxto administrat in asociere cu obinutuzumab este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu leucemie limfocitara cronica (LLC) netratata anterior (vezi pct 5.1).

Venclyxto administrat in asociere cu rituximab este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti LLC care au primit anterior cel putin un tratament.

Venclyxto in monoterapie este indicat pentru tratamentul LLC:

in prezenta deletiei 17p sau a mutatiei TP53 la pacienti adulti care nu sunt eligibili pentru sau au avut esec la un inhibitor al caii de semnalizare a receptorilor celulelor B, sau
in absenta deletiei 17p sau a mutatiei TP53 care au avut esec atat la chimioterapie si imunoterapie cat si la tratamentul cu un inhibitor al caii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

Venclyxto administrat in asociere cu un agent hipometilant este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti nou diagnosticati cu leucemie acuta mieloida (LAM), care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensiva.
 
Dozaj
Tratamentul cu venetoclax trebuie initiat si supravegheat de un medic cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. Pacientii tratati cu venetoclax pot dezvolta sindromul de liza tumorala (SLT). Trebuie respectate informatiile descrise in aceasta sectiune, inclusiv evaluarea riscului, masurile profilactice, calendarul de titrare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator si interactiunile medicamentoase, pentru a preveni si a reduce riscul de SLT.

Doze

Leucemie limfocitara cronica

Calendarul de titrare a dozei

Doza initiala de venetoclax este de 20 mg o data pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescuta treptat pe durata a 5 saptamani pana la atingerea dozei zilnice de 400 mg conform indicatiilor din Tabelul 1.

Tabelul 1: Calendarul cresterii dozei la pacientii cu LLC

Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 saptamani este conceputa pentru a scadea treptat incarcatura tumorala (reductie) si pentru a scadea riscul de aparitie a SLT.

Venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab

Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constand in 28 de zile: 6 Cicluri in combinatie cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat in monoterapie.

Administrati obinutuzumab 100 mg in Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate in Ziua 1 sau Ziua 2. Administrati 1000 mg in Zilele 8 si 15 ale Ciclului 1 si Ziua 1 a fiecarui ciclu de 28 de zile care urmeaza, pentru un total de 6 Cicluri.

incepeti schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 saptamani (vezi Tabelul 1) in Ciclul 1 Ziua 22 si continuati pana la Ciclul 2 Ziua 28.

Dupa terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandata de venetoclax este de 400 mg o data pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab pana in ultima zi a Ciclului 12.

Doza dupa titrare pentru venetoclax administrat in asociere cu rituximab

Doza recomandata pentru venetoclax administrat in asociere cu rituximab este de 400 mg o data pe zi (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind tratamentul asociat).

Administrati rituximab dupa ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei si a primit doza zilnica recomandata pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile.

Venetoclax este administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab (vezi pct 5.1).

Doza dupa titrare pentru venetoclax in monoterapie

Doza recomandata pentru venetoclax este de 400 mg o data pe zi. Tratamentul este continuat pana la progresia bolii sau pana cand nu mai este tolerat de catre pacient.

Leucemie acuta mieloida

Schema de dozare recomandata pentru venetoclax (inclusiv titrarea dozei) este prezentata in Tabelul 2.

Tabelul 2: Calendarul cresterii dozei la pacienti cu LAM

Azacitidina trebuie administrata la o doza de 75 mg/m2 din aria suprafatei corporale (ASC) fie intravenos, fie subcutanat, in zilele 1-7 ale fiecarui ciclu de 28 de zile care incepe in ziua 1 a ciclului 1.

Decitabina trebuie administrata la o doza de 20 mg/m2 din ASC intravenos in zilele 1-5 ale fiecarui ciclu de 28 de zile care incepe in ziua 1 a ciclului 1.

Administrarea dozei de venetoclax poate fi intrerupta, daca este necesar, pentru abordarea terapeutica a toxicitatilor hematologice si pentru recuperarea hematologica (vezi tabelul 6).

Tratamentul cu venetoclax, in asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat pana cand se observa progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Prevenirea aparitiei sindromului de liza tumorala (SLT)

Pacientii carora li se administreaza venetoclax pot dezvolta SLT. Punctul corespunzator de mai jos trebuie sa fie consultat pentru detalii specifice privind tratamentul in functie de indicatia bolii.

Leucemie limfocitara cronica

Venetoclax poate provoca scaderea rapida a tumorii si astfel se asociaza cu riscul de SLT in faza initiala de ajustare a dozei cu durata de 5 saptamani la toti pacientii cu LLC, indiferent de incarcatura tumorala si de alte caracteristici ale pacientului. Modificari ale valorilor electrolitilor sugestive pentru SLT care necesita tratament prompt pot sa apara inca de la 6 pana la 8 ore dupa administrarea primei doze de venetoclax si la fiecare crestere a dozei. Trebuie evaluati factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de aparitie al SLT si trebuie asigurata o hidratare profilactica si trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacientilor inainte de prima doza de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT.

Riscul de aparitie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai multi factori, inclusiv comorbiditatile, in special functia renala redusa [clearance-ul creatininei (CrCl) mai mic de 80ml/minut] si incarcatura tumorala. Este posibil ca riscul sa scada o data cu scaderea incarcaturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.4).

inainte de inceperea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluata incarcatura tumorala la toti pacientii, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizata [CT]). Trebuie sa se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu si creatinina) si trebuie corectate valorile anormale pre-existente.

Tabelul 3 de mai jos descrie masurile profilactice si monitorizarea SLT, recomandate in timpul tratamentului cu venetoclax, in functie de incarcatura tumorala pe baza datelor din studiile clinice (vezi pct. 4.4). in plus, trebuie luate in considerare toate comorbiditatile pacientului pentru o profilaxie si monitorizare corespunzatoare riscului, fie in regim ambulator, fie in conditii de spitalizare.

Tabelul 3. Masurile profilactice ale SLT recomandate in functie de incarcatura tumorala la pacientii cu LLC

Ajustarea dozelor in cazul sindromului de liza tumorala si al altor tipuri de toxicitate

Leucemie limfocitara cronica

Poate fi necesara intreruperea administrarii si/sau scaderea dozei in cazul aparitiei toxicitatii. Ajustarile dozei recomandate in cazul aparitiei toxicitatii asociate venetoclaxului sunt prezentate in Tabelul 4 si Tabelul 5.

Tabelul 4. Ajustari ale dozei de venetoclax recomandate in caz de toxicitatia in LLC

Tabelul 5: Ajustarea dozei in cazul SLT si al altor tipuri de toxicitate pentru pacientii cu LLC

La pacientii al caror tratament a fost intrerupt mai mult de 1 saptamana in primele 5 saptamani de ajustare a dozei sau mai mult de 2 saptamani dupa ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de aparitie a SLT pentru a se stabili daca este necesara reluarea tratamentului cu o doza mai mica (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei; vezi Tabelul 5).

Leucemie acuta mieloida

Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidina sau decitabina (vezi Tabelul 2).

Trebuie sa se respecte masurile profilactice descrise in continuare:
Toti pacientii trebuie sa aiba un numar de leucocite mai mic de 25 × 109/l inainte de initierea tratamentului cu venetoclax si poate fi necesara citoreductia inainte de tratament.

Toti pacientii trebuie sa fie hidratati in mod adecvat si sa li se administreze medicamente care scad acidul uric inainte de initierea primei doze de venetoclax si in timpul perioadei de titrare a dozei.

Trebuie sa se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu si creatinina) si trebuie corectate valorile anormale pre-existente inainte de initierea tratamentului cu venetoclax.

Testele biochimice sanguine trebuie sa fie monitorizate inainte de administrarea dozei pentru riscul de aparitie a SLT, la 6 pana la 8 ore dupa fiecare doza noua in timpul titrarii si la 24 de ore dupa administrarea dozei finale.

Pentru pacientii cu risc de aparitie a SLT (de exemplu, blasti circulanti, incarcatura leucemica mare in maduva osoasa, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] inaintea tratamentului sau functie renala redusa), trebuie luate in considerare masuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescuta a probelor de laborator si reducerea dozei initiale de venetoclax. Hemoleucograma trebuie monitorizata frecvent pana la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei si intreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii. Modificarile dozei de venetoclax din cauza reactiilor adverse sunt prezentate in Tabelul 6.

Tabelul 6: Modificari recomandate ale dozei din cauza reactiilor adverse in LAM

Ajustarea dozelor in cazul utilizarii concomitente a inhibitorilor CYP3A
Utilizarea concomitenta a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A creste expunerea la venetoclax (adica Cmax si ASC) si poate creste riscul de aparitie a SLT, in perioada de initiere a tratamentului si in perioada de ajustare a dozei, si de aparitie a altor fenomene toxice (vezi pct. 4.5).

La pacientii cu LLC, este contraindicata utilizarea concomitenta a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A in perioada de initiere a tratamentului si in timpul perioadei de titrare a dozei (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.5).

La toti pacientii, daca trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmati recomandarile pentru gestionarea interactiunilor medicamentoase sintetizate in Tabelul 7. Pacientii trebuie monitorizati mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate si poate fi necesar ca doza sa fie in continuare ajustata. Doza de venetoclax utilizata inainte de inceperea utilizarii inhibitorului CYP3A trebuie reluata la 2 pana la 3 zile dupa intreruperea utilizarii inhibitorului (vezi pct. 4,3, 4.4 si 4.5).

Tabelul 7: Managmentul potentialelor interactiuni ale venetoclax cu inhibitori CYP3A

Doza omisa
in cazul in care un pacient omite o doza de venetoclax si au trecut mai putin de 8 ore de la momentul in care aceasta trebuia administrata de obicei, pacientul trebuie sa ia doza omisa cat mai curand posibil, in aceeasi zi.
in cazul in care pacientul a omis o doza si au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie sa ia doza omisa si trebuie sa reia administrarea dozelor conform schemei in ziua urmatoare.

Daca pacientul prezinta varsaturi dupa ce a luat doza, nu trebuie sa ia o alta doza in ziua respectiva. Urmatoarea doza prescrisa trebuie luata conform programului in ziua urmatoare.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
Nu sunt necesare ajustari specifice ale dozei pentru pacientii varstnici (cu varsta ≥65 de ani) (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala (ClCr mai mic de 80 ml/minut) pot fi necesare profilaxie si monitorizare mai intense in vederea reducerii riscului de aparitie a SLT in perioada de initiere a tratamentului si in timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi “Prevenirea aparitiei sindromului de liza tumorala (SLT)” de mai sus). Venetoclax trebuie administrat pacientilor cu insuficienta renala severa (CrCl ≥15 ml/minut si mai mic de 30 ml/minut) numai daca beneficiul depaseste riscul si acesti pacienti trebuie monitorizati atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de aparitie a SLT (vezi pct. 4.4).

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa (ClCr ≥15 ml/minut si mai mic de 90 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Nu se recomanda nicio ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata trebuie monitorizati mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate in perioada de initiere a tratamentului si in timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.8).

Pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda o scadere a dozei cu cel putin 50% in timpul tratamentului (vezi pct. 5.2). Acesti pacienti trebuie sa fie monitorizati mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8).

Copii si adolescenti
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea venetoclax la copii cu varsta mai mica de 18 ani. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Venclyxto sunt pentru utilizare orala. Pacientii trebuie instruiti sa inghita comprimatele intregi cu apa, aproximativ la aceeasi ora in fiecare zi. Comprimatele trebuie sa fie luate cu alimente pentru a evita riscul aparitiei ineficacitatii (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte inainte sa fie inghitite.

in timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineata pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

in timpul tratamentului cu venetoclax trebuie sa se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla si de fruct stea (carambola) (vezi pct. 4.5).
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

La pacientii cu LLC, utilizarea concomitenta a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la initierea tratamentului si in timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 si 4.5).

La toti pacientii, utilizarea concomitenta a venetoclax cu produsele care contin sunatoare (vezi pct. 4.4 si 4.5).
 
Atentionari
Sindrom de liza tumorala

La pacientii care au primit tratament cu venetoclax, a aparut sindromul de liza tumorala, inclusiv decesul si insuficienta renala care a necesitat dializa (vezi pct. 4.8).

Venetoclax poate determina scaderea rapida a tumorii si acest lucru reprezinta un risc de SLT la initierea si in timpul perioadei de ajustare a dozei. Modificari ale valorilor electrolitilor sugestive pentru aparitia SLT care necesita interventie prompta pot sa apara la un interval de numai 6 pana la 8 ore dupa administrarea

primei doze de venetoclax si la fiecare crestere a dozei. in timpul supravegherii dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, dupa administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax.

Trebuie urmate informatiile descrise la pct. 4.2, inclusiv evaluarea riscului, masurile profilactice, calendarul de titrare si de ajustare a dozei, monitorizarea analizelor de laborator si interactiunile medicamentoase, pentru a preveni si a reduce riscul de SLT.

Riscul de aparitie a SLT este un proces continuu avand ca baza mai multi factori, inclusiv comorbiditati (in special functia renala redusa), incarcatura tumorala si splenomegalie in LLC. .

Toti pacientii trebuie evaluati pentru stabilirea riscului si trebuie sa primeasca masuri profilactice adecvate pentru SLT, inclusiv hidratare si medicamente care scad acidul uric. Trebuie monitorizate testele biochimice sanguine si, in cazul valorilor anormale, trebuie corectate imediat. . Trebuie sa se foloseasca masuri mai sustinute (hidratare intravenoasa, monitorizare frecventa, spitalizare) pe masura ce creste riscul general.

Administrarea dozei trebuie intrerupta, daca acest lucru este necesar; cand se reia administrarea de venetoclax, trebuie respectate recomandarile privind modificarea dozei (vezi Tabelul 4 si Tabelul 5). Trebuie urmate instructiunile pentru “Prevenirea aparitiei sindromului de liza tumorala (SLT)” (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitenta a acestui medicament cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A creste expunerea la venetoclax si poate creste riscul de aparitie a SLT la initierea tratamentului si in timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2 si 4.3). De asemenea, inhibitorii gp-P sau BCRP pot sa creasca expunerea la venetoclax (vezi pct 4.5).

Neutropenie si infectii

in studiile in care pacientii au fost tratati cu venetoclax in asociere cu rituximab sau obinutuzumab si in studiile cu venetoclax in monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacientii cu LLC (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventa inainte de inceperea tratamentului. Numarul de neutrofile poate scadea cu venetoclax in asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reaparea odata cu ciclurile de terapie ulterioare.

Hemoleucograma completa trebuie monitorizata pe toata durata tratamentului. Se recomanda intreruperea administrarii sau reducerea dozelor la pacientii cu neutropenie severa (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate infectii grave, inclusiv cazuri de septicemii cu rezultat letal (vezi pct. 4.8). Este necesara monitorizarea oricaror semne sau simptome de infectie. Infectiile suspectate trebuie sa primeasca un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, intreruperea sau reducerea dozei si utilizarea factorilor de crestere (de exemplu, G-CSF) dupa caz (vezi pct. 4.2).

Imunizare

Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea imunizarii cu vaccinuri vii atenuate in timpul sau dupa terminarea tratamentului cu venetoclax. Vaccinurile vii nu trebuie administrate in timpul si dupa tratamentul cu venetoclax pana cand nu sunt refacute celulele B.

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 poate duce la scaderea expunerii la venetoclax si ca urmare aparitia riscului de scadere a eficacitatii. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a venetoclax cu inductori puternici sau moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive foarte eficiente in timpul tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 4.6).
 
Interactiuni
Venetoclax este metabolizat in principal de catre CYP3A.

Medicamente care pot modifica concentratiile plasmatice de venetoclax

Inhibitori ai CYP3A

La 11 pacienti, utilizarea concomitenta a venetoclax cu ketoconazol 400 mg (un inhibitor puternic al CYP3A4 si un inhibitor puternic al gp-P si BCRP), administrat o data pe zi, timp de 7 zile a crescut valoarea Cmax a venetoclax de 2,3 ori si valoarea ASC de 6,4 ori. La 6 subiecti sanatosi, administrarea concomitenta de ritonavir 50 mg o data pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A si gp-P, timp de 14 zile, a crescut Cmax a venetoclax de 2,4 ori si ASC de 7,9 ori. Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat in monoterapie, administrarea concomitenta de posaconazol 300 mg, un inhibitor puternic al CYP3A si gp-P, cu venetoclax 50 mg si 100 mg, timp de 7 zile, la 12 pacienti, a crescut Cmax al venetoclax de 1,6 ori si de 1,9 ori, si ASC de 1,9 ori si, respectiv, de 2,4 ori. Se asteapta ca administrarea concomitenta de venetoclax cu alti inhibitori puternici ai CYP3A4 sa creasca ASC a venetoclax in medie de 5,8 pana la 7,8 ori.

Pentru pacientii care necesita utilizarea concomitenta a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) sau cu inhibitori moderati ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabelului 7.

Pacientii trebuie monitorizati mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate si poate fi necesar ca doza sa fie in continuare ajustata. Doza de venetoclax utilizata inainte de inceperea utilizarii inhibitorului CYP3A trebuie reluata la 2 pana la 3 zile dupa intreruperea utilizarii inhibitorului (vezi pct. 4.2).

Trebuie evitata utilizarea produselor care contin grapefruit, portocale de Sevilla si fruct stea (carambola) in timpul tratamentului cu venetoclax deoarece contin inhibitori ai CYP3A.

Inhibitori ai gp-P si ai BCRP

Venetoclax este un substrat pentru gp-P si BCRP. La 11 voluntari sanatosi, administrarea concomitenta de venetoclax cu o doza unica de 600 mg de rifampicina, un inhibitor al gp-P, a crescut valoarea Cmax a venetoclax cu 106% si a ASC∞ cu 78%. Trebuie evitata administrarea concomitenta a venetoclax cu inhibitori ai gp-P si ai BCRP la initierea si in timpul perioadei de ajustare a dozei; daca trebuie utilizat un inhibitor al gp-P si al BCRP, pacientii trebuie monitorizati atent pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.4).

Inductori ai CYP3A

La 10 voluntari sanatosi, valoarea Cmax a venetoclax a scazut cu 42% si valoarea ASC a scazut cu 71% atunci cand s-a administrat concomitent o data pe zi o doza de 600 mg rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, timp de 13 zile. Trebuie evitata utilizarea concomitenta a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepina, fenitoina, rifampicina) sau cu inductori moderati ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina). Trebuie sa se ia in considerare alternative terapeutice care determina o inductie a CYP3A mai mica. Produsele care contin sunatoare sunt contraindicate in timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacitatii (vezi pct. 4.3).

Azitromicina

intr-un studiu privind interactiunea medicamentoasa la 12 subiecti sanatosi, administrarea concomitenta de 500 mg azitromicina in prima zi, urmata de 250 mg azitromicina o data pe zi timp de 4 zile, a scazut Cmax a venetoclax cu 25% si ASC cu 35%. in timpul utilizarii pe termen scurt, nu este necesara ajustarea dozei de azitromicina atunci cand se administreaza concomitent cu venetoclax.

Medicamente care scad aciditatea gastrica

Conform analizei de farmacocinetica populationala, medicamentele care scad aciditatea gastrica (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonisti ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilitatii venetoclax.

Chelatori ai acizilor biliari

Nu se recomanda administrarea concomitenta a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbtia venetoclax. Daca trebuie sa se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interactiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel putin

4-6 ore dupa chelator.

Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi modificata de venetoclax

Warfarina

intr-un studiu de evaluare a interactiunilor medicamentoase efectuat la trei voluntari sanatosi, administrarea unei doze unice de 400 mg venetoclax concomitent cu 5 mg warfarina a determinat o crestere de 18% pana la 28% a valorii Cmax si a ASC a R-warfarinei si S-warfarinei. Deoarece doza de venetoclax utilizata nu a atins starea de echilibru, se recomanda monitorizarea atenta a valorilor raportului international normalizat (INR) la pacientii care utilizeaza warfarina.

Substraturi ale gp-P , BCRP si OATP1B1

Venetoclax este un inhibitor al gp-P, BCRP si al OATP1B1, in vitro. intr-un studiu privind interactiunea medicamentoasa, administrarea unei doze unice de 100 mg de venetoclax cu 0,5 mg digoxina, un substrat P-gp, a determinat o crestere cu 35% a Cmax a digoxinei si o crestere cu 9% a ASC a digoxinei. Trebuie

evitata administrarea concomitenta a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic ingust (de exemplu, digoxina, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax.

Daca trebuie sa se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic ingust, acesta trebuie utilizat cu precautie. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orala sensibil la inhibarea in tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran etexilat), administrarea acestuia trebuie sa se faca separat de administrarea venetoclax cat de mult posibil pentru a minimiza o potentiala interactiune.

in cazul in care o statina (substrat OATP) este utilizata concomitent cu venetoclax, se recomanda monitorizarea atenta a toxicitatii legate de statine.
 
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei

Femeile trebuie sa evite sa ramana gravide pe durata tratamentului cu Venclyxto si timp de cel putin 30 de zile dupa oprirea tratamentului. De aceea, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive foarte eficiente in timpul tratamentului cu venetoclax si timp de 30 de zile dupa intreruperea tratamentului. in prezent nu se cunoaste daca venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale si de aceea femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa adauge o metoda contraceptiva de tip bariera.

Sarcina

Conform studiilor de evaluare a toxicitatii embrio-fetale la animale (vezi pct. 5.3), venetoclax poate avea efecte nocive asupra fatului atunci cand este administrat la femeile gravide.

Nu exista date suficiente si bine controlate ca urmare a utilizarii venetoclax la femeile gravide. Studiile la animale au aratat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Venetoclax nu este recomandat in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive foarte eficiente.

Alaptare

Nu se cunoaste daca venetoclax sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alaptati.

Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Venclyxto. Fertilitate

Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilitatii la om. Conform datelor de toxicitate testiculara inregistrate la caini cu expuneri relevante clinic, fertilitatea la sexul masculin poate fi compromisa din cauza tratamentului cu venetoclax (vezi pct. 5.3). inainte de inceperea tratamentului, la unii pacienti de sex masculin poate fi luata in considerare consilierea privind depozitarea spermei.
 
Condus auto
Venclyxto nu are, sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. La unii pacienti care utilizeaza venetoclax s-a raportat fatigabilitate si ameteala si acest lucru trebuie

avut in vedere atunci cand se evalueaza capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Leucemie limfocitara cronica

Profilul general de siguranta al tratamentului cu Venclyxto se bazeaza pe datele din studii clinice cu venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab sau rituximab sau in monoterapie la 758 de pacienti cu LLC. Analiza privind siguranta include pacienti din doua studii de faza 3 (CLL14 si MURANO), doua studii de faza 2 (M13-982 si M14-032) si un studiu de faza 1 (M12-175). CLL14 a fost un studiu randomizat, controlat, in care 212 pacienti cu LLC netratata anterior si comorbiditati au primit venetoclax in combinatie cu obinutuzumab. MURANO a fost un studiu randomizat, controlat in care 194 de pacienti tratati anterior pentru LLC au primit venetoclax in asociere cu rituximab. in studiile de faza 2 si faza 1, au fost tratati cu venetoclax in monoterapie 352 de pacienti cu LLC tratati anterior, care au inclus 212 pacienti cu deletie 17p si 146 de pacienti care au avut esec la tratamentul cu un inhibitor al caii receptorilor celulelor B (vezi pct. 5.1).

in studiile in care pacientii au fost tratati cu venetoclax in asociere cu obinutuzumab sau rituximab, cele mai frecvente reactii adverse (≥20%), indiferent de gradul acestora, au fost neutropenie, diaree si infectie a cailor respiratorii superioare. in studiile in care s-a utilizat monoterapia, cele mai frecvente reactii adverse au fost neutropenie/scadere a numarului de neutrofile, diaree, greata, anemie, fatigabilitate si infectie a cailor respiratorii superioare.

Cele mai frecvent raportate reactii adverse grave (≥2%) la pacientii care au primit venetoclax in asociere cu obinutuzumab sau rituximab au fost pneumonie, septicemie, neutropenie febrila si SLT. in studiile cu venetoclax in monoterapie, cele mai frecvent raportate reactii adverse grave (≥2%) au fost pneumonie si neutropenie febrila.

Leucemie acuta mieloida

Profilul general de siguranta al Venclyxto se bazeaza pe datele de la 314 pacienti nou diagnosticati cu leucemie acuta mieloida (LAM) tratati in studii clinice cu venetoclax in asociere cu un agent hipometilant (azacitidina sau decitabina) (VIALE-A de faza 3, randomizat, si M14-358 de faza 1, nerandomizat).

in studiul VIALE-A, cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) de orice grad la pacientii carora li s-a administrat venetoclax in asociere cu azacitidina au fost trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrila, greata, diaree, varsaturi, anemie, fatigabilitate, pneumonie, hipopotasemie si scaderea poftei de mancare.

Cel mai frecvent raportate reactii adverse grave (≥5%) la pacientii care au primit venetoclax in asociere cu azacitidina au fost neutropenie febrila, pneumonie, sepsis si hemoragie.

in studiul M14-358, cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) de orice grad la pacientii carora li s-a administrat venetoclax in asociere cu decitabina au fost trombocitopenie, neutropenie febrila, greata, hemoragie, pneumonie, diaree, fatigabilitate, ameteli/sincopa, varsaturi, neutropenie, hipotensiune arteriala, hipopotasemie, scaderea apetitului alimentar, cefalee, dureri abdominale si anemie. Cel mai frecvent raportate reactii adverse grave (≥5%) au fost neutropenie febrila, pneumonie, bacteriemie si sepsis.

Rata mortalitatii pe o perioada de 30 de zile in studiul VIALE-A a fost de 7,4% (21/283) cu venetoclax in asociere cu azacitidina si de 6,3% (9/144) in bratul placebo cu azacitidina.

Rata mortalitatii pe o perioada de 30 de zile in studiul M14-358 cu venetoclax in asociere cu decitabina a fost de 6,5% (2/31).

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt enumerate in continuare in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventa este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥1/10 000 si mai mic de 1/1 000), foarte rare (mai mic de 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Leucemie limfocitara cronica

Frecventele reactiilor adverse raportate cu Venclyxto, in asociere cu obinutuzumab, rituximab sau in monoterapie la pacientii cu LLC sunt rezumate in Tabelul 8.

Tabelul 8: Reactii adverse in legatura cu medicamentul raportate la pacienti cu LLC tratati cu venetoclax

Leucemie acuta mieloida

Frecventele reactiilor adverse raportate cu Venclyxto in asociere cu un agent hipometilant la pacientii cu LAM sunt rezumate in Tabelul 9.

Tabelul 9: Reactii adverse in legatura cu medicamentul raportate la pacienti cu LAM tratati cu venetoclax

intreruperea tratamentului si scaderea dozelor din cauza reactiilor adverse

Leucemie limfocitara cronica

in studiile CLL14 si MURANO, 16% dintre pacientii tratati cu venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab sau rituximab, au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse. in studiile in care s- a utilizat venetoclax in monoterapie, 11% dintre pacienti au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse.

Au fost scazute dozele din cauza reactiilor adverse la 21% dintre pacientii tratati cu venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab in studiul CLL14, la 15% dintre pacienti tratati cu venetoclax administrat in asociere cu rituximab in studiul MURANO si la 14% dintre pacienti in studiile cu venetoclax in monoterapie.

Au fost intrerupte dozele din cauza reactiilor adverse, la 74% dintre pacientii tratati cu venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab in studiul CLL14, la 71% dintre pacientii tratati cu venetoclax administrat in asociere cu rituximab in studiul MURANO; neutropenia a fost cea mai frecventa reactie adversa care a dus la intreruperea dozelor de venetoclax (41% si 43%) in studiile CLL14, respectiv MURANO. in studiile in care s-a utilizat venetoclax in monoterapie, 40% dintre pacienti au intrerupt dozele din cauza reactiilor adverse; neutropenia a fost cea mai frecventa reactie adversa care a dus la intreruperea dozelor de venetoclax (5%).

Leucemie acuta mieloida

in studiul VIALE-A, tratamentul cu venetoclax a fost intrerupt din cauza reactiilor adverse la 24% dintre pacientii tratati cu venetoclax in asociere cu azacitidina. Dozele de venetoclax au fost reduse din cauza reactiilor adverse la 2% dintre pacienti. Administrarea dozelor de venetoclax din cauza reactiilor adverse a fost intrerupta la 72% dintre pacienti. Dintre pacientii care au obtinut eliminarea leucemiei din maduva osoasa, 53% au suferit intreruperi ale dozei din cauza unor valori NAN mai putin de 500/microlitru.

Cele mai frecvente reactii adverse care au dus la intreruperea dozei (mai mare de 10%) de venetoclax au fost neutropenie febrila, neutropenie, pneumonie si trombocitopenie.

in studiul M14-358, tratamentul cu venetoclax din cauza reactiilor adverse a fost intrerupt la 26% dintre pacientii carora li s-a administrat venetoclax in asociere cu decitabina. Dozele au fost reduse din cauza reactiilor adverse la 6% dintre pacienti. Administrarea dozelor din cauza reactiilor adverse a fost intrerupta la 65% dintre pacienti; cele mai frecvente reactii adverse care au condus la intreruperea dozei (≥5%) de venetoclax au fost neutropenie febrila, neutropenie/numar scazut de neutrofile, pneumonie, numar scazut de trombocite si numar scazut de leucocite in sange.

Descrierea reactiilor adverse selectionate

Sindrom de liza tumorala

Sindromul de liza tumorala este un risc important identificat la initierea tratamentului cu venetoclax. Leucemie limfocitara cronica

in studii de faza 1 initiale de stabilire a dozei, in care perioada de ajustare a dozei a fost mai scurta (2 pana la 3 saptamani) si in care doza de initiere a fost mai mare, incidenta SLT a fost de 13% (10/77; 5 cazuri SLT confirmate prin analize de laborator; 5 cazuri SLT manifestate clinic), inclusiv 2 decese si 3 evenimente de insuficienta renala acuta, un caz necesitand dializa.

Riscul de SLT a scazut dupa reevaluarea dozelor si modificarea masurilor profilactice si de monitorizare. in studiile clinice efectuate cu venetoclax, pacientii cu orice ganglion masurabil ≥10 cm sau cei atat cu NAL ≥25 x 109/l cat si cu orice ganglion masurabil ≥5 cm au fost internati pentru a asigura un nivel mai mare de hidratare si monitorizare pe durata primei zile de administare a dozei de 20 mg si de 50 mg in timpul perioadei de ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

in studiile M13-982 si M14-032, incidenta SLT a fost de 2% din 168 de pacienti cu LLC care au inceput cu o doza zilnica de 20 mg si au crescut doza pe durata a 5 saptamani pana la doza zilnica de 400 mg. Toate evenimentele au fost de SLT confirmat prin analize de laborator (modificari ale testelor de laborator care au indeplinit ≥2 dintre criteriile urmatoare la un interval de timp de 24 de ore unul fata de altul: potasiu mai mare de 6 mmol/l, acid uric mai mare de 476 µmol/l, calciu mai putin de 1,75 mmol/l sau fosfor mai mare de 1,5 mmol/l; sau au fost raportate ca evenimente de tip SLT) si au aparut la pacientii cu un ganglion/ganglioni

≥5 cm sau NAL ≥25 x 109/l. La acesti pacienti nu s-au observat cazuri de SLT cu consecinte clinice cum sunt insuficienta renala acuta, aritmii cardiace sau moarte subita si/sau crize convulsive. Toti pacientii au avut un nivel al ClCr ≥50 ml/minut.

in studiul deschis, randomizat, de faza 3 (MURANO), incidenta SLT a fost de 3% (6/194) la pacientii tratati cu venetoclax + rituximab. Dupa ce 77/389 pacienti au fost inrolati in studiu, protocolul a fost modificat pentru a include masurile de profilaxie si monitorizare ale SLT actual descrise la Doze (vezi pct. 4.2). Toate evenimentele de SLT au aparut in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax si s-au rezolvat in doua zile. Toti cei sase pacienti au efectuat titrarea dozei si au atins doza zilnica recomandata de venetoclax de 400 mg. Nu s-a observat SLT clinic la pacientii care au urmat schema de titrare a dozei de 5 saptamani si masurile de profilaxie si monitorizare ale SLT (vezi pct. 4.2).

Procentele modificarilor testelor de laborator cu grad ≥3 relevante pentru SLT au fost hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% si hiperuricemia 1%.

in studiul deschis, randomizat, de faza 3 (CLL14), incidenta SLT a fost de 1,4% (3/212) la pacientii tratati cu venetoclax + obinutuzumab. Toate cele trei evenimente de SLT s-au rezolvat si nu au condus la retragerea din studiu. in doua cazuri, administrarea de obinutuzumab a fost amanata, ca raspuns la evenimentele SLT.

in timpul supravegherii dupa punerea pe piata, s-au raportat cazuri de SLT, inclusiv decese, dupa administrarea unei singure doze de 20 mg de venetoclax (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Leucemie acuta mieloida

in studiul de faza 3, randomizat (VIALE-A) cu venetoclax in asociere cu azacitidina, incidenta SLT a fost de 1,1% (3/283, 1 SLT clinic). Studiul a necesitat reducerea numarului de leucocite din sange la

mai putin de 25 x 109/l inainte de initierea tratamentului cu venetoclax si un calendar de titrare a dozei, in plus fata de masurile standard de profilaxie si de monitorizare (vezi pct. 4.2). Toate cazurile de SLT au aparut in timpul titrarii dozei.

in studiul M14-358, nu au fost raportate evenimente de SLT clinice sau de laborator cu venetoclax in asociere cu decitabina.

Neutropenie si infectii

Neutropenia este un risc identificat in tratamentul cu Venclyxto. Leucemie limfocitara cronica

in studiul CLL14, neutropenia (toate gradele) a fost raportata la 58% dintre pacientii din bratul venetoclax + obinutuzumab; 41% dintre pacientii tratati cu venetoclax + obinutuzumab au intrerupt

doza si 2% dintre pacienti au intrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. A fost raportata neutropenie de gradul 3 la 25% dintre pacienti si neutropenie de gradul 4 la 28% dintre pacientii. Durata medie a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 22 de zile (interval: de la 2 pana la 363 zile). S-a raportat neutropenie febrila la 6% dintre pacienti, infectii de gradul ≥3 la 19% si infectii grave la 19% dintre pacienti. Decesele cauzate de infectie au avut loc la 1,9% dintre pacienti, in timpul tratamentului si 1,9% dintre pacienti, dupa intreruperea tratamentului.

in studiul MURANO, neutropenia (toate gradele) a fost raportata la 61% de pacienti din bratul venetoclax + rituximab. Patruzeci si trei la suta dintre pacientii tratati cu venetoclax + rituximab au intrerupt doza si 3% dintre pacienti au intrerupt tratamentul cu venetoclax din cauza neutropeniei. Neutropenia de gradul 3 a fost raportata la 32% dintre pacienti si neutropenia de gradul 4 la 26% dintre pacienti. Durata mediana a neutropeniei de gradul 3 sau 4 a fost de 8 zile (interval: de la 1 pana la 712 zile). in tratamentul cu venetoclax + rituximab, neutropenia febrila a fost raportata la 4% dintre pacienti, infectii de grad ≥3 la 18% si infectiile grave la 21% dintre pacienti.

Leucemie acuta mieloida

in studiul VIALE-A, neutropenia de grad ≥3 a fost raportata la 45% dintre pacienti. Urmatoarele au fost raportate, de asemenea, in bratul venetoclax + azacitidina versus bratul placebo + azacitidina, respectiv: neutropenie febrila 42% fata de 19%, infectii de grad ≥3 64% fata de 51% si infectii grave 57% fata de 44%.

in studiul M14-358, neutropenia a fost raportata la 35% dintre pacienti (toate gradele) si la 35% dintre pacienti (gradul 3 sau 4) din bratul venetoclax + decitabina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
Nu exista un antidot specific pentru venetoclax. Pacientii la care apare supradozaj trebuie monitorizati atent si sa li se administreze tratament de sustinere adecvat. in timpul perioadei de ajustare a dozei de venetoclax, tratamentul trebuie intrerupt si pacientii trebuie monitorizati atent pentru depistarea semnelor si simptomelor ale SLT (febra, frisoane, greata, varsaturi, confuzie, dispnee, crize convulsive, ritm cardiac neregulat, urina inchisa la culoare sau tulbure, stare neobisnuita de oboseala, durere musculara sau articulara, durere si distensie abdominale) impreuna cu alte tipuri de toxicitate (vezi pct. 4.2). Avand in vedere volumul mare de distributie a venetoclax si de gradul inalt de legare de proteine, este putin probabil ca dializa sa duca la eliminarea semnificativa a venetoclax.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX52

Mecanism de actiune

Venetoclax este un inhibitor puternic, selectiv al celulelor B proteinei BCL-2, o proteina anti- apoptotica, prezenta la nivelul celulelor B din LLC. Expresia in exces a BCL-2 a fost demonstrata la nivelul celulelor din LLC si LAM, unde mediaza supravietuirea celulelor tumorale si a fost asociata cu rezistenta la chimioterapice. Venetoclax se leaga direct de situsul BH3 al BCL-2, inlocuind BH3 care contine proteine pro-apoptotice, cum este BIM, pentru a initia permeabilizarea membranei mitocondriale externe (PMME), activarea caspazei si moartea celulara programata. in studiile non- clinice, venetoclax a demonstrat activitate citotoxica la nivelul celulelor tumorale care prezinta expresie in exces a BCL-2.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiaca

intr-un studiu deschis, cu un singur brat, la176 pacienti s-a evaluat efectul administrarii unor doze multiple de venetoclax de pana la 1200 mg o data pe zi asupra intervalului QTc. Venetoclax nu a avut niciun efect asupra intervalului QTc si nu a existat nicio relatie intre expunerea la venetoclax si modificari ale intervalului QTc.

Eficacitate si siguranta clinica

Leucemie limfocitara cronica

Venetoclax administrat in asociere cu obinutuzumab pentru tratamentul pacientilor cu LLC netratata anterior, studiul BO25323 (CLL14)

Un studiu randomizat (1:1), multicentric, deschis de faza 3, a evaluat eficacitatea si siguranta venetoclax + obinutuzumab fata de obinutuzumab + clorambucil la pacientii cu LLC netratata anterior si comorbiditati (scor total Cumulative Illness Rating Scale [CIRS] mai mare de -6 sau clearance al creatininei [ClCr]mai putin de -70ml/minut). Pacientii din studiu au fost evaluati pentru riscul de SLT si au primit profilaxie corespunzatoare, anterior administrarii obinutuzumab.

Toti pacientii au primit obinutuzumab 100 mg in Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care puteau fi administrate in Ziua 1 sau Ziua 2, apoi doza de 1000 mg in Zilele 8 si 15 ale Ciclului 1, si Ziua 1 a fiecarui ciclu de 28 de zile care urmeaza, pentru un total de 6 Cicluri. in Ziua 22 a Ciclului 1, pacientii din bratul venetoclax + obinutuzumab au inceput schema de ajustare a dozei de 5 saptamani, continuand pana la Ciclul 2 Ziua 28. Dupa terminarea schemei de ajustare a dozei, pacientii au continuat tratamentul cu venetoclax 400 mg o data pe zi din Ciclul 3 Ziua 1 pana in ultima zi a Ciclului 12. Fiecare ciclu a avut 28 de zile. Pacientii randomizati din bratul obinutuzumab + clorambucil, au primit pe cale orala 0,5 mg/kg clorambucil in Ziua 1 si Ziua 15 din Ciclul 1-12.

Pacientii au continuat sa fie urmariti dupa terminarea tratamentului pentru progresia bolii si supravietuirea globala (SG).

Caracteristicile demografice si de boala la initiere au fost similare intre bratele studiului. Varsta mediana a fost de 72 de ani (interval: 41 pana la 89 de ani), 89% au fost caucazieni si 67% barbati; 36% si 43% au fost in stadiul Binet B, respectiv C. Scorul median CIRS a fost 8,0 (interval: 0 pana la 28) si 58% dintre pacienti au avut ClCr mai putin de -70ml/minut. A fost detectata o deletie 17p la 8% dintre pacienti, mutatii TP53 la 10%, deletie 11q la 19% si gene IgVH fara mutatie la 57%. Timpul median de monitorizare pentru analiza primara a fost de 28 de luni (interval: 0 pana la 36 luni).

La initiere, in ambele brate ale studiului, numarul median al limfocitelor a fost 55 x 109 celule/l. in Ciclul 1 Ziua 15, numarul median a scazut la 1,03 x 109 celule/l (interval: 0,2 pana la 43,4 x 109 celule/l) in bratul obinutuzumab + clorambucil si 1,27 x 109 celule/l (interval: 0,2 pana la 83,7 x 109 celue/l) in bratul venetoclax + obinutuzumab.

Supravietuirea fara progresia bolii (SFPB) a fost evaluata de catre investigatori utilizand ghidurile Grupului de lucru (WG) sponsorizat de Institutul National pentru Cancer (National Cancer Institute) (WG-NCI) (2008) actualizate de Grupul International pentru Leucemie Limfocitara Cronica (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia - IWLLC).

La momentul analizei primare (data limita de colectare a datelor 17 august 2018), 14% (30/216) dintre pacientii din bratul venetoclax + obinutuzumab au avut un eveniment SFPB de progresie a bolii sau deces, comparativ cu 36% (77/216) din bratul obinutuzumab + clorambucil, conform evaluarii efectuate de catre investigatori [rata de risc (RR): 0,35 (interval de incredere (Ii) 95%: 0,23, 0,53); pmai putin de 0,0001, pe baza testului log-rank stratificat]. Mediana SFPB nu a fost atinsa in niciun brat al studiului.

Supravietuirea fara progresia bolii a fost evaluata si de catre un Comitet Independent de Evaluare (CIE) (Independent Review Committee (IRC)) si a fost consecventa cu SFPB evaluata de catre investigator.

Rata de raspuns general (RRG) evaluata de catre investigator a fost de 85% (Ii 95%: 79,2, 89,2) si de 71% (Ii 95%: 64,8, 77,2) in bratul venetoclax + obinutuzumab si, respectiv, obinutuzumab + clorambucil (p=0,0007, testul Cochran-Mantel-Haenszel). Rata de remisiune completa + remisiune completa cu recuperare medulara incompleta (RC + RCi) evaluata de catre investigator a fost de 50% si de 23% in bratul venetoclax + obinutuzumab si, respectiv, obinutuzumab + clorambucil (pmai putin de 0,0001, testul Cochran-Mantel-Haenszel).

Boala reziduala minima (BRM) la sfarsitul tratamentului a fost evaluata folosind reactia in lant a polimerazei oligonucleotidelor specifica alelei (ASO-PCR). Statusul negativ al BRM a fost definit ca mai putin de o celula LLC la 104 leucocite. Ratele BRM negativ in sangele periferic au fost de 76% (Ii 95%: 69,2, 81,1) in bratul venetoclax + obinutuzumab, comparativ cu 35% (Ii 95%: 28,8, 42,0) in bratul obinutuzumab + clorambucil (pmai putin de 0,0001). Conform protocolului, BRM in maduva osoasa a fost evaluata doar la pacientii cu raspuns [RC/RCi si remisiune partiala (RP)]. Ratele BRM negativ in maduva osoasa au fost de 57% (Ii 95%: 50,1, 63,6) in bratul venetoclax + obinutuzumab si de 17% (Ii 95%: 12,4, 22,8) in bratul obinutuzumab + clorambucil (pmai putin de 0,0001).

Monitorizarea timp de 65 de luni

S-a evaluat eficacitatea dupa o perioada mediana de monitorizare de 65 de luni (data limita de colectare a datelor 8 noiembrie 2021). Rezultatele de eficacitate pentru urmarirea de 65 de luni in studiul CLL14 sunt prezentate in Tabelul 10. Curba Kaplan-Meier a SFPB evaluata de catre investigator este prezentata in Figura 1.

Tabelul 10: Rezultatele eficacitatii evaluate de catre investigator in studiul CLL14 (monitorizare timp de 65 de luni)

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supravietuirii fara progresia bolii, evaluata de catre investigator (populatie aflata in intentie de tratament) in studiul CLL14, cu monitorizare timp de 65 de luni

Supravietuire fara progresia bolii

Numar de pacienti cu risc

Obinutuzumab + Clorambucil Venetoclax + Obinutuzumab

Venetoclax + Obinutuzumab (N=216) Cenzurat

Durata (luni)

Obinutuzumab + Clorambucil (N=216)

Beneficiul tratamentului cu venetoclax + obinutuzumab versus obinutuzumab + clorambucil asupra SFPB a fost observat la toate subgrupurile de pacienti evaluati, inclusiv la pacientii cu risc crescut care prezinta deletie 17p si/sau mutatie TP53 si/sau IgVH fara mutatie.

Venetoclax administrat in asociere cu rituximab pentru tratamentul pacientilor cu LLC care au primit anterior cel putin un tratament – studiul GO28667 (MURANO)

Un studiu randomizat (1:1), multicentric, deschis de faza 3 a evaluat eficacitatea si siguranta tratamentului venetoclax + rituximab comparativ cu bedamustina + rituximab la pacienti cu LLC tratati anterior. Pacientii din bratul

venetoclax + rituximab au terminat programul de titrare a dozei de Venclyxto in interval de 5 saptamani si apoi au primit 400 mg o data pe zi timp de 24 de luni din Ciclul 1 Ziua 1 de rituximab in absenta progresiei bolii sau a unei toxicitati neacceptabile. Rituximab a fost initiat dupa programul de titrare a dozei de 5 saptamani cu 375 mg/m2 pentru Ciclul 1 si 500 mg/m2 pentru Ciclurile 2-6. Fiecare ciclu a fost de 28 zile. Pacientii randomizati la bedamustina + rituximab au primit bendamustina

70 mg/m2 in Zilele 1 si 2 pentru 6 cicluri si rituximab asa cum a fost descris anterior.

Varsta mediana a fost de 65 de ani (interval: 22 pana la 85 ani); 74% au fost barbati si 97% au fost de rasa caucaziana. Timpul median pana la diagnostic a fost de 6,7 ani (interval: 0,3 pana la 29,5 ani).

Numarul median de linii terapeutice anterioare a fost 1 (interval: 1 pana la 5); si tratament cu un alchilant inclus (94%), anticorpi anti CD20 (77%), inhibitori ai caii receptorilor celulelor B (2%) si analogi purinici administrati anterior (81%, inclusiv 55% fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (FCR)). La momentul initial, 47% dintre pacienti au avut unul sau mai multi ganglioni ≥5 cm si 68% au avut NAL ≥25 x 109/l. O deletie de 17p a fost detectata la 27% dintre pacienti, mutatii TP53 la 26%, deletie 11q la 37% si gena IgVH fara mutatie la 68%. Timpul median de monitorizare pentru analiza primara a fost de 23,8 luni (interval: 0,0 pana la 37,4 luni).

Supravietuirea fara progresia bolii a fost evaluata de catre investigatori utilizand ghidurile IWLLC, actualizate de WG-NCI (2008).

La momentul analizei primare (data limita de colectare a datelor 8 mai 2017), 16% (32/194) dintre pacientii din bratul venetoclax + rituximab au avut un eveniment SFPB, comparativ cu 58% (114/195) din bratul bendamustina + rituximab (RR: 0,17 [Ii 95%: 0,11, 0,25]; pmai putin de 0,0001, test de tip log rank, stratificat). Evenimentele SFPB au inclus 21 de evenimente de progresie a bolii si 11 decese in bratul venetoclax + rituximab si 98 de evenimente de progresie a bolii si 16 decese in bratul

bendamustina + rituximab. SFPB median nu a fost atins in bratul venetoclax + rituximab si a fost de 17,0 luni (Ii 95%: 15,5, 21,6) in bratul bendamustina + rituximab.

Estimarile SFPB pe 12 luni si pe 24 de luni au fost de 93% (Ii 95%: 89,1, 96,4) si de 85% (Ii 95%:

79,1, 90,6) in bratul venetoclax + rituximab si, respectiv, de 73% (Ii 95%: 65,9, 79,1) si de 36% (Ii

95%: 28,5, 44,0) in bratul bendamustina + rituximab.

Rezultatele privind eficacitatea pentru analiza primara au fost evaluate de asemenea de un CIE, demonstrand o reducere semnificativa statistic de 81% a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacientii tratati cu venetoclax + rituximab (RR: 0,19 [Ii 95%: 0,13; 0,28]; P mai putin de 0,0001).

RRG evaluata de catre investigator pentru pacientii tratati cu venetoclax + rituximab a fost de 93% (Ii 95%: 88,8, 96,4), cu RC + RCi de 27%, o rata de remisiune partiala ganglionara (RPg) de 3% si RP de 63%. Pentru pacientii tratati cu bendamustina + rituximab, RRG a fost de 68% (Ii 95%: 60,6, 74,2), cu o rata a RC + RCi de 8%, o rata RPg de 6%, si o rata RP de 53%. Durata mediana a raspunsului (DR) nu a fost atinsa dupa o perioada mediana de monitorizare de aproximativ 23,8 luni. RRG evaluata de catre CIE pentru pacientii tratati cu venetoclax + rituximab a fost de 92% (Ii 95%: 87,6, 95,6), cu o rata a RC + RCi de 8%, o rata a RPg de 2%, si o rata a RP de 82%. Pentru pacientii tratati cu bendamustina + rituximab, RRG evaluata de catre CIE a fost de 72% (Ii 95%: 65,5, 78,5), cu o rata a RC + RCi de 4%, o rata a RPg de 1%, si o rata a RP de 68%. Discrepanta dintre rata RC evaluata de catre CIE si cea evaluata de catre investigator a fost determinata de interpretarea adenopatiei reziduale pe scanarile CT. Optsprezece pacienti din bratul cu venetoclax + rituximab si 3 pacienti din bratul bendamustina + rituximab au avut examenul maduvei osoase negativ si ganglioni limfatici mai putin de 2 cm.

BRM la sfarsitul tratamentului asociat a fost evaluata folosind ASO-PCR si/sau citometria in flux. Statusul negativ al evaluarii BRM a fost definit ca mai putin de o celula LLC per 104 leucocite. Ratele BRM negativ in sangele periferic au fost de 62% (Ii 95%: 55,2, 69,2) in bratul venetoclax + rituximab, comparativ cu 13% (Ii 95%: 8,9, 18,9) in bratul bendamustina + rituximab. Dintre cei cu rezultate ale testului BRM disponibile in sangele periferic, 72% (121/167) din bratul venetoclax + rituximab si 20% (26/128) din bratul bendamustina + rituximab au avut rezultatul pentru BRM negativ. Ratele BRM negativ in maduva osoasa au fost de 16% (Ii 95%: 10,7, 21,3) in bratul venetoclax + rituximab si de 1% (Ii 95%: 0,1, 3,7) in bratul bendamustina + rituximab. Dintre cei cu rezultate disponibile la evaluarea testului BRM in maduva osoasa, 77% (30/39) din bratul venetoclax + rituximab si 7% (2/30) din bratul bendamustina + rituximab au avut rezultatul BRM negativ.

SG mediana nu a fost atinsa in niciunul dintre cele doua brate de tratament. Decesul a aparut la 8% (15/194) dintre pacientii tratati cu venetoclax + rituximab si la 14% (27/195) dintre pacientii tratati cu bendamustina + rituximab (rata de risc: 0,48 [Ii 95%: 0,25; 0,90]).

Pana la data limita de colectare a datelor, 12% (23/194) dintre pacientii din bratul venetoclax + rituximab si 43% (83/195) dintre pacientii din bratul bendamustina + rituximab

incepusera un nou tratament pentru leucemie sau decedasera (rata de risc stratificat: 0,19; [Ii 95%: 0,12; 0,31]). Timpul median pana la noul tratament pentru leucemie sau pana la deces nu a fost atins in bratul venetoclax + rituximab si a fost de 26,4 luni in bratul bendamustina + rituximab.

Monitorizarea timp de 59 de luni

S-a evaluat eficacitatea dupa o perioada mediana de monitorizare de 59 de luni (data limita de colectare a datelor 8 mai 2020). Rezultatele de eficacitate pentru urmarirea de 59 de luni in studiul MURANO sunt prezentate in Tabelul 11.

Tabelul 11: Rezultatele eficacitatii evaluate de catre investigator in studiul MURANO (monitorizare timp de 59 de luni)

in total, 130 de pacienti din bratul venetoclax + rituximab au terminat 2 ani de tratament cu venetoclax fara progresia bolii. Pentru acesti pacienti, estimarea SFPB pe 3 ani dupa sfarsitul tratamentului a fost de 51% (Ii 95%: 40,2, 61,9).

Curba Kaplan-Meier a SFPB evaluata de catre investigator este prezentata in Figura 2.

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supravietuirii fara progresia bolii evaluata de catre investigator (populatie aflata in intentie de tratament) in studiul MURANO (data limita de colectare a datelor 8 mai 2020), cu monitorizare la 59 de luni

Curba Kaplan-Meier a supravietuirii globale este prezentata in Figura 3.

Figura 3: Curba Kaplan-Meier a supravietuirii globale (populatie aflata in intentie de tratament) in studiul MURANO (data limita de colectare a datelor 8 mai 2020), cu monitorizare la 59 de luni

Rezultatele analizei pe subgrupuri

Beneficiul SFPB observat la tratamentul venetoclax + rituximab comparativ cu cel cu bendamustina + rituximab a fost observat in mod constant la toate subgrupurile de pacienti evaluati,

inclusiv la pacientii cu risc ridicat care prezinta deletie 17p/mutatie TP53 si/sau IgVH fara mutatie (Figura 4).

Figura 4: Graficul Forest plot al supravietuirii fara progresia bolii evaluata de catre investigator pe subgrupurile de pacienti din studiul MURANO (data limita de colectare a datelor 8 mai 2020), pe o perioada de monitorizare de 59 de luni

statusul deletiei 17p a fost determinat pe baza rezultatelor testelor de laboratorul central. Rata de risc nestratificat este prezenta pe axa X pe scala logaritmica.

NE = nu poate fi evaluat.

Venetoclax ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu LLC cu deletie 17p sau mutatia TP53 – studiul M13-982

Siguranta si eficacitatea venetoclax au fost evaluate intr-un studiu multicentric, deschis, cu un singur brat (M13-982) cu 107 pacienti care au primit tratament anterior pentru LLC cu deletie 17p. Pacientii au urmat o schema de ajustare a dozei cu durata de 4 pana la 5 saptamani cu o doza initiala de 20 mg care a crescut la 50 mg, 100 mg, 200 mg si in final ajungand la 400 mg o data pe zi. Pacientii au continuat sa primeasca venetoclax 400 mg o data pe zi pana cand boala a progresat sau pana cand s-a observat o toxicitate de neacceptat. Varsta mediana a fost de 67 de ani (interval: 37 pana la 85 ani); 65% au fost barbati si 97% au fost de rasa caucaziana. Intervalul de timp median de la stabilirea diagnosticului a fost de 6,8 ani (interval: 0,1 pana la 32 ani; N=106). Numarul median de terapii anti- LLC anterioare a fost de 2 (interval: 1 pana la 10 tratamente); 49,5% au avut anterior tratament cu un analog nucleozidic, 38% tratament cu rituximab si 94% tratament cu un alchilant (inclusiv 33% au avut anterior tratament cu bendamustina). La momentul initial, 53% dintre pacienti au avut unul sau mai multi ganglioni limfatici ≥5 cm, iar 51% au avut un nivel al NAL ≥25 x 109/l. Dintre pacienti, 37% (34/91) au fost refractari la fludarabina, 81% (30/37) au avut gena IgVH fara mutatii, iar 72% (60/83) au avut mutatie TP53. Intervalul de timp median de utilizare a tratamentului la momentul evaluarii a fost de 12 luni (interval: 0 pana la 22 luni).

Obiectivul final de evaluare a eficacitatii a fost RRG evaluat de catre un CIE, folosind ghidurile WG- NCI (2008) actualizate de IWLLC. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 12.

Datele referitoare la eficacitate sunt prezentate pentru 107 pacienti cu rezultate la data limita 30 aprilie 2015. Un numar suplimentar de 51 pacienti a fost inrolat intr-o cohorta extinsa pentru evaluarea sigurantei. Rezultatele eficacitatii evaluate de catre investigator sunt prezentate pentru 158 pacienti cu rezultate ulterioare datei limita, respectiv 10 iunie 2016. Timpul median de tratament pentru 158 pacienti a fost de 17 luni (interval: 0 pana la 34 luni).

Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea la pacienti cu LLC cu deletie 17p tratati anterior (studiul M13-982)

Boala reziduala minima (BRM) a fost evaluata folosind citometria de flux la 93 din 158 pacienti cu tratament cu venetoclax care au obtinut RC, RCi sau RP cu boala reziduala limitata . Statusul negativ al evaluarii BRM a fost definit ca valori mai mici de 0,0001 (mai putin de 1 celula LLC per 104 leucocite in proba). Douazeci si sapte la suta (42/158) dintre pacienti au avut status negativ pentru BRM in sangele periferic, inclusiv 16 pacienti cu status negativ pentru BRM si in maduva.

Venetoclax ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu LLC cu esec la terapia cu inhibitor al caii receptorilor celulelor B – studiul M14-032

Eficacitatea si siguranta tratamentului cu venetoclax la pacienti cu LLC care au primit anterior tratament cu ibrutinib sau idelalisib si la care au avut esec au fost evaluate intr-un studiu de faza 2, nerandomizat, multicentric, deschis, (M14-032). Pacientii au primit venetoclax in schema recomandata de ajustare a dozei. Pacientii au primit in continuare tratament cu venetoclax 400 mg o data pe zi pana cand s-a observant progresia bolii sau pana la aparitia toxicitatii de ne acceptat.

La momentul datei limita de colectare a datelor (26 iulie 2017), 127 pacienti au fost inrolati si tratati cu venetoclax. Dintre acestia, 91 au primit anterior tratament cu ibrutinib (Bratul A) si 36 cu idelalisib (Bratul B). Varsta mediana a fost de 66 de ani (interval: 28 pana la 85 ani), 70% au fost de sex masculin si 92% au fost caucazieni. Intervalul de timp median de la stabilirea diagnosticului a fost de 8,3 ani (interval: 0,3 pana la 18,5 ani; N=96). Aberatiile cromozomiale au fost deletie 11q (34%, 43/127), deletie 17p (40%, 50/126), mutatie TP53 (38%, 26/68) si IgVH fara mutatii (78%, 72/92). La momentul initial, 41% dintre pacienti au avut unul sau mai multi ganglioni cu dimensiunea ≥5 cm si 31% au avut NAL ≥25 x 109/l. Numarul median de terapii antineoplazice anterioare a fost de 4 (interval: 1 pana la 15) pentru pacientii tratati cu ibrutinib si de 3 (interval: 1 pana la 11) pentru cei tratati cu idelalisib. in total, 65% dintre pacienti au primit anterior un analog nucleozidic, 86% rituximab, 39% alti anticorpi monoclonali si 72% agenti alchilanti (inclusiv 41% care au primit bendamustina). in momentul evaluarii, durata mediana a tratamentului cu venetoclax a fost de 14,3 luni (interval: 0,1 pana la 31,4 luni).

Obiectivul final de evaluare a eficacitatii a fost RRG determinata conform ghidurilor WG-NCI actualizate de IWCLL. Evaluarea raspunsului a fost efectuata la 8 si la 24 saptamani si ulterior la interval de 12 saptamani.

Tabelul 13: Rezultatele eficacitatii conform evaluarii de catre investigator la pacientii cu esec la terapia cu un inhibitor al caii receptorilor pentru celule B (studiul M14-032)

Datele privind eficacitatea au fost evaluate suplimentar de catre un CIE, demonstrand o RRG general de 70% (Bratul A: 70%; Bratul B: 69%). Un pacient (cu esec la ibrutinib) a obtinut RCi. La pacientii cu deletie 17p si/sau mutatie TP53, RRG a fost 72% (33/46) (Ii 95%: 56,5; 84,0) in Bratul A si 67% (8/12) (Ii 95%: 34,9; 90,1) in Bratul B. La pacientii fara deletie 17p si/sau mutatie TP53, RRG a fost 69% (31/45) (Ii 95%: 53,4; 81,8) in Bratul A si 71% (17/24) (Ii 95%: 48,9; 87,4) in Bratul B.

SG mediana si DR nu au fost atinse in perioada de monitorizare mediana de aproximativ 14,3 luni pentru Bratul A si 14,7 luni pentru Bratul B.

Douazeci si cinci la suta (32/127) dintre pacienti au avut BRM negativ in sangele periferic, inclusiv 8 pacienti care au avut BRM negativ in maduva.

Leucemie acuta mieloida

Venetoclax a fost studiat la pacienti adulti cu varsta ≥75 de ani sau care aveau comorbiditati care impiedicau utilizarea inductiei cu chimioterapie intensiva pe baza a cel putin unuia dintre urmatoarele criterii: scor de performanta conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) la momentul initial de 2–3, comorbiditate cardiaca sau pulmonara severa, insuficienta hepatica moderata, clearance- ul creatininei (ClCr) mai putin de 45 ml/minut sau o alta comorbiditate.

Venetoclax in asociere cu azacitidina pentru tratamentul pacientilor nou diagnosticati cu LAM - studiul M15-656 (VIALE-A)

VIALE-A a fost un studiu de faza 3, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea si siguranta venetoclax in asociere cu azacitidina la pacienti nou diagnosticati cu LAM, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensiva.

Pacientii din studiul VIALE-A au finalizat calendarul de titrare zilnic de 3 zile pana la o doza zilnica finala de 400 mg o data pe zi in timpul primului ciclu de tratament de 28 de zile (vezi pct. 4.2) si au primit venetoclax 400 mg pe cale orala o data pe zi in continuare, in ciclurile urmatoare. Azacitidina 75 mg/m2 a fost administrata intravenos sau subcutanat in zilele 1-7 ale fiecarui ciclu de 28 de zile care incepe in ziua 1 a ciclului 1. in timpul perioadei de titrare, pacientii au primit profilaxie specifica SLT si au fost spitalizati pentru monitorizare. Imediat ce evaluarea maduvei osoase a confirmat o remisiune, definita ca mai putin de 5% blasti de leucemie cu citopenie de gradul 4 dupa tratamentul din ciclul 1, administrarea de venetoclax sau placebo a fost intrerupta pana la 14 zile sau pana la valori NAN ≥500/microlitru si numar de trombocite ≥50 × 103/ microlitru. Pentru pacientii cu boala refractara la sfarsitul ciclului 1, s-a efectuat o evaluare a maduvei osoase dupa ciclul 2 sau 3 si dupa cum s-a indicat clinic. Administrarea azacitidinei a fost reluata in aceeasi zi ca venetoclax sau placebo dupa intrerupere (vezi pct. 4.2). Reducerea dozei de azacitidina a fost implementata in studiul clinic pentru gestionarea toxicitatii hematologice (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al azacitidinei). Pacientii au continuat sa primeasca cicluri de tratament pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

in total, 431 de pacienti au fost randomizati: 286 de pacienti in bratul venetoclax + azacitidina si 145 de pacienti in bratul placebo + azacitidina. Caracteristicile demografice si ale bolii la momentul initial au fost similare intre bratele venetoclax + azacitidina si placebo + azacitidina. in general, varsta mediana a fost de 76 de ani (interval: 49 pana la 91 de ani), 76% au fost caucazieni, 60% au fost barbati, iar scorul de performanta ECOG la momentul initial a fost de 0 sau 1 pentru 55% dintre pacienti, de 2 pentru 40% dintre pacienti si de 3 pentru 5% dintre pacienti. 75% dintre pacienti au fost cu LAM de novo si 25% cu LAM secundara. La momentul initial, 29% dintre pacienti au avut un numar de blasti in maduva osoasa mai putin de 30%, 22% dintre pacienti au avut un numar de blasti in maduva osoasa ≥30% pana la mai putin de 50% si 49% au avut ≥50%. Riscul citogenetic intermediar sau nefavorabil a fost prezent la 63% si, respectiv, 37% de pacienti. Au fost identificate urmatoarele mutatii: mutatii TP53 la 21% (52/249), mutatie IDH1 si/sau IDH2 la 24% (89/372), 9% (34/372) cu IDH1; 16% (58/372) cu IDH2, 16% (51/314) cu FLT3 si 18% (44/249) cu NPM1.

Obiectivele finale ale studiului au fost supravietuirea globala (SG), masurata de la data randomizarii pana la deces din orice cauza si rata de RC combinata (remisiune completa + remisiune completa cu recuperare hematologica incompleta [RC + RCi]). Intervalul de timp median total de monitorizare la momentul evaluarii a fost de 20,5 luni (interval: mai putin de 0,1 pana la 30,7 luni).

Venetoclax + azacitidina au demonstrat o reducere cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo + azacitidina (p mai putin de 0,001). Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 14.

Tabelul 14: Rezultatele privind eficacitatea in studiul VIALE-A

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru supravietuirea globala in studiul VIALE-A

Obiectivele cheie secundare de eficacitate sunt prezentate in Tabelul 15. Tabelul 15: Obiective suplimentare privind eficacitatea in studiul VIALE-A

de medicament de studiu + 30 de zile, sau inainte de recidiva sau de progresia bolii sau inainte de initierea terapiei post-tratament, oricare survine mai devreme.

aValoarea p provine din testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat in functie de varsta (18 pana la mai putin de 75, ≥75) si de risc citogenetic (risc intermediar, risc nefavorabil) atribuit la randomizare.

bDR (durata raspunsului) a fost definita ca timpul de la primul raspuns al RC pentru DR a RC, de la primul raspuns al RC sau RCi pentru DR a RC + RCi, pana la prima data a recidivei morfologice confirmate, a bolii progresive confirmate sau a decesului din cauza progresia bolii, oricare survine mai devreme. DR mediana este din estimarea Kaplan-Meier.

cEstimarea ratei de risc (venetoclax + azacitidina vs. placebo + azacitidina) se bazeaza pe modelul CoX de risc proportional stratificat in functie de varsta (18 pana la mai putin de 75, ≥75) si de citogenetica (risc intermediar, risc nefavorabil), astfel cum este atribuit la randomizare; valoarea p pe baza testului log-rank stratificat in functie de aceiasi factori.

d Rata de raspuns BRM cu RC+RCi este definita ca procentul de pacienti care obtine o RC sau RCi si au demonstrat un raspuns al BRM mai putin de 10-3 blasti in maduva osoasa, astfel cum este determinat printr-un test de citometrie in flux multicolor centralizat standardizat.

eEstimare Kaplan-Meier.

Dintre pacientii cu mutatie FLT3, ratele RC + RCi au fost de 72% (21/29; [Ii 95%: 53, 87]) si de 36% (8/22; [Ii 95%: 17, 59]) in bratele venetoclax + azacitidina si, respectiv, placebo + azacitidina (p=0,021).

Dintre pacientii cu mutatii IDH1/IDH2 , ratele RC + RCi au fost de 75% (46/61; [Ii 95%: 63, 86]) si de 11% (3/28; [Ii 95%: 2, 28]) in bratele venetoclax + azacitidina si, respectiv, placebo + azacitidina (pmai putin de 0,001).

Dintre pacientii care au fost dependenti de transfuzia cu eritrocite la momentul initial si tratati cu venetoclax + azacitidina, 49% (71/144) au devenit independenti transfuzional. Dintre pacientii care au fost dependenti de transfuzia cu trombocite la momentul initial si tratati cu venetoclax + azacitidina, 50% (34/68) au devenit independenti transfuzional.

Timpul median pana la primul raspuns de RC sau RCi a fost de 1,3 luni (interval: 0,6 pana la 9,9 luni) cu tratament cu venetoclax + azacitidina. Timpul median pana la cel mai bun raspuns de RC sau RCi a fost de 2,3 luni (interval: 0,6 pana la 24,5 luni).

Figura 6: Graficul Forest plot al supravietuirii globale pe subgrupurile de pacienti din studiul VIALE-A

- = Nu s-a atins.

Pentru obiectivul secundar pre-specificat de SG din subgrupul de pacienti cu mutatie IDH1/2 , p mai putin de 0,0001 (test log-rank netratificat).

Rata de risc nestratificat (RR) este prezenta pe axa X pe scala logaritmica.

Venetoclax in asociere cu azacitidina sau decitabina pentru tratamentul pacientilor nou diagnosticati cu LAM - studiul M14-358

Studiul M14-358 a fost un studiu clinic de faza 1/2, nerandomizat, cu venetoclax in asociere cu azacitidina (n = 84) sau decitabina (n = 31) la pacientii nou diagnosticati cu LAM, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensiva. Pacientii au primit venetoclax printr-o titrare zilnica la o doza finala de 400 mg o data pe zi. Administrarea de azacitidina in studiul M14-358 a fost similara cu cea din studiul randomizat VIALE-A. Decitabina la o doza de 20 mg/m2 a fost administrata intravenos in zilele 1-5 ale fiecarui ciclu de 28 de zile incepand cu ziua 1 a ciclului 1.

Perioada de monitorizare mediana a fost de 40,4 luni (interval: 0,7 pana la 42,7 luni) pentru venetoclax + decitabina.

Varsta medie a pacientilor tratati cu venetoclax + decitabina a fost de 72 de ani (interval: 65-86 ani), 87% au fost caucazieni, 48% barbati si 87% au avut un scor ECOG de 0 sau 1. Rata RC+RCi a fost de 74% (Ii 95%: 55, 88) in asociere cu decitabina.

Pacienti varstnici

Dintre cei 194 pacienti cu LLC tratati anterior care au primit venetoclax in asociere cu rituximab, 50% aveau 65 de ani sau peste.

in studiul M13-982, din 107 pacienti la care s-a evaluat eficacitatea tratamentului, 57% au avut varsta de 65 de ani sau peste. in studiul M14-032, din 127 pacienti la care s-a evaluat eficacitatea tratamentului, 58% au avut varsta de 65 de ani sau peste.

in 3 studii deschise in care s-a utilizat monoterapie, din 352 pacienti la care s-a evaluat siguranta tratamentului, 57% au avut varsta de 65 de ani sau peste.

Dintre cei 283 de pacienti nou diagnosticati cu LAM tratati in studiul clinic VIALE-A (bratul venetoclax + azacitidina), 96% au avut varsta ≥65 ani si 60% au avut varsta ≥75 ani. Dintre cei 31 de pacienti tratati cu venetoclax in asociere cu decitabina in studiul clinic M14-358, 100% au avut varsta

≥65 ani si 26% au avut varsta ≥75 ani.

in a studiile combinate si in cele in care s-a utilizat monoterapie, nu s-au observat diferente semnificative clinic in ceea ce priveste siguranta sau eficacitatea tratamentului intre pacientii mai in varsta si pacientii mai tineri.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Venclyxto la toate subgrupele de varsta la copii si adolescenti cu LLC (pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti vezi pct. 4.2).

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Venclyxto la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in LAM (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie

Dupa administrarea unor doze orale multiple, concentratia plasmatica maxima de venetoclax a fost atinsa la 5-8 ore dupa administrarea dozei. ASC la starea de echilibru pentru venetoclax a crescut proportional cu intervalul de doze cuprins intre 150-800 mg. in conditiile administrarii cu alimente cu un continut redus de grasimi, valoarea medie (± deviatie standard) a Cmax la starea de echilibru pentru venetoclax a fost de 2,1 ± 1,1 mcg/ml si ASC24 a fost 32,8 ± 16,9 mcg•ora/ml pentru doza de 400 mg administrata o data pe zi.

Efectul alimentelor

Administrarea cu alimente cu un continut redus de grasimi a crescut expunerea la venetoclax de aproximativ 3,4 ori, iar administrarea cu alimente cu un continut mare de grasimi a crescut expunerea la venetoclax de 5,1-5,3 ori comparativ cu administrarea in conditii de repaus alimentar. Se recomanda ca venetoclax sa fie administrat cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distributie

Venetoclax se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice umane, cu o fractiune libera in plasma

mai putin de 0,01 pentru concentratii cuprinse intre 1 si 30 micromoli (0,87-26 mcg/ml). Valoarea medie a raportului sange-plasma a fost de 0,57. Valoarea populationala estimata pentru volumul observabil de distributie (Vdss/F) al venetoclax a variat la pacienti intre 256 si 321 litri.

Metabolizare

Studiile in vitro au demonstrat ca venetoclax este metabolizat predominant de citocromul P450 CYP3A4. In vitro, a fost identificat M27 ca metabolit principal in plasma cu activitate inhibitorie de cel putin 58 de ori mai mica pentru BCL-2 comparativ cu venetoclax.

Studii privind interactiunile in vitro

Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP si UGT

Studiile in vitro au indicat faptul ca, la concentratii semnificative din punct de vedere clinic, venetoclax nu este inhibitor sau inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4. In vitro, venetoclax este un inhibitor slab al CYP2C8, CYP2C9 si UGT1A1, insa nu se anticipeaza o inhibare semnificativa din punct de vedere clinic. Venetoclax nu este inhibitor al UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 si UGT2B7.

Administrarea concomitenta cu substraturi/inhibitori ai sistemelor de transport al medicamentelor In vitro, venetoclax este substrat al gp-P si BCRP precum si inhibitor al gp-P si BCRP si un inhibitor slab al OATP1B1 (vezi pct. 4.5). Nu se asteapta ca, la concentratii semnificative din punct de vedere clinic, venetoclax sa inhibe OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K.

Eliminare

Conform estimarii populationale, faza terminala a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare a venetoclax a fost de aproximativ 26 de ore. Venetoclax demonstreaza nivel minim de acumulare, cu valori ale raportului de acumulare cuprinse intre 1,30 si 1,44. Dupa o administrare unica orala a unei doze de 200 mg de venetoclax radiomarcat [14C] la voluntari sanatosi, mai mare de 99,9% din doza s-a regasit in materiile fecale, iar mai putin de 0,1% din aceasta a fost excretata in urina, intr-un interval de 9 zile. Procentul de venetoclax nemodificat a reprezentat 20,8% din doza radiomarcata administrata care a fost excretata in materiile fecale. Profilul farmacocinetic al venetoclax nu se modifica in timp.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Conform unei analize de farmacocinetica populationala care a inclus 321 subiecti cu insuficienta renala usoara (cu valori ale ClCr ≥60 si mai putin de 90 ml/minut), 219 subiecti cu insuficienta renala moderata (cu valori ale ClCr≥30 si mai putin de 60 ml/minut), 5 subiecti cu insuficienta renala severa

(CrCl ≥15 si mai putin de 30 ml/minut) si 224 subiecti cu functie renala normala (ClCr ≥90 ml/minut), expunerea la venetoclax la subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa este similara cu cea observata la subiectii cu functie renala normala. Profilul farmacocinetic al venetoclax nu a fost studiat la pacienti cu ClCr mai putin de 15 ml/minut) sau la pacienti dializati (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Conform unei analize de farmacocinetica populationala care a inclus 74 subiecti cu insuficienta hepatica usoara, 7 subiecti cu insuficienta hepatica moderata si 442 subiecti cu functie hepatica normala, expunerea la venetoclax la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata este similara cu cea observata la cei cu functie hepatica normala. Insuficienta hepatica usoara a fost definita ca avand valori normale ale bilirubinei totale si valori ale aspartat aminotransferazei (AST) mai mare de limita superioara a valorilor normale (LSVN) sau valori ale bilirubinei totale mai mare de 1,0 pana la 1,5 ori LSVN, insuficienta hepatica moderata ca avand valori ale bilirubinei totale mai mare de 1,5 pana la 3,0 ori LSVN, iar insuficienta hepatica severa ca avand valori ale bilirubinei totale mai mare de 3,0 LSVN.

intr-un studiu dedicat insuficientei hepatice, Cmax si ASC ale venetoclax la subiectii cu insuficienta hepatica usoara (Child-Pugh A; n = 6) sau moderata (Child-Pugh B; n = 6) au fost similare cu cele ale subiectilor cu functie hepatica normala, dupa ce au primit o doza unica de 50 mg de venetoclax. La subiectii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C; n = 5), valoarea medie a Cmax a venetoclax a fost similara cu cea a subiectilor cu functie hepatica normala, dar ASCinf a venotoclax a fost in medie de 2,7 ori mai mare (interval: nu s-a modificat pana la de 5 ori mai mare) decat a ASCinf a venetoclax la subiectii cu functie hepatica normala (vezi pct.4.2).

Rezultate in functie de varsta, sex, greutate si rasa

Conform analizelor de farmacocinetica populationala, varsta, sexul si greutatea corporala nu influenteaza clearance-ului venetoclax. Expunerea este cu 67% mai mare la subiectii asiatici comparativ cu subiectii non-asiatici. Aceasta diferenta nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic.

Date preclinice de siguranta

Efectele toxice observate in studiile cu venetoclax efectuate la animale au inclus reduceri dependente de doza ale valorilor numarului limfocitelor si ale masei eritrocitare. Ambele efecte au fost reversibile dupa oprirea administrarii dozei de venetoclax, cu refacerea numarului de limfocite in intervalul de 18 saptamani dupa oprirea tratamentului. Au fost afectate atat celulele B cat si celulele T, insa scaderile cele mai importante au avut loc in cazul celulelor B.

Venetoclax a provocat de asemenea necroza celulara individuala in diferite tesuturi, inclusiv la nivelul colecistului si a pancreasului exocrin, fara sa existe semne de afectare a integritatii tisulare sau de disfunctie de organ; aceste observatii au fost ca amploare minime pana la usoare.

La caine, dupa aproximativ 3 luni de administrare zilnica, venetoclax a provocat depigmentare progresiva in alb a blanii, din cauza pierderii melaninei de la nivelul firului de par.

Carcinogenitate/genotoxicitate

Venetoclax si principalul metabolit uman M27, nu au fost carcinogene intr-un studiu de 6 luni efectuat la soarece transgenic (Tg.rasH2), la doze orale de venetoclax de pana la 400 mg/kg/zi si la o doza unica de M27 de 250 mg/kg/zi. Marjele de expunere (ASC), in raport cu ASC clinic la 400 mg/zi, au fost de aproximativ 2 ori pentru venetoclax si 5,8 ori pentru M27.

Venetoclax nu a fost genotoxic in testele de evaluare a mutatiilor bacteriene, in vitro in testul de evaluare a aberatiilor cromozomiale si in vivo in testul pe micronucleu murin. in testele de evaluare a mutatiilor bacteriene si de evaluare a aberatiilor cromozomiale, metabolitul M27 nu a prezentat genotoxicitate.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

in studiile de evaluare a fertilitatii si dezvoltarii embrionare incipiente efectuate pe soareci femele si masculi, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii. S-a observat toxicitate testiculara (pierdere a celulelor germinale) in studiile de evaluare a toxicitatii generale efectuate la caine la expuneri de 0,5 pana la de 18 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg. Nu s-a demonstrat daca acest efect observat este reversibil.

in studiile de evaluare a dezvoltarii embrio-fetale efectuate la soarece, venetoclax a fost asociat cu cresterea numarului de cazurilor de pierdere post-implantare si de greutate fetala scazuta la expuneri de 1,1 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg. Principalul metabolit uman M27 a fost asociat cu pierderi post-implantare si resorbtii de aproximativ 9 ori la expunerea ASC a M27 la om la doza de

400 mg de venotoclax. La iepure, venetoclax a determinat toxicitate la femela gestanta, insa nu si toxicitate fetala la expuneri de 0,1 ori expunerea ASC la om la doza de 400 mg.