Vesicare 10mg, 30 comprimate filmate, Astellas

Indicatii
Tratamentul simptomatic al incontinentei prin imperiozitate mictionala si/sau al frecventei crescute a mictiunilor si al imperiozitatii mictionale, asa cum pot aparea la pacientii cu sindromul vezicii urinare hiperactive.

Dozaj
Doze
Adulti, inclusiv varstnici

Doza recomandata este de 5 mg solifenacin succinat, o data pe zi. La nevoie, doza poate fi marita la 10 mg solifenacin succinat, o data pe zi.

Copii si adolescenti
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii Vesicare la copii. Din acest motiv, Vesicare nu trebuie utilizat la copii.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei sub 30 ml/min). Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta (clearance creatinina ≤ 30 ml/min) si nu vor primi mai mult de 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratati cu precautie fara a depasi 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Inhibitori potenti ai citocromilor P450 3A4.

Doza maxima de Vesicare se limiteaza la 5 mg pe zi in cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alti inhibitori potenti ai CYP3A4 in doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Vesicare trebuie administrat oral si trebuie inghitit intreg cu lichide. Poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Solifenacin este contraindicat la pacientii cu retentie urinara, tulburari severe gastrointestinale (incluzand megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi inchis si la pacienti cu risc pentru afectiunile de mai sus.

-Pacienti cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

-Pacienti sub hemodializa (vezi pct. 5.2).

-Pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

-Pacienti cu insuficienta renala severa sau cu insuficienta hepatica moderata, aflati in tratament cu un inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu: ketoconazol (vezi pct.4.5).

Atentionari
Inainte de inceperea tratamentului cu Vesicare, trebuie evaluate alte cauze ale mictiunilor frecvente (insuficienta cardiaca sau afectiune renala). In cazul infectiei urinare, se va initia un tratament antibacterian adecvat.

Vesicare se administreaza cu precautie la pacientii cu:

risc crescut de retentie urinara prin obstructie subvezicala semnificativa clinic.

tulburari obstructive gastrointestinale.

risc de motilitate gastrointestinala scazuta.

insuficienta renala severa (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min; vezi pct. 4.2 si 5.2), dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.

insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh de 7 la 9; vezi pct. 4.2 si 5.2), dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.

administrarea concomitenta a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.2 si 4.5).

hernie hiatala/reflux gastroesofagian, pacienti sub tratament cu medicamente care exacerbeaza esofagita (cum ar fi bifosfonati)

neuropatie autonoma.

La pacientii cu factori de risc prezenti, cum ar fi existenta intervalului QT prelungit si hipopotasemie, au fost raportate prelungirea intervalului QT si torsada varfurilor.

Siguranta si eficacitatea nu au fost inca stabilite la pacienti cu etiologie neurogenica a hiperactivitatii detrusorului.

Cazuri de angioedem cu obstructia cailor respiratorii au fost raportate la unii pacienti in tratament cu succinat de solifenacin. Daca apare angioedem, administrarea de succinat de solifenacin trebuie intrerupta si trebuie aplicate tratamentul si/sau masurile adecvate.

Au fost raportate cazuri de reactie anafilactica la unii pacienti tratati cu succinat de solifenacin. La pacientii care dezvolta reactie anafilactica, administrarea de succinat de solifenacin trebuie intrerupta si trebuie administrat tratament adecvat si/sau luate masuri corespunzatoare.

Efectul maxim al Vesicare poate fi determinat dupa cel putin 4 saptamani.

Vesicare contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Interactiuni farmacologice

Tratamentul concomitent cu preparate cu proprietati anticolinergice poate accentua efectele terapeutice si reactiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o saptamana dupa intreruperea tratamentului cu Vesicare inainte de inceperea altei terapii anticolinergice. Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitenta a agonistilor receptorilor colinergici. Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaza motilitatea tractului gastrointestinal ca metoclopramida si cisaprida.

Interactiuni farmacocinetice

Studii in vitro au demonstrat ca, la concentratii terapeutice, solifenacinul nu inhiba enzimele microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, sau 3A4. Ca urmare, este putin probabil ca solifenacinul sa influenteze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului

Solifenacinul este metabolizat de CYP3A4. Administrarea simultana de ketoconazol (200 mg/zi), inhibitor potent al CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a solifenacinului, in timp ce ketoconazol la doza de 400 mg/zi a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maxima de Vesicare trebuie redusa la 5 mg, in cazul administrarii simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori potenti ai CYP3A4 (ex. ritonavir, nelfinavir, itraconazol) in doze terapeutice de (vezi pct. 4.2).

Tratamentul simultan cu solifenacin si un inhibitor potent al CYP3A4 este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica moderata.

Efectele inductiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului si a metabolitilor sai nu au fost studiate ca si efectele asupra afinitatii crescute a substraturilor pentru CYP3A4 in urma expunerii la solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, exista posibilitatea interactiunilor cu substraturile cu afinitate mai mare fata de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) si inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente Contraceptive orale

Administrarea Vesicare nu a demonstrat interactiuni intre solifenacin si contraceptivele orale combinate (etinil estradiol/levonorgestrel).

Warfarina

Administrarea de Vesicare nu a influentat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei si efectul lor asupra timpului de protrombina.

Digoxina

Administrarea de Vesicare nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date disponibile de la femei insarcinate in timpul tratamentului cu solifenacin. Studiile la animale nu indica efecte directe nocive asupra fertilitatii, dezvoltarii embrionare si fetale sau asupra nasterii (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om este necunoscut. Ca urmare, se recomanda precautie in administrarea la gravide.

Alaptarea

Nu exista date despre excretia solifenacinului in laptele matern. La soareci, solifenacin si/sau metabolitii sai au fost excretati in lapte, determinand o incapacitate de a supravietui dependenta de doza (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Vesicare se evita in timpul alaptarii.

Condus auto
Solifenacinul poate, ca si alte anticolinergice, sa determine vedere incetosata si, mai putin frecvent, somnolenta si oboseala (vezi pct. 4.8. Reactii adverse), influentand negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Vesicare poate produce reactii adverse anticolinergice, in general usoare pana la moderate. Frecventa reactiilor adverse anticolinergice este dependenta de doza.

Cea mai frecventa reactie adversa raportata este uscaciunea gurii. Acesta a aparut la 11% din pacientii tratati cu 5 mg o data pe zi si la 22% din pacientii tratati cu 10 mg o data pe zi, comparativ cu 4% in cazul pacientilor tratati cu placebo. Severitatea reactiei a fost in general usoara si nu a dus decat ocazional la oprirea tratamentului. In general, complianta la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) si aproximativ 90% din pacientii tratati cu Vesicare au incheiat perioada de 12 saptamani de tratament incluse in studiu.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

observate in studiile de dupa punerea pe piata

Raportarea reactiilor adverse
Daca manifestati orice reactii adverse, adresati-va medicului dumneavoastra sau farmacistului. Acestea includ orice reactii adverse nementionate in acest prospect. De asemenea, puteti raporta reactiile adverse direct prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/. Raportand reactiile adverse, puteti contribui la furnizarea de informatii suplimentare privind siguranta acestui medicament.

Supradozaj
Simptomatologie

Supradozajul cu succinat de solifenacin poate sa determine efecte anticolinergice severe.

Cea mai mare doza de succinat de solifenacin administrata accidental unui singur pacient, intr-un interval de 5 ore, a fost de 280 mg, determinand modificari ale starii de constienta, care nu au necesitat spitalizare.

Tratament

In cazul unui supradozaj, pacientul trebuie tratat cu carbune activat. Lavajul gastric este eficace daca este efectuat in decursul unei ore de la ingestie, dar nu trebuie indusa varsatura.

Ca si in cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:

Efectele nervos-centrale anticolinergice severe ca halucinatiile sau excitatie intensa pot fi tratate cu fizostigmina sau carbacol.

Convulsiile sau excitatiile intense: tratate cu benzodiazepine. Insuficienta respiratorie: tratata prin instituirea respiratiei artificiale. Tahicardia: tratata cu beta-blocante.

Retentia urinara: combatuta prin cateterizare urinara.

Midriaza: tratata cu pilocarpina picaturi oculare si/sau amplasarea pacientului in camera obscura.

Ca si in cazul altor antimuscarinice, in caz de supradozaj, o atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu risc cunoscut pentru prelungirea intervalului QT (adica hipokaliemie, bradicardie si administrare concomitenta de medicamente cu actiune cunoscuta de prelungire a intervalului QT) si cu boli cardiace relevante preexistente (adica ischemie miocardica, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antispastice urinare, codul ATC: G04BD08 Mecanism de actiune:

Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.

Vezica urinara este inervata de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contracta muschiul neted detrusor prin receptorii muscarinici dintre care subtipul M3 este predominant implicat. Studiile farmacologice in vitro si in vivo indica faptul ca solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului M3 de receptori muscarinici. In plus, solifenacinul isi demonstreaza antagonismul specific fata de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scazuta sau chiar lipsa afinitatii pentru variati alti receptori si canale ionice testate.

Efecte farmacodinamice:

Dupa cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze (5 mg si 10 mg) au produs ameliorare semnificativa statistic, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observata din prima saptamana de tratament si s-a stabilizat dupa 12 saptamani. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat ca eficacitatea s-a mentinut timp de cel putin 12 luni. Dupa 12 saptamani de tratament, aproximativ 50% dintre pacientii suferind de incontinenta inainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenta si, in plus, 35% din pacienti au prezentat o frecventa mictionala de sub 8 mictiuni pe zi. Tratamentul simptomelor vezicii urinare hiperactive rezulta si printr-o serie de indicatori ai calitatii vietii cum ar fi: perceptia generala a starii de sanatate, impactul incontinentei, limitari ale activitatii, limitari fizice, limitari sociale, emotii, severitatea simptomelor, masurarea severitatii si raportul somn/energie.

Rezultatele a 4 studii controlate, de faza 3, cu tratament cu durata de 12 saptamani

Nota: in 4 dintre studiile pivot au fost utilizate Vesicare 10 mg si placebo. In 2 dintre cele 4 studii a fost utilizat de asemenea, Vesicare 5 mg si unul dintre studii a inclus tolterodina 2 mg de doua ori pe zi.

Nu au fost evaluati in fiecare studiu individual toti parametrii si grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca numerele de pacienti listate sa se abata per parametru si grup de tratament.

valoarea p pentru comparatia pe perechi cu placebo

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea comprimatelor Vesicare, concentratia plasmatica maxima de solifenacin (Cmax) e atinsa dupa 3 pana la 8 ore. Tmax este independent de doza. Cmax si ASC cresc proportional cu dozele intre 5 si 40 mg. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 90%.

Ingestia alimentara nu influenteaza Cmax si ASC a solifenacinului.

Distributie

Volumul aparent de distributie al solifenacinului in urma administrarii intravenoase este de aproximativ 600 l. Solifenacinul este in mare masura (aproximativ 98%) legat de proteinele plasmatice, in principal de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Solifenacinul este metabolizat extensiv de ficat, in principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Totusi, exista si cai metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/h si timpul de injumatatire plasmatica terminal al solifenacinului este de 45 - 68 ore. Dupa administrarea orala, in afara de solifenacin au fost identificati in plasma un metabolit activ (4R-hidroxisolifenacin) si trei metaboliti inactivi (N- glucuronid, N-oxid si 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).

Excretie

Dupa administrarea unica a 10 mg solifenacin marcat cu 14C, aproximativ 70% din radioactivitate a fost decelata in urina si 23% in fecale dupa 26 zile. In urina, aproximativ 11% din radioactivitate este recuperata ca substanta activa nemodificata; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid si 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).

Proportionalitatea dozelor

Farmacocinetica este lineara in intervalul dozelor terapeutice.

Categorii speciale de pacienti Varstnici

Nu se impune ajustarea dozei in functie de varsta. Studii la varstnici indica faptul ca expunerea la solifenacin exprimata ca ASC, dupa administrarea de succinat de solifenacin (5 mg si 10 mg o data pe zi) a fost similara la varstnici sanatosi (65 - 80 ani) si tineri sanatosi (sub 55 ani). La varstnici, rata medie a absorbtiei exprimata ca tmax a fost usor scazuta, iar timpul de injumatatire plasmatica a fost cu aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferente au fost considerate nesemnificative clinic.

Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluata la copii si adolescenti.

Sex

Farmacocinetica solifenacinului nu este influentata de sex.

Rasa

Farmacocinetica solifenacinului nu este influentata de rasa.

Insuficienta renala

ASC si Cmax ale solifenacinului la pacienti cu insuficienta renala usoara si moderata nu au fost semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sanatosi. La pacienti cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min) expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare, cu cresteri ale Cmax cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% si t½ cu mai mult de 60%. A fost observata o relatie statistic semnificativa intre clearance-ul creatininei si clearance-ul solifenacinului. Nu au fost studiate proprietatile farmacocinetice la pacientii care urmeaza proceduri de hemodializa.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh de 7 la 9), Cmax nu este modificata, ASC creste cu 60% si t½ se dubleaza. Nu au fost studiate proprietatile farmacocinetice ale solifenacinului la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice bazate pe studii conventionale de siguranta farmacologica, toxicitate dupa doze repetate, fertilitate, dezvoltare embrio-fetala, genotoxicitate si potential carcinogenic, nu releva riscuri pentru om. In studiile la soareci de dezvoltare pre- si postnatala, tratamentul cu solifenacin administrat femelelor in timpul alaptarii a determinat o rata de supravietuire postpartum mai mica, cu scaderea in greutate a puilor si dezvoltarea fizica incetinita, la nivele clinice relevante.

Cresterea ratei mortalitatii, dependent de doza, fara semne clinice prealabile, a aparut la soareci tineri tratati din ziua 10 sau din ziua 21 dupa nastere cu doze care au produs un efect farmacologic, iar ambele grupe au avut o mortalitate mai mare comparativ cu soareci adulti. La soarecii tineri tratati din ziua 10 dupa nastere, expunerea plasmatica a fost mai mare decat la soarecii adulti; incepand din ziua 21 dupa nastere, expunerea sistemica a fost comparabila cu cea de la soarecii adulti. Nu sunt cunoscute implicatiile clinice ale mortalitatii crescute la soarecii tineri.