Veregen unguent 100 mg/g, 15g, Meditrina Pharmaceuticals

Indicatii
Veregen este indicat pentru tratamentul cutanat al condiloamelor (verucilor) genitale externe si perianale (condylomata acuminata) la pacienti imunocompetenti cu varsta peste 18 ani.

Dozaj
Doze pentru adulti

Se aplica de trei ori pe zi o cantitatea de unguent echivalenta cu 0,5 cm unguent sub forma unei singure doze totale de pana la 250 mg Veregen unguent (doza zilnica totala 750 mg), la nivelul condiloamelor externe genitale si perianale.

Durata administrarii

Tratamentul cu Veregen trebuie continuat pana la disparitia completa a tuturor condiloamelor, dar nu mai mult de 16 saptamani in total (durata maxima), chiar daca apar noi condiloame in perioada tratamentului.

Copii si adolescenti

Nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea utilizarii Veregen la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Varstnici

Un numar insuficient de pacienti varstnici au fost tratati cu Veregen unguent pentru a determina daca acestia raspund in mod diferit fata de pacientii mai tineri.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Pacientii cu disfunctie hepatica severa (de exemplu cresterea relevanta clinic a enzimelor hepatice, cresterea bilirubinei, cresterea INR) nu trebuie sa foloseasca Veregen datorita datelor insuficiente privind siguranta (vezi pct 4.4 si 4.8).

Mod de administrare

O cantitate mica de Veregen trebuie aplicata pe fiecare veruca cu ajutorul degetelor, tamponand pentru a asigura acoperirea completa si lasand un strat subtire de unguent pe condiloame (in total maximum 250 mg pentru toate condiloamele/pentru o singura doza).

Se aplica numai pe zonele afectate; trebuie evitata aplicarea la nivelul vaginului, uretrei sau anusului. A nu se aplica pe membranele mucoase.

Numai pentru utilizare cutanata.

Daca o doza este omisa, pacientul trebuie sa continue conform schemei de tratament obisnuite.

Este recomandata spalarea mainilor inainte si dupa aplicarea Veregen. Nu este necesara indepartarea unguentului de pe suprafata tratata inainte de urmatoarea aplicare.

Veregen trebuie indepartat de pe zona tratata inainte de contactul sexual.

Pacientele care utilizeaza tampoane interne trebuie sa introduca tamponul inainte de aplicarea Veregen.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
A se evita contactul cu ochii, narile, buzele si gura.

Veregen nu trebui aplicat pe rani deschise, tegumente lezate sau inflamate.

Tratamentul cu Veregen nu este recomandat pana cand pielea nu este complet vindecata dupa orice tratament anterior chirurgical sau medicamentos.

Veregen nu a fost evaluat pentru tratamentul condiloamelor uretrale, intravaginale, cervicale, rectale sau intraanale si nu trebuie utilizat in tratamentul acestora.

Pacientele cu condiloame genitale la nivelul regiunii vulvare trebuie sa utilizeze unguentul cu precautie deoarece tratamentul in aceasta zona este asociat mai frecvent cu reactii adverse locale severe (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitata aplicarea accidentala la nivel vaginal. In cazul aplicarii accidentale in vagin se spala imediat unguentul cu apa calda si sapun delicat.

Pacientii necircumcisi care urmeaza tratament pentru condiloame situate sub preput, vor retracta preputul si vor spala zilnic zona pentru a preveni fimoza. In cazul aparitiei semnelor de strictura (exemplu ulceratie, induratie sau dificultate crescanda de a retracta preputul), tratamentul trebuie intrerupt.

In timpul tratamentului pot sa apara noi condiloame.

Trebuie utilizate prezervative pana la vindecarea completa a tuturor condiloamelor, deoarece Veregen nu distruge virusul HPV si nu previne transmiterea bolii.

Veregen poate reduce eficienta prezervativelor si a diafragmei vaginale. Din acest motiv, unguentul

trebuie indepartat prin spalare de pe zona tratata, inainte de utilizarea prezervativelor si a contactului sexual. Trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.

In cazul in care partenerul sexual al pacientului este infectat, se recomanda tratarea partenerul pentru a preveni reinfectarea pacientului.

Nu expuneti suprafetele tratate la lumina soarelui sau la radiatii UV, deoarece Veregen nu a fost testat in aceste conditii.

Trebuie evitata folosirea unui pansament ocluziv (vezi pct. 4.8). Veregen pateaza imbracamintea si lenjeria de pat.

Reactii inflamatorii locale de intensitate redusa, cum sunt eritemul, pruritul, iritatia (frecvent senzatie de arsura), durerea si edemul la nivelul locului de administrare sunt foarte frecvente si nu conduc la intreruperea tratamentului. Aceste simptome dispar dupa primele saptamani de tratament (vezi pct.4.8).

Intreruperea tratamentului poate fi indicata in cazul unor reactii locale intense care pot determina disconfort inacceptabil sau cresterea severitatii sau asocierea cu o reactie la nivelul nodulilor limfatici. Tratamentul cu Veregen poate fi reluat dupa diminuarea reactiei cutanate.

In cazul aparitei unor reactii locale veziculare, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze medicului pentru a exclude o infectie cu herpes genital.

Eficacitatea si siguranta nu au fost investigate la pacientii care iau medicamente imunomodulatoare. Acesti pacienti nu trebuie sa utilizeze Veregen unguent.

Nu au fost investigate siguranta si eficacitatea dupa mai mult de 16 saptamani de tratament sau pentru cure multiple de tratament.

Pacientii cu disfunctie hepatica severa (de exemplu crestere relevanta clinic a enzimelor hepatice, crestere a bilirubinei, cresterea INR) nu trebuie sa foloseasca Veregen datorita datelor insuficiente privind siguranta (vezi pct 4.8).

Veregen contine propilenglicol monopalmitostearat care poate provoca iritatie cutanata si izopropil miristat care poate provoca iritatie si sensibilizare cutanata.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Utilizarea concomitenta a altor tratamente locale in zona condiloamelor trebuie evitata (inclusiv bai de sezut, zinc sau vitamina E aplicate local, etc.).

Administrarea concomitenta a unor preparate orale care contin doze mari de extract de ceai verde (suplimente alimentare) trebuie evitata (vezi pct. 4.8).

Sarcina

Nu exista sau sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea Veregen la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite administrarea Veregen in timpul sarcinii, desi expunerea sistemica la galat de epigalocatechina este de asteptat sa fie scazuta ca urmare a aplicarii cutanate a Veregen.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca Veregen sau metabolitii sai sunt excretati in laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alaptat.

Nu sunt anticipate efecte asupra nou-nascutului/ sugarului alaptat la san deoarece expunerea sistemica la galat de epigalocatechina este de asteptat sa fie scazuta ca urmare a aplicarii cutanate a Veregen.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectul asupra fertilitatii la sobolan dupa aplicarea cutanata (masculi) si respectiv, vaginala (femele) (vezi pct 5.3).

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este putin probabil ca tratamentul cu Veregen sa exercite vreun efect asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

In studiile clinice pivot, 400 pacienti au fost tratati cu Veregen 10% unguent administrat cutanat. (Suplimentar, 397 pacienti au fost tratati cu Veregen 15% unguent). Cele mai frecvente reactii adverse la medicament raportate au fost reactiile cutanate locale si reactiile la locul de aplicare din zona de tratament a condiloamelor. Per total, 83,5% dintre pacienti au prezentat astfel de reactii adverse. Cel mai frecvent au fost observate eritemul, pruritul, iritatia (cel mai frecvent senzatia de arsura), durerea, edemele, ulceratiile, induratiile sau veziculele. Reactiile cutanate locale raportate au fost de intensitate usoara la 24,8% pacienti, intensitate moderata la 32,0% pacienti (36,3% barbati si 27,1% femei); reactii severe au fost raportate la 26,8% cel putin o data pe parcursul tratamentului (20,8% barbati, 33,5% femei). Procentul de pacienti cu cel putin o reactie cutanata locala severa a fost de 26,3% (87/331) la subiecti numai cu condiloame genitale, 23,1% (6/26) la subiecti cu condiloame anale si 32,6% (14/43) la subiecti cu condiloame genitale si anale.

Reactiile cutanate locale de intensitate usoara sunt asociate cu mecanismul de actiune si nu duc la intreruperea tratamentului.

Pacientele cu condiloame la nivelul vulvei au prezentat o incidenta mai mare a reactiilor cutanate locale si la locul de administrare.

Patru paciente (1%) si-au intrerupt tratamentul o singura data din cauza durerii la nivelul locului de aplicare, a anesteziei si dermatitei. O pacienta (0,3%) si-a oprit tratamentul cu Veregen 10% unguent din cauza senzatiei de arsura, durerii si mancarimii la nivel perineal.

La o pacienta a fost raportata vulvovaginita severa in timpul tratamentului cu Veregen 10% unguent. Fimoza a aparut la 1,9% (4/212) dintre subiectii de sex masculin necircumcisi.

Intr-un studiu de sensibilizare cutanata s-au observat reactii de hipersensibilitate la 5/209 subiecti (2,4%). In caz de hipersensibilitate la Veregen 10%, tratamentul trebuie intrerupt.

Tabel 1: Reactiile adverse (raportate inainte si dupa punerea pe piata) care au fost cel putin posibil asociate cu tratamentul cu Veregen 10%, sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai mic de 1/10) si mai putin frecvente ( 1/1000 si mai mic de 1/100).

Reactiile adverse au fost observate numai dupa utilizarea celei mai mari concentratii (Veregen 15% unguent).

Mai putin frecvente (1/1000 si mai mic de 1/100):
Piodermita, vulvita, stenoza de meat uretral si secretii vaginale.

Reactiile adverse s-au manifestat cu o incidenta mai mare in conditiile prezentei unei ocluzii (vezi pct 4.4)

Evolutia reactiilor adverse locale

Reactiile locale de severitate maxima au fost observate in primele saptamani de tratament.

Efecte atribuite clasei

Datele din literatura descriu cazuri de hepatotoxicitate aparute ca urmare a administrarii orale a unor doze mari de extract de ceai verde. Studiile clinice, datele de supraveghere dupa punerea pe piata si studiile non-clinice cu Veregen nu au evidentiat nicio reactie adversa asupra functiei hepatice. Cu toate acestea, pentru a imbunatati baza de date privind siguranta medicamentului pentru Veregen, orice semne de disfunctie hepatica in timpul tratamentului cu Veregen trebuie raportate detinatorului autorizatiei de punere pe piata.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. In caz de administrare orala accidentala este recomandat tratament simptomatic. Nu exista niciun antidot specific pentru Veregen. Nu exista experienta cu privire la administrarea orala a medicamentului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale, codul ATC: D06BB12

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice

Mecanismul de actiune al extractului din frunzele de ceai verde nu este cunoscut. Asa cum se arata in studiile non-clinice, extractul din frunzele de ceai verde actioneaza prin inhibarea cresterii keratinocitelor activate si prin efectele antioxidante la locul de administrare. Semnificatia clinica a acestor date nu este cunoscuta.

Eficacitate si siguranta clinica

Rezultatele din doua studii pilot, de eficacitate si siguranta, independente, de faza III, efectuate la pacienti imunocompetenti cu varsta de 18 ani sau mai in varsta au aratat ca tratamentul cu Veregen 10%, de 3 ori pe zi, timp de pana la 16 saptamani a fost semnificativ mai eficient decat placebo, asa cum este evaluata disparitia vizibila completa a tuturor condiloamelor externe genitale si perianale (exemplu condiloamele existente anterior tratamentului si condiloamele care au aparut in timpul tratamentului).

In ambele studii, suprafata medie initiala a condiloamelor a fost de 48,5 mm2 (cuprinsa intre 12 si 585 mm2), iar numarul mediu initial de condiloame a fost de 6 (cuprins intre 2 si 30).

Doza medie utilizata a fost 456,1 mg/zi (cu valori cuprinse intre 23,8 si 1283 mg/zi).

La 401 pacienti tratati cu Veregen 10% unguent, frecventa disparitiei complete a tuturor condiloamelor a fost de 52,4% la ambele sexe, comparativ cu 35,3% la 207 pacienti tratati cu placebo (raportul probabilitatilor: 2,0 [95% interval de incredere 1,4 2,9]; p mai mic de 0,001). (Analiza ITT (intentie de tratament); Ultima observatie efectuata, pacienti la care lipsesc datele setate la fara disparitie completa).

La paciente, frecventa disparitiei complete a tuturor condiloamelor a fost de 60,8%, comparativ cu 43,8% la pacientele tratate cu placebo (p=0,001).

La pacientii de sex masculin, frecventa disparitiei complete a tuturor condiloamelor a fost de 44,8%, comparativ cu 28,8% la pacientii tratati cu placebo (p mai mic de 0,005).

Pentru pacientii tratati cu Veregen care au finalizat studiile, rata de disparitie a condiloamelor a fost de 60,7% [210/346] (ambele sexe) comparativ cu 44,2% [73/165] la pacientii tratati cu placebo.

Pentru pacientii tratati cu Veregen 10%, timpul mediu pana la disparitia tuturor condiloamelor a fost de 16 saptamani. Incidenta recurentei vizuale a condiloamelor, in perioada de monitorizare la 3 luni dupa tratament, la pacientii cu disparitie completa a fost de 6,5% (13/201) la cei tratati cu Veregen 10% si de 5,8% (4/69) la pacientii tratati cu placebo.

Pentru profilul de siguranta, vezi pct. 4.8 si 5.3.

Proprietati farmacocinetice
Pe baza datelor consistente obtinute in cadrul studiilor de expunere (administrare topica de Veregen 15% si bauturi cu ceai verde) este de asteptat ca expunerea sistemica la catechine dupa aplicare cutanata a Veregen sa nu depaseasca expunerea sistemica observata la consumul oral de ceai verde. Dupa aplicarea cutanata a 750 mg Veregen 15% (continand galat de epigalocatechina (EGCg) 72 mg, principala catechina din Veregen) Cmax este de aproximativ 7 ng/ml pentru EGCg din plasma, cea mai mare valoare masurata fiind de 7,34 ng/ml. Acest rezultat a fost obtinut doar la un singur pacient.

Asadar, se pare ca nu exista niciun indiciu care sa sugereze faptul ca expunerea sistemica la catechine dupa aplicarea cutanata de Veregen poate depasi expunerea sistemica obtinuta dupa consumul pe cale orala de ceai verde, recunoscut ca si bautura consumata in intreaga lume. Cmax raportate in literatura pentru EGCg dupa administrarea orala a bauturilor cu ceai verde sunt toate in mod constant cu mult peste concentratiile masurate sporadic la pacienti in studiile de expunerea (pe baza unui consum de EGCg mai mare de 50 mg: 1 ceasca de ceai circa 50 200 mg EGCg).

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice de siguranta au fost obtinute in urma testarii extractului din frunze de ceai verde sau a concentratiei mari Veregen 15% unguent.

Nu s-a evidentiat niciun risc special pentru om, privind siguranta farmacologica, genotoxicitatea si potentialul carcinogen (medicament din plante).

In studiile conventionale privind toxicitatea dupa doze repetate, nu au putut fi observate la administrarea Veregen 15% unguent alte efecte in afara efectelor locale. Rezultatele sunt complet aplicabile pentru concentratia mai mica de Veregen 10% unguent.

Efectele adverse dupa aplicarea cutanata au fost limitate la locul de aplicare si au constat in iritatie cutanata, inclusiv eritem, edem si reactii inflamatorii.

Severitatea de-a lungul timpului a acestor semne locale a scazut sub tratament continuu. Aplicarea unguentului Veregen 15% direct in vagin, testata ca o posibila cale de administrare accidentala la om, a condus la raspunsuri inflamatorii locale tranzitorii severe.

Studii relevante la animale indica un potential de sensibilizare a pielii.

Nu au fost observate efecte asupra fertilitatii la sobolan dupa administrare cutanata la masculi si vaginala la femele. Dezvoltarea embriofetala nu a fost influentata dupa administrarea vaginala la sobolan. Dupa injectarea subcutanata la iepure a fost observata toxicitate materna caracterizata prin iritatie locala accentuata, urmata de scaderea greutatii corporale si a consumului de alimente, care au dus la efecte directe asupra dezvoltarii embrio-fetale (greutate fetala redusa si osificare intarziata). Nu s-a observat nici o dovada de teratogenitate.

Dupa administrare orala (nu exista date cinetice disponibile) s-au observat anomalii cefalice specifice (hidrocefalie, ventricul stang marit si/sau dilatarea plexului coroid) la fetusii unici la toate grupele tratate ale ambelor specii, dar nu si in grupurile de control. Nu este cunoscuta relevanta clinica.

Intr-un studiu de dezvoltare pre- si postnatala la sobolan folosind administrarea vaginala a Veregen 15% au fost observate efecte adverse (toxicitate materna, incluzand nasterea de pui morti).

Efectele observate pe baza datelor toxicocinetice disponibile din studiile cu administrare vaginala si subcutanata privind toxicitatea asupra functiei de reproducere, au aparut la concentratii sistemice semnificativ mai mari, comparativ cu cele anticipate la pacienti.