Vesomni 6mg/0.4mg, 30 comprimate, Astellas

Indicatii
Tratamentul simptomelor moderate pana la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate mictionala, cresterea frecventei mictiunilor) si a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benigna de prostata (BPH) la barbati care nu raspund corespunzator la monoterapie.

Dozaj
Barbati adulti, inclusiv varstnici

Un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg) o data pe zi administrat oral, cu sau fara alimente. Doza zilnica maxima este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg).

Comprimatul trebuie inghitit intreg, intact, fara a fi muscat sau mestecat. A nu se sfarama comprimatul.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu a fost studiat efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii Vesomni. Cu toate acestea, efectul individual al substantelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 5.2). Vesomni poate fi utilizat la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min).

Pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min) trebuie tratati cu precautie si doza zilnica maxima la acesti pacienti este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg) (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu a fost studiat efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii Vesomni. Cu toate acestea, efectul individual al substantelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 5.2). Vesomni poate fi utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh ≤ 7). Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) trebuie tratati cu precautie si doza zilnica maxima la acesti pacienti este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg). Utilizarea Vesomni este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mare de 9) (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderati si puternici ai citocromului P450 3A4

Doza zilnica maxima de Vesomni trebuie limitata la un comprimat (6 mg/0,4 mg). Vesomni trebuie utilizat cu precautie la pacientii carora li se administreaza concomitent inhibitori moderati sau puternici ai CYP3A4, de exemplu verapamil, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti

Nu exista indicatii relevante pentru utilizarea Vesomni la copii si adolescenti.

Contraindicatii

• Pacienti cu hipersensibilitate la substanta(ele) activa(e) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1,
• Pacienti care efectueaza hemodializa (vezi pct. 5.2),
• Pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2),
• Pacienti cu insuficienta renala severa carora li se administreaza concomitent un inhibitor puternic al citocromului P450 (CYP) 3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5),
• Pacienti cu insuficienta hepatica moderata carora li se administreaza concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5),
• Pacienti cu afectiuni gastro-intestinale severe (inclusiv megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi inchis si pacienti cu risc pentru aceste afectiuni,
• Pacienti cu istoric de hipotensiune arteriala ortostatica.

Atentionari

Vesomni trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu:

• insuficienta renala severa,
• risc de retentie urinara,
• afectiuni obstructive gastro-intestinale,
• risc de motilitate gastro-intestinala scazuta,
• hernie hiatala/reflux gastro-esofagian si/sau carora li se administreaza concomitent medicamente (cum sunt bifosfonatii) care pot determina sau exacerba esofagita,
• neuropatie vegetativa.

Pacientul trebuie examinat clinic pentru a exclude prezenta altor afectiuni care pot determina simptome similare cu hiperplazia benigna de prostata.

Inainte de inceperea tratamentului cu Vesomni trebuie evaluate alte cauze de urinare frecventa (insuficienta cardiaca sau boli renale). In cazul in care se deceleaza o infectie de tract urinar, trebuie initiat tratamentul antibiotic corespunzator.

La pacientii cu factori de risc, cum sunt sindrom pre-existent de interval QT prelungit si hipopotasemie, carora li se administreaza succinat de solifenacin, au fost observate prelungirea intervalului QT si torsada varfurilor.

La unii pacienti carora li se administreaza succinat de solifenacin si tamsulosin a fost raportat angioedem cu obstructia cailor respiratorii. Daca apare angioedem, tratamentul cu Vesomni trebuie intrerupt si nu va fi reluat. Trebuie administrat tratamentul si/sau masurile terapeutice adecvate.

Reactiile anafilactice au fost raportate la unii pacienti carora li s-a administrat succinat de solifenacin. La pacientii care dezvolta reactii anafilactice, tratamentul cu Vesomni trebuie intrerupt si trebuie administrat tratamentul si/sau masurile terapeutice adecvate.

Similar altor antagonisti ai receptorilor alfa1-adrenergici, in cazuri individuale in timpul tratamentului cu tamsulosin poate sa apara o scadere a tensiunii arteriale care, in rare cazuri, poate duce la aparitia sincopei. Pacientii la care se initiaza tratament cu Vesomni trebuie preveniti ca la aparitia primelor semne de hipotensiune arteriala ortostatica (ameteli, slabiciune) sa se aseze sau sa se intinda pana la disparitia simptomelor.

In timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta sau glaucom a fost observat sindromul intraoperator de iris flasc (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, o varianta a sindromului cu pupila mica) la unii pacienti in tratament sau cu tratament anterior cu clorhidrat de tamsulosin. IFIS poate creste riscul de complicatii oculare in timpul si dupa interventiile chirurgicale. Prin urmare, nu este recomandata initierea tratamentului cu Vesomni la pacienti cu interventie chirurgicala programata pentru cataracta sau glaucom. In cazuri izolate, intreruperea tratamentului cu Vesomni cu 1-2 saptamani inainte de interventia chirurgicala pentru cataracta sau glaucom a fost considerata ca fiind utila, dar nu a fost stabilit beneficiul intreruperii tratamentului. In timpul evaluarii pre-operatorii, echipa de medici chirurgi si oftalmologi trebuie sa verifice daca pacientii programati pentru operatia de cataracta sau glaucom sunt in tratament sau au urmat tratament cu Vesomni pentru a asigura masurile corespunzatoare in cazul aparitiei IFIS in timpul interventiei chirurgicale.

Vesomni trebuie utilizat cu precautie in asociere cu inhibitori moderati sau puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.5) si nu trebuie administrat in asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, de exemplu ketoconazol, la pacienti cu fenotip corespunzator metabolizarii reduse CYP2D6 sau la cei care utilizeaza inhibitori puternici de CYP2D6, de exemplu, paroxetina.

Interactiuni
Administrarea concomitenta cu alte medicamente cu proprietati anticolinergice ar putea avea ca rezultat efecte terapeutice mai pronuntate si efecte nedorite. Dupa oprirea tratamentului cu Vesomni trebuie permis un interval de aproximativ o saptamana inainte de inceperea oricarui tratament anticolinergic.

Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitenta de agonisti ai receptorilor colinergici.

Interactiuni cu inhibitori CYP3A4 si CYP2D6

Administrarea concomitenta de solifenacin si ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) (200 mg/zi) a avut ca rezultat cresterea de 1,4 ori a Cmax si de 2 ori a ariei de sub curba (ASC) pentru solifenacin, iar impreuna cu ketoconazol 400 mg/zi a avut ca rezultat cresterea de 1,5 ori a Cmax si de 2,8 ori a ASC pentru solifenacin.

Administrarea concomitenta de tamsulosin si ketoconazol 400 mg/zi a avut ca rezultat cresterea de 2,2 ori a Cmax si respectiv de 2,8 ori a ASC pentru tamsulosin.

Avand in vedere ca administrarea concomitenta cu inhibitori puternici de CYP3A4, cum sunt ketoconazol, ritonavir, nelfinavir si itraconazol poate determina cresterea expunerii atat la solifenacin cat si la tamsulosin, Vesomni trebuie utilizat cu precautie in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4.

Vesomni nu trebuie administrat impreuna cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienti cu fenotip corespunzator metabolizarii reduse de CYP2D6 sau in cazul celor care utilizeaza inhibitori puternici ai CYP2D6.

Administrarea concomitenta de Vesomni si verapamil (un inhibitor moderat al CYP3A4) a avut ca rezultat o crestere de aproximativ 2,2 ori a Cmax si ASC pentru tamsulosin si de aproximativ 1,6 ori a Cmax si ASC pentru solifenacin. Vesomni trebuie utilizat cu precautie in asociere cu inhibitori moderati ai CYP3A4.

Administrarea concomitenta de tamsulosin cu cimetidina, un inhibitor slab al CYP3A4 (400 mg la 6 ore) a fost urmata de cresterea de 1,44 ori a ASC pentru tamsulosin, fara modificarea semnificativa a Cmax.

Vesomni poate fi utilizat impreuna cu inhibitori slabi ai CYP3A4.

Administrarea concomitenta de tamsulosin cu inhibitorul puternic al CYP2D6 paroxetina (20 mg/zi) a avut ca rezultat cresterea de 1,3 ori a Cmax si respectiv de 1,6 ori a ASC pentru tamsulosin. Vesomni poate fi utilizat impreuna cu inhibitori ai CYP2D6.

Nu a fost studiat efectul inductiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacin si tamsulosin. Avand in vedere ca solifenacin si tamsulosin sunt metabolizati de CYP3A4, sunt posibile interactiuni farmacocinetice cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina), care pot reduce concentratia plasmatica de solifenacin si tamsulosin.

Alte interactiuni

Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile pentru fiecare substanta activa in parte. Solifenacin

Solifenacin poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaza motilitatea tractului gastro-intestinal, cum sunt metoclopramid si cisaprida.

Studiile in vitro cu solifenacin au demonstrat ca, la concentratii terapeutice, solifenacin nu inhiba enzimele CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni intre solifenacin si medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.

Administrarea de solifenacin nu a modificat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei sau efectul lor asupra timpului de protrombina.

Administrarea de solifenacin nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.

Tamsulosin

Administrarea concomitenta cu alti antagonisti ai receptorilor alfa1-adrenergici poate fi urmata de hipotensiune arteriala.

In vitro, fractia libera de tamsulosin din plasma umana nu a fost modificata de diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenac, glibenclamida, simvastatina sau warfarina. Tamsulosin nu a modificat fractia libera de diazepam, propranolol, triclormetiazida sau clormadinona. Cu toate acestea, diclofenacul si warfarina ar putea creste rata de excretie a tamsulosin.

Administrarea concomitenta cu furosemid determina scaderea concentratiei plasmatice de tamsulosin, dar, avand in vedere ca valorile raman in intervalul normal, utilizarea concomitenta este considerata acceptabila.

Studiile in vitro cu tamsulosin au demonstrat ca, la concentratii terapeutice, tamsulosin nu inhiba enzimele CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni intre tamsulosin si medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.

Nu au fost observate interactiuni la administrarea concomitenta de tamsulosin cu atenolol, enalapril sau teofilina.

Sarcina
Fertilitatea

Efectul Vesomni asupra fertilitatii nu a fost stabilit. Studiile cu solifenacin sau tamsulosin la animale nu indica prezenta unor efecte nocive asupra fertilitatii si dezvoltarii embrionare precoce (vezi pct. 5.3).

In studiile clinice pe termen scurt si lung cu tamsulosin au fost observate tulburari de ejaculare. In faza de dupa punere pe piata a medicamentului, au fost raportate cazuri de tulburari de ejaculare, ejaculare retrograda si incapacitate de a ejacula.

Sarcina si alaptarea

Vesomni nu este indicat pentru administrare la femei.

Condus auto
Nu au fost realizate studii cu privire la efectele Vesomni asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati despre posibila aparitie a efectelor de ameteala, vedere incetosata, fatigabilitate si, mai putin frecvent, somnolenta, ceea ce ar putea afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Vesomni poate determina efecte anticolinergice nedorite, in general de severitate usoara sau moderata. Reactii adverse raportate cel mai frecvent din studiile clinice desfasurate in cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni au fost xerostomie (9,5%), urmata de constipatie (3,2%) si dispepsie (inclusiv durere abdominala; 2,4%). Alte reactii adverse frecvente sunt ameteala (inclusiv vertigo; 1,4%), vedere incetosata (1,2%), fatigabilitate (1,2%) si tulburari de ejaculare (inclusiv ejaculare retrograda; 1,5%). Retentia urinara acuta (0,3%; mai putin frecventa) este cea mai grava reactie adversa observata in timpul tratamentului cu Vesomni din studiile clinice.

Lista reactiilor adverse in format tabelar

In tabelul de mai jos, coloana „frecventa cu Vesomni” reflecta frecventa reactiilor adverse observate in studiile clinice cu design dublu-orb desfasurate in cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni (pe baza raportarii evenimentelor adverse asociate tratamentului de cel putin doi pacienti, cu o frecventa mai mare decat pentru placebo in studiile clinice cu design dublu-orb).

Coloanele „frecventa cu solifenacin” si „frecventa cu tamsulosin” reflecta frecventa reactiilor adverse (RA) raportate anterior pentru una dintre substantele active componente (asa cum este prezentat in Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzator pentru solifenacin 5 mg si 10 mg si, respectiv, tamsulosin 0,4 mg), care pot aparea si la administrarea Vesomni (unele dintre acestea nu au fost observate in studiile clinice desfasurate in cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni).

Frecventa reactiilor adverse este definita astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

#: RA incluse in acest tabel pentru solifenacin si tamsulosin sunt RA prezentate in rezumatele caracteristicilor ambelor medicamente.

*: din raportari dupa punerea pe piata. Deoarece aceste evenimente raportate spontan provin din experienta dupa punerea pe piata la nivel global, frecventa evenimentelor si rolul solifenacin sau tamsulosin, precum si relatia de cauzalitate nu pot fi determinate cu siguranta.

**: din raportari dupa punerea pe piata, observate in timpul interventiilor chirurgicale pentru cataracta si glaucom.

***: vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare.

Siguranta pe termen lung a tratamentului cu Vesomni

Profilul reactiilor adverse pe o perioada de tratament de pana la 1 an a fost similar cu cel observat in studiile cu durata de 12 saptamani. Medicamentul este bine tolerat si nicio reactie adversa specifica nu a fost asociata cu administrarea pe termen lung.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Pentru retentia urinara vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare.

Persoane varstnice

Indicatia aprobata pentru Vesomni, pentru tratamentul simptomelor moderate pana la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate mictionala, cresterea frecventei mictiunilor) si a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benigna de prostata (BPH), se adreseaza unor afectiuni care apar la barbatii varstnici. Studiile clinice din programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni au fost realizate la pacienti cu varsta cuprinsa intre 45 si 91 de ani, cu o varsta medie de 65 ani. Reactiile adverse la varstnici au fost similare cu cele observate la pacientii mai tineri.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr.48, sector 1

Bucuresti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Simptome

Administrarea unei supradoze cu combinatia solifenacin si tamsulosin poate sa determine efecte anticolinergice severe plus hipotensiune arteriala acuta. Cea mai mare doza administrata accidental intr-un studiu clinic corespunde la 126 mg succinat de solifenacin si 5,6 mg clohidrat de tamsulosin. Aceasta doza a fost bine tolerata, iar singura reactie adversa raportata a fost xerostomie usoara pe o perioada de 16 zile.

Tratament

In eventualitatea unei supradoze cu solifenacin si tamsulosin, pacientul trebuie tratat cu carbune activat. Lavajul gastric este eficace daca este efectuat in decurs de o ora de la ingestie, dar nu trebuie indusa emeza.

Similar cu alte anticolinergice, simptomele de supradozaj datorita componentei solifenacin pot fi tratate astfel:

Efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinatiile sau simptomele de excitatie intensa: tratate cu fizostigmina sau carbacol.

Convulsiile sau excitatiile intense: tratate cu benzodiazepine.

Insuficienta respiratorie: tratata prin instituirea respiratiei artificiale.

Tahicardia: tratament simptomatic, daca este necesar. Beta-blocantele trebuie utilizate cu precautie, deoarece supradozajul concomitent cu tamsulosin ar putea induce hipotensiune severa.

Retentia urinara: tratata prin cateterizare urinara.

Similar cu alte antimuscarinice, in caz de supradozaj, este necesara atentie speciala la pacientii cu risc cunoscut pentru aparitia intervalului QT prelungit (de exemplu, cu hipopotasemie, bradicardie sau administrarea concomitenta de medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QT) si in cazul celor cu afectiuni cardiace relevante pre-existente (de exemplu, ischemie miocardica, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva).

Hipotensiunea arteriala acuta, care poate aparea dupa supradozaj datorita componentei tamsulosin, trebuie tratata simptomatic. Este putin probabil ca hemodializa sa fie eficienta, deoarece tamsulosin se leaga foarte puternic de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor alfa-adrenergici Codul ATC: G04CA53

Mecanism de actiune

Vesomni este un comprimat cu o combinatie in doza fixa, care contine doua substante active, solifenacin si tamsulosin. Aceste medicamente au mecanisme de actiune complementare si independente in tratamentul simptomelor de tract urinar inferior (LUTS) asociate cu BPH, cu simptome de stocare a vezicii urinare.

Solifenacin este un antagonist competitiv si selectiv al receptorilor muscarinici si nu prezinta nicio afinitate relevanta pentru alti receptori, alte enzime sau canale ionice care au fost testate. Solifenacin prezinta cea mai mare afinitate pentru receptorii muscarinici M3, urmati de receptorii muscarinici M1 si M2.

Tamsulosin este un antagonist al receptorilor alfa1-adrenergici (AR). Se leaga selectiv si competitiv de receptorii alfa1-adrenergici post-sinaptici, mai ales de subtipurile alfa1A si alfa1D si este un antagonist potent la nivelul tractului urinar inferior.

Efecte farmacodinamice

Comprimatele Vesomni contin doua substante active cu mecanisme de actiune complementare si independente in tratamentul simptomelor de tract urinar inferior (LUTS) asociate cu BPH, cu simptome de stocare a vezicii urinare:

Solifenacin amelioreaza simptomele functionale de stocare asociate eliberarii non-neuronale de acetilcolina, care activeaza receptorii M3 din vezica urinara. Acetilcolina eliberata la nivel non-neuronal stimuleaza functia senzoriala a uroteliului, manifestata clinic prin imperiozitate mictionala si cresterea frecventei urinare.

Tamsulosin amelioreaza simptomele de golire a vezicii urinare (creste rata fluxului urinar maxim), reducand obstructia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei, colului vezical si uretrei. De asemenea, amelioreaza simptomele de stocare a vezicii urinare.

Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea a fost demonstrata intr-un studiu pivot de faza 3 la pacienti cu LUTS si BPH cu simptome de golire (obstructive) si cel putin stadiul prezentat in continuare pentru simptomele de stocare (iritative):

≥ 8 mictiuni/24 de ore si ≥ 2 episoade de imperiozitate mictionala/24 de ore.

Vesomni a dovedit imbunatatirea semnificativa statistic, la finalul studiului fata de momentul initial, comparativ cu placebo, a celor doua criterii primare, a scorului total la Chestionarul International al Simptomelor Prostatice (IPSS) si a scorului total al simptomelor de imperiozitate si frecventa urinara, precum si a criteriilor secundare privind imperiozitatea, frecventa mictionala, volumul urinar mediu per mictiune, nicturia, a sub-scorurilor simptomelor de golire vezicala, de stocare si de calitatea vietii din IPSS, a scorurilor la Chestionarul simptomelor de vezica hiperactiva (OAB-q) – Problematica asociata afectiunii si Calitatea vietii asociata starii de sanatate (HRQoL), incluzand toate sub-scorurile (acceptare, ingrijorare, calitatea somnului si componenta sociala). Vesomni s-a dovedit superior fata de tamsulosin OCAS in imbunatatirea scorului total al simptomelor de imperiozitate si frecventa urinara, precum si in ceea ce priveste reducerea frecventei mictionale, a volumului urinar mediu per mictiune si a sub-scorului de stocare pe IPSS. Acestea au fost asociate cu imbunatatirea semnificativa a scorurilor totale IPS QoL si OAB-q HRQoL, inclusiv pentru toate sub-scorurile. Mai mult, asa cum se anticipa, Vesomni a fost non- inferior fata de tamsulosin OCAS in ceea ce priveste scorul total IPSS (p mai mic de 0,001).

Proprietati farmacocinetice
Vesomni

Informatiile de mai jos prezinta parametrii farmacocinetici dupa administrarea mai multor doze de Vesomni. Un studiu de biodisponibilitatea a dozelor multiple a demonstrat ca administrarea Vesomni este urmata de o expunere comparabila cu cea observata dupa administrarea in asociere a comprimatelor separate de solifenacin si tamsulosin OCAS in aceleasi doze.

Absorbtie

Dupa administrarea de doze multiple de Vesomni, tmax pentru solifenacin a variat intre 4,27 ore si 4,76 ore in diferite studii; tmax pentru tamsulosin a variat intre 3,47 ore si 5,65 ore. Valorile corespunzatoare ale Cmax pentru solifenacin au variat intre 26,5 ng/ml si 32,0 ng/ml, iar Cmax pentru tamsulosin au variat intre 6,56 ng/ml si 13,3 ng/ml. Valorile ASC pentru solifenacin au variat intre 528 ng.h/ml si 601 ng.h/ml, iar pentru tamsulosin intre 97,1 ng.h/ml si 222 ng.h/ml. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 90% pentru solifenacin si se estimeaza ca din tamsulosin se absoarbe un procent de 70% pana la 79%.

A fost realizat un studiu pentru observarea efectului alimentelor asupra unei doze unice, in care Vesomni a fost administrat in conditii de post alimentar, dupa un mic dejun hipolipidic, hipocaloric si dupa un mic dejun hiperlipidic, hipercaloric. Dupa micul dejun hiperlipidic, hipercaloric a fost observata o crestere de 54% fata de administrarea in post alimentar a Cmax de tamsulosin din Vesomni, iar cresterea ASC a fost de 33%. Micul dejun hipolipidic, hipocaloric nu a influentat farmacocinetica tamsulosin. Farmacocinetica componentei solifenacin nu a fost influentata nici de micul dejun hipolipidic, hipocaloric, nici de cel hiperlipidic, hipercaloric.

Administrarea concomitenta de solifenacin si tamsulosin OCAS a avut ca rezultat cresterea de 1,19 ori a Cmax si de 1,24 ori a ASC pentru tamsulosin, comparativ cu administrarea separata numai a comprimatelor de tamsulosin OCAS. Nu au fost observate efecte ale tamsulosin asupra farmacocineticii solifenacin.

Eliminare

Dupa o singura administrare a Vesomni, t1/2 pentru solifenacin a fost in intervalul 49,5 ore – 53,0 ore si pentru tamsulosin intre 12,8 ore si 14,0 ore.

Administrarea concomitenta de doze multiple de verapamil 240 mg q.d. si Vesomni a avut ca rezultat cresterea cu 60% a Cmax si cu 63% a ASC pentru solifenacin, iar pentru tamsulosin, Cmax a crescut cu 115% si ASC cu 122%. Modificarile Cmax si ASC un sunt considerate clinic relevante.

Analiza datelor de farmacocinetica din studiile de faza 3 a aratat ca variabilitatea intra-individuala a farmacocineticii tamsulosin a fost dependenta de diferentele de varsta, inaltime si concentratiile plasmatice ale α1-glicoproteinei acide. Cresterea in varsta si cresterea concentratiei plasmatice a α1- glicoproteinei acide s-au asociat cu cresterea ASC, iar cresterea in inaltime s-a asociat cu reducerea ASC. In plus, cresterea concentratiei de gama-glutamil transpeptidaza s-a asociat cu valori mai mari ale ASC. Aceste modificari ale ASC nu sunt considerate relevante clinic.

Informatiile privind fiecare substanta activa administrata ca medicament unic completeaza proprietatile farmacocinetice ale Vesomni:

Solifenacin

Absorbtie

Pentru comprimatele de solifenacin, tmax este independent de doza si Cmax este atinsa dupa 3 pana la 8 ore dupa administrari multiple. Cresterea Cmax si ASC este direct proportionala cu doze cuprinse intre 5 mg si 40 mg. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 90%.

Distributie

Volumul aparent de distributie pentru solifenacin dupa administrare intravenoasa este de aproximativ 600 litri. Aproximativ 98% din solifenacin se leaga de proteinele plasmatice, mai ales de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Solifenacin prezinta un efect redus la primul pasaj, fiind metabolizat lent. Solifenacin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, in principal de enzimele sistemului CYP3A4. Cu toate acestea, exista si cai metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacin. Clearance-ul sistemic al solifenacin este de aproximativ 9,5 l/h. Dupa administrare orala, alaturi de solifenacin au fost identificati in plasma un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxi solifenacin) si 3 metaboliti inactivi (N-glucuronid, N-oxid si 4R- hidroxi1-N-oxid de solifenacin).

Eliminare

Dupa administrarea unei doze unice de 10 mg solifenacin - [marcat 14C], aproximativ 70% din radioactivitate a fost detectata in urina si 23% in fecale dupa 26 de zile. In urina, aproximativ 11% din radioactivitate este recuperata ca substanta activa nemodificata; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid si 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ).

Tamsulosin

Absorbtie

Pentru tamsulosin OCAS, Cmax este atinsa dupa 4 pana la 6 ore dupa administrari multiple a 0,4 mg/zi, cu cresterea Cmax si ASC direct proportional cu doze cuprinse intre 0,4 mg si 1,2 mg. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 57%.

Distributie

Volumul de distributie pentru tamsulosin dupa administrare intravenoasa este de aproximativ 16 litri. Aproximativ 99% din tamsulosin se leaga de proteinele plasmatice, mai ales de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Tamsulosin prezinta un efect redus la primul pasaj, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, in principal de enzimele CYP3A4 si CYP2D6. Clearance-ul sistemic al tamsulosin este de aproximativ 2,9 l/h. In cea mai mare parte, tamsulosin este prezent in plasma ca substanta activa nemodificata. Niciunul dintre metaboliti nu este mai activ decat substanta de baza.

Eliminare

Dupa administrarea unei doze unice de 0,2 mg tamsulosin - [marcat 14C], aproximativ 76% din radioactivitate a fost detectata in urina si 21% in fecale dupa o saptamana. In urina, aproximativ 9% din radioactivitate este recuperata ca substanta activa nemodificata; aproximativ 16% ca sulfat de tamsulosin o-dietilat si 8% ca acid o-etoxi-fenoxi acetic.

Caracteristici la grupe specifice de pacienti
Persoane varstnice

In studiile de farmacologie si in cele biofarmaceutice, varsta subiectilor a variat intre 19 si 79 de ani. Dupa administrarea de Vesomni, cea mai mare expunere a fost observata la varstnici, desi a fost obtinuta suprapunerea aproape completa cu valorile individuale obtinute la subiecti mai tineri. Aceste rezultate au fost confirmate de analiza datelor de farmacocinetica din studii de faza 2 si 3. Vesomni poate fi utilizat la pacienti varstnici.

Insuficienta renala

Vesomni

Vesomni poate fi utilizat la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata, dar trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu insuficienta renala severa.

Farmacocinetica Vesomni nu a fost studiata la pacienti cu insuficienta renala.

Urmatoarele afirmatii reflecta datele disponibile pentru fiecare substanta componenta, la pacienti cu insuficienta renala.

Solifenacin

Valorile ASC si Cmax ale solifenacin la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata nu au fost semnificativ diferite de cele observate la voluntari sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul la creatinina ≤ 30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decat in lotul de control, cu o crestere a Cmax de aproximativ 30%, a ASC de peste 100% si a t1/2 de mai mult de 60%. A fost observata o legatura semnificativa intre clearance-ul creatininei si cel al solifenacin.

Nu a fost studiata farmacocinetica la pacienti care efectueaza hemodializa.

Tamsulosin

Farmacocinetica tamsulosin a fost comparata intre un grup de 6 pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata (30 ≤ ClCr mai mic de 70 ml/min/1,73 m2) sau severa (mai mic de 30 ml/min/1,73 m2) si un grup de 6 subiecti sanatosi (ClCr mai mare de 90 ml/min/1,73 m2). Cu toate ca a fost observata modificarea concentratiei plasmatice totale de tamsulosin ca rezultat al afectarii legarii de α1-glicoproteina acida, concentratia fractiei libere (activa) a clorhidratului de tamsulosin, precum si clearance-ul intrinsec au ramas relativ constante.

Pacientii cu boala renala in stadiu terminal (ClCr mai mic de 10 ml/min/1,73 m2) nu au fost studiati.

Insuficienta hepatica

Vesomni

Vesomni poate fi utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, dar este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Farmacocinetica Vesomni nu a fost studiata la pacienti cu insuficienta hepatica.

Urmatoarele afirmatii reflecta datele disponibile pentru fiecare substanta componenta, la pacienti cu insuficienta hepatica.

Solifenacin

La pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9), Cmax nu a fost influentata, ASC a crescut cu 60% si t1/2 s-a dublat. Nu a fost studiata farmacocinetica solifenacin la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Tamsulosin

Farmacocinetica tamsulosin a fost comparata intre un grup de 8 pacienti cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) si un grup de 8 subiecti sanatosi. Cu toate ca a fost observata modificarea concentratiei plasmatice totale de tamsulosin ca rezultat al afectarii legarii de α1-glicoproteina acida, concentratia fractiei libere (activa) a clorhidratului de tamsulosin nu s-a modificat semnificativ si a fost observata doar cresterea modesta (32%) a clearance-ului intrinsec al fractiunii ne-legate a tamsulosin.

Tamsulosin nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Date preclinice de siguranta
Nu au fost realizate studii non-clinice cu Vesomni. Solifenacin si tamsulosin au fost evaluate extensiv separat in studii de toxicitate la animale si rezultatele au fost consistente cu actiunile farmacologice cunoscute. Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea embriofetala, genotoxicitatea si potentialul cancerigen si nu ridica probleme de potentare sau sinergism al efectelor adverse atunci cand solifenacin si tamsulosin sunt combinate.