Indicatii
insuficienta cardiaca congestiva
ciroza hepatica cu ascita si edeme
ascita neoplazica
sindrom nefrotic
diagnosticul si tratamentul aldosteronismului primar
Dozaj
Doze
Adulti
Insuficienta cardiaca congestiva cu edeme
Pentru tratamentul edemelor se recomanda administrarea unei doze initiale de 100 mg/zi, fie monodoza fie in doze divizate, dar aceasta poate varia intre 25 si 200 mg/zi. Doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Insuficienta cardiaca severa (clasa III-IV NYHA)
Pe baza studiului RALES (Studiul randomizat pentru evaluarea aldactonei, Randomized Aldactone Evaluation Study; vezi, de asemenea, pct. 5.1), tratamentul cu spironolactona in combinatie cu terapia standard trebuie initiat cu o doza de 25 mg o data pe zi daca potasemia este mai mic sau egal cu 5 mEq/l si creatininemia este mai mic sau egal cu 2,5 mg/dl. La pacientii care tolereaza o doza de 25 mg spironolactona o data pe zi se poate creste doza la 50 mg o data pe zi in functie de necesitatile clinice. La pacientii care nu tolereaza doza de
25 mg spironolactona o data pe zi, se poate scadea doza la 25 mg spironolactona o data la doua zile. Vezi pct. 4.4 pentru informatii privind monitorizarea potasemiei si creatininemiei.
Ciroza hepatica cu ascita si edeme
Daca raportul urinar Na+/K+ este mai mare de 1, se administreaza o doza de 100 mg/zi. Daca raportul este mai mic de 1, se administreaza 200-400 mg/zi. Doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Ascita neoplazica
Doza initiala uzuala este de 100-200 mg/zi. In cazuri severe, doza poate fi crescuta treptat pana la 400 mg/zi. Cand edemele sunt controlate, doza de intretinere trebuie stabilita individual.
Sindrom nefrotic
Doza uzuala este de 100-200 mg/zi. Nu s-a demonstrat ca spironolactona are efect antiinflamator sau ca influenteaza procesul patologic de baza. Utilizarea sa este recomandata doar cand glucocorticoizii singuri nu sunt suficient de eficace.
Diagnosticul si tratamentul hiperaldosteronismului primar
Spironolactona poate fi folosita ca un test initial de diagnostic pentru obtinerea unei dovezi prezumptive de hiperaldosteronism primar la pacientii cu dieta normala.
Testul lung: Se administreaza o doza de Verospiron 400 mg/zi timp de 3-4 saptamani. Corectarea hipokalemiei si a hipertensiunii arteriale ofera o dovada prezumptiva pentru diagnosticul hiperaldosteronismului primar.
Testul scurt: Se administreaza o doza de Verospiron 400 mg/zi timp de 4 zile. Daca potasemia creste in timpul administrarii Verospiron dar scade semnificativ la intreruperea administrarii, trebuie luat in considerare un diagnostic prezumptiv de hiperaldosteronism primar.
Dupa ce a fost stabilit diagnosticul de hiperaldosteronism primar prin metode specifice, Verospiron poate fi administrat in doze de 100-400 mg/zi in asteptarea interventiei chirurgicale. La pacientii care nu se preteaza la tratamentul chirurgical, Verospiron poate fi administrat ca tratament de intretinere pe termen lung in cea mai mica doza eficace, stabilita individual pentru fiecare pacient.
Varstnici
Se recomanda initierea tratamentului cu cea mai mica doza si crestere treptata a dozelor pentru a atinge beneficiul maxim. Se impune prudenta la pacientii cu afectare hepatica si renala severa deoarece metabolizarea si excretia spironolactonei pot fi alterate.
Copii si adolescenti
Doza initiala de spironolactona este de 3 mg/kilogram corp/zi, administrata fractionat. Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul terapeutic si toleranta.
Mod de administrare
Se recomanda administrarea Verospiron o data pe zi, in timpul mesei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Insuficienta renala acuta, afectare semnificativa a functiei renale, anurie.
Boala Addison.
Hiperkalemie.
Administrare concomitenta de eplerenona sau alte diuretice care economisesc potasiu.
Spironolactona nu trebuie administrata impreuna cu alte diuretice care economisesc potasiu, iar suplimentele de potasiu nu trebuie administrate de rutina impreuna cu spironolactona deoarece se poate induce hiperkalemie.
Atentionari
Echilibrul hidroelectrolitic
Echilibrul hidroelectrolitic trebuie monitorizat periodic, in special la varstnici, la cei cu afectare renala si hepatica semnificativa.
Hiperkalemia poate aparea la pacientii cu afectare a functiei renale sau ingestie excesiva de potasiu si poate determina aritmii cardiace ce pot fi letale. Daca apare hiperkaliemia administrarea de spironolactona trebuie intrerupta, si daca este necesar, trebuie luate masuri pentru reducerea kaliemiei la valori normale (vezi pct. 4.3).
Utilizarea medicamentelor cu un efect hiperkaliemic cunoscut concomitent cu spironolactona poate provoca hiperkaliemie severa.
Acidoza metabolica hipercloremica reversibila, de obicei in asociere cu hiperkaliemia, a fost raportata la unii pacienti cu ciroza hepatica decompensata, chiar si in prezenta unei functii renale normale.
Utilizarea concomitenta a spironolactonei cu alte diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antiinflamatoare nesteroidiene, antagonisti ai angiotensinei II, blocanti de aldosteron, heparina, heparina cu greutate moleculara mica sau alte medicamente sau afectiuni cunoscute ca determina hiperkaliemie, suplimente de potasiu, o dieta bogata ȋn potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu, poate duce la hiperkaliemie severa.
Ureea
Au fost raportate cresteri reversibile ale uremiei in asociere cu tratamentul cu spironolactona, in special in prezenta unei functii renale alterate.
Hiperkaliemia la pacientii cu insuficienta cardiaca severa
Hipekaliemia poate fi letala. Kaliemia trebuie monitorizata si controlata cu atentie la pacientii cu insuficienta cardiaca severa la care se administreaza spironolactona. Trebuie evitata utilizarea altor diuretice care economisesc potasiu. Trebuie evitata utilizarea suplimentelor de potasiu cu administrare orala la pacientii cu kaliemie mai mic de 3,5 mEq/L. Se recomanda monitorizarea kaliemiei si creatininemiei la o saptamana dupa initierea sau cresterea dozei de spironolactona, in fiecare luna in primele 3 luni de tratament, ulterior la fiecare 3 luni timp de un an, si apoi la fiecare 6 luni. Intrerupeti tratamentul daca kaliemia este mai mic de 5 mEq/L sau creatininemia mai mica de 4 mg/dl (vezi pct. 4.2).
Atentionare pentru sportivi
Spironolactona poate pozitiva testele antidoping; de aceea Verospiron nu trebuie utilizat de sportivi.
Verospiron contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Verospiron 100 mg capsule contine galben amurg. Poate provoca reactii alergice.
Interactiuni
Utilizarea concomitenta de medicamente cunoscute ca determina hiperkaliemie cu spironolactona poate duce la hiperkaliemie severa.
In plus fata de alte medicamente cu un efect hiperkaliemic cunoscut, utilizarea trimetoprimului/sulfametoxazolului (co-trimoxazol) concomitent cu spironolactona poate duce la hiperkaliemie semnificativa din punct de vedere clinic.
S-a raportat ca spironolactona creste concentratia serica a digoxinei si ca interfera cu anumite determinari ale digoxinei serice. La pacientii carora li se administreaza digoxina si spironolactona, raspunsul terapeutic la digoxina trebuie monitorizat prin alte mijloace decat concentratia serica, in afara de cazul cand metoda respectiva nu este afectata de tratamentul cu spironolactona. Daca este necesara ajustarea dozei de digoxina, pacientii trebuie monitorizati cu atentie in ceea ce priveste cresterea sau reducerea efectului digoxinei.
Spironolactona potenteaza efectul medicamentelor antihipertensive si poate fi necesara reducerea dozelor acestor medicamente atunci cand spironolactona este adaugata la regimul terapeutic si ajustarea ulterioara a dozelor in functie de necesitati. Deoarece inhibitorii ECA scad productia de aldosteron, nu trebuie folositi de rutina impreuna cu spironolactona, in special la pacientii cu afectare renala marcata.
Trebuie evitata utilizarea concomitent cu carbenoxolona deoarece aceasta poate determina retentie de sodiu, cu scaderea efectului spironolactonei.
Antiinflamatoarele nesteroidiene cum sunt aspirina, indometacinul si acidul mefenamic pot atenua efectul natriuretic al diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine si s-a demonstrat ca atenueaza efectul diuretic al spironolactonei.
Spironolactona reduce raspunsul vascular la noradrenalina. Se impune prudenta in tratamentul pacientilor supusi anesteziei generale sau locale in timp ce se afla sub tratament cu spironolactona.
La probele fluorimetrice, spironolactona poate interfera cu estimarea altor compusi cu caracteristici similare de fluorescenta.
S-a dovedit ca spironolactona creste timpul de injumatatire al digoxinei. Spironolactona creste metabolismul antipirinei.
Spironolactona poate interfera cu metoda de determinare plasmatica a digoxinei.
Sarcina
Sarcina
Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. In timpul tratamentului cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie utilizata la gravide doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.
Alaptarea
S-au detectat in laptele matern metaboliti ai spironolactonei. Daca utilizarea spironolactonei este considerata esentiala se va recurge la metode alternative de hranire a sugarului.
Condus auto
Unii pacienti au raportat somnolenta si ameteli. Se recomanda prudenta la cei care conduc vehicule sau manevreaza utilaje pana cand a fost determinat raspunsul la tratamentul initial.
Reactii adverse
In timpul tratamentului cu spironolactona poate aparea ginecomastie. Aparitia acesteia este in legatura cu doza si durata tratamentului, fiind in mod normal reversibila la intreruperea administrarii medicamentului. In cazuri rare, ginecomastia poate persista.
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cazul tratamentului cu spironolactona:
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Tumora mamara benigna.
Tulburari hematologice si limfatice
Leucopenie (incluzand agranulocitoza), trombocitopenie.
Tulburari metabolice si de nutritie
Tulburari electrolitice, hiperkaliemie.
Tulburari psihice
Modificari ale libidoului, confuzie.
Tulburari ale sistemului nervos
Ameteli.
Tulburari gastro-intestinale
Tulburari gastro-intestinale, greata.
Tulburari hepatobiliare
Afectare a functiei hepatice.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET), eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), alopecie, hipertricoza, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, pemfigoid (cu frecventa necunoscuta).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Crampe musculare la nivelul membrelor inferioare.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Insuficienta renala acuta.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Tulburari menstruale, mastodinie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Stare generala de rau.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt: somnolenta, confuzie, greturi, varsaturi, ameteli sau diaree. Pot fi induse hiponatriemie sau hiperkaliemie, dar aparitia acestor efecte este putin probabil sa fie asociata cu supradozajul acut. Hiperkalemia se poate manifesta prin: parestezii, slabiciune, paralizie flasca sau spasme musculare si poate fi greu de diferentiat clinic de hipokaliemie.
Modificarile electrocardiogramei sunt primele semne specifice ale dezechilibrului potasic. Nu se cunoaste antidotul specific. Este de asteptat o imbunatatire a starii generale dupa intreruperea administrarii medicamentului. Pot fi necesare masuri generale de sustinere incluzand echilibrarea hidroelectrolitica. Pentru hiperkaliemie se va reduce ingestia de potasiu, se vor administra diuretice care elimina potasiul, glucoza intravenos in asociere cu insulina, sau rasini schimbatoare de ioni administrate oral.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Diuretice, agenti care economisesc potasiul, antagonisti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA01.
Mecanism de actiune
Fiind un antagonist competitiv al receptorilor pentru aldosteron, spironolactona creste excretia ionilor de sodiu si reduce pierderea de potasiu la nivelul tubului contort distal renal. Actiunea sa este progresiva si prelungita.
Insuficienta cardiaca severa
Studiul RALES a fost un studiu multinational, in dublu-orb, efectuat la 1663 pacienti cu o fractie de ejectie de mai mic sau egal cu 35%, cu antecedente de 6 luni de insuficienta cardiaca NYHA clasa IV si cu insuficienta cardiaca clasa III-IV la momentul randomizarii. Toti pacientii au primit tratament cu un diuretic de ansa, 97% au primit tratament cu un inhibitor ECA si 78% au primit tratament cu digoxina (la momentul realizarii acestui studiu, beta-blocantele nu erau utilizate pe scara larga in tratamentul insuficientei cardiace si doar 15% au fost tratati cu un beta-blocant). Pacientii cu o valoare initiala a creatininemiei mai mica de 2,5 mg/dl sau cu o crestere recenta de 25% sau cu o valoare initiala a potasemiei mai mic de 5,0 mEq/l au fost exclusi. Pacientii au fost randomizati 1:1 pentru a primi spironolactona 25 mg oral o data pe zi sau placebo. La pacientii care au tolerat 25 mg o data pe zi s-a crescut doza la 50 mg o data pe zi, indicata din punct de vedere clinic. La pacientii care nu au tolerat 25 mg o data pe zi, doza a fost redusa la 25 mg la fiecare doua zile. Principalul criteriu final de evaluare a studiului RALES a fost timpul pana la mortalitatea determinata de toate cauzele. RALES a fost incheiat mai devreme, dupa o urmarire medie de 24 de luni, din cauza beneficiului semnificativ asupra mortalitatii, detectat de o analiza intermediara planificata. Spironolactona a redus riscul de deces cu 30% comparativ cu placebo (p mai mic de 0,001; Interval de incredere 95% la 18-40%). De asemenea, spironolactona a redus semnificativ riscul de deces de cauza cardiaca, in primul rand de moarte subita si de moarte prin insuficienta cardiaca progresiva, precum si riscul de spitalizare pentru cauze cardiace. Modificari in clasa NYHA au fost mai favorabile cu spironolactona. Ginecomastia sau mastodinia au fost raportate la 10% dintre barbatii care au fost tratati cu spironolactona, comparativ cu 1% dintre barbatii din grupul placebo (p mai mic de 0,001). Incidenta hiperkaliemiei grave a fost scazuta ȋn ambele grupuri de pacienti.
Proprietati farmacocinetice
Spironolactona se absoarbe bine pe cale orala si este metabolizata in principal in metabolitii sai activi: metaboliti care contin sulf (80%) si partial in canrenona (20%). Desi timpul de injumatatire plasmatic al spironolactonei este scurt (1,3 ore), timpul de injumatatire al metabolitilor activi este mai lung (intre 2,8 si 11,2 ore).
Eliminarea metabolitilor se face in principal pe cale urinara si secundar prin excretie biliara in fecale. Dupa administrarea „a jeun” a 100 mg spironolactona zilnic timp de 15 zile la voluntari sanatosi, timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime (tmax), concentratia plasmatica maxima (Cmax) si timpul de injumatatire (t1/2) pentru spironolactona este de 2,6 ore, 80 ng/ml si aproximativ 1,4 ore. Pentru metabolitii 7-alfa-(tiometil) spironolactona si canrenona, tmax a fost de 3,2 ore si, respectiv, 4,3 ore, Cmax a fost de 391 ng/ml si, respectiv, 181 ng/ml, iar t1/2 a fost de 13,8 ore si, respectiv, 16,5 ore.
Efectul renal dupa o singura doza de spironolactona este maxim la 7 ore dupa administrare, iar efectul persista cel putin 24 ore.
Date preclinice de siguranta
Carcinogenicitate: s-a demonstrat ca spironolactona produce tumori la sobolani atunci cand a fost administrata in doze mari timp indelungat. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor descoperiri. Totusi, utilizarea pe termen lung a spironolactonei la pacientii tineri necesita o considerare atenta a beneficiilor si riscului potential.
Spironolactona sau metabolitii sai pot traversa bariera placentara. Sub tratamentul cu spironolactona, s-a observat feminizarea fetusilor de sex masculin la sobolan. Spironolactona trebuie folosita la femeile insarcinate doar daca beneficiul potential depaseste riscurile posibile pentru mama si fat.