Vezimed 10mg, 30 comprimate, Medochemie

Indicatii
Tratamentul simptomatic al incontinentei urinare si/sau frecventei crescute si urgentei mictiunilor, asa cum pot aparea la pacientii cu sindromul vezicii urinare hiperactive.

Dozaj
Doze

Adulti, inclusiv varstnici

Doza recomandata este de 5 mg succinat de solifenacin o data pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta la 10 mg succinat de solifenacin o data pe zi.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii Vezimed la copii si adolescenti nu au fost inca stabilite. Din acest motiv, Vezimed nu trebuie utilizat la copii si adolescenti.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance creatinina mai mare de 30 ml/minut). Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta (clearance creatinina mai mic sau egal fata de 30 ml/minut) si nu li se va administra o doza mai mare de 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) vor fi tratati cu precautie si nu li se va administra o doza mai mare de 5 mg o data pe zi (vezi pct. 5.2).

Inhibitori potenti ai citocromului P450 3A4

Doza maxima de Vezimed trebuie limitata la 5 mg pe zi in cazul administrarii concomitente cu ketoconazol sau alti inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 in doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Vezimed trebuie administrat oral, iar comprimatele trebuie inghitite intregi, cu lichide. Poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• Administrarea solifenacin este contraindicat la pacientii cu retentie urinara, tulburari gastro- intestinale severe (incluzand megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi ingust si pacienti cu risc pentru aceste afectiuni.
• Pacienti carora li se efectueaza sedinte de hemodializa (vezi pct. 5.2).
• Pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).
• Pacienti cu insuficienta renala severa sau cu insuficienta hepatica moderata, care urmeaza tratament cu un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5).

Atentionari

Inainte de initierea tratamentului cu Vezimed, trebuie evaluate alte cauze ale mictiunilor frecvente (insuficienta cardiaca sau boala renala). In caz de infectie urinara, se va initia un tratament antibacterian adecvat.

Vezimed se administreaza cu precautie la pacientii cu:

• obstructie subvezicala semnificativa clinic cu risc de retentie urinara.
• tulburari obstructive gastro-intestinale.
• risc de motilitate gastro-intestinala scazuta.
• insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic sau egal fata de 30 ml/minut; vezi pct. 4.2 si 5.2) iar dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.
• insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh de la 7 la 9; vezi pct. 4.2 si 5.2) iar dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.
• administrare concomitenta a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.2 si 4.5).
• hernie hiatala/reflux gastroesofagian si/sau tratament concomitent cu medicamente care pot determina exacerbarea esofagitei (cum sunt bisfosfonati)
• neuropatie vegetativa autonoma.

Prelungirea intervalului QT si aparitia torsadei varfurilor au fost observate la pacientii cu factori de risc, cum sunt sindromul QT prelungit preexistent si hipopotasemie.

Siguranta si eficacitatea nu au fost inca stabilite la pacientii cu hiperactivitate a detrusorului de etiologie neurogena.

La unii pacienti in tratament cu succinat de solifenacin a fost raportat angioedem cu obstructia cailor respiratorii. In cazul aparitiei angioedemului, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie intrerupt si trebuie initiat un tratament adecvat si/sau trebuie luate masurile terapeutice necesare.

La unii pacienti in tratament cu succinat de solifenacin a fost raportata o reactie anafilactica. La pacientii la care apar reactii anafilactice, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie intrerupt si trebuie initiat un tratament adecvat si/sau trebuie luate masurile terapeutice necesare.

Efectul maxim al Vezimed poate fi determinat dupa cel putin 4 saptamani de tratament.

Interactiuni
Interactiuni farmacologice

Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietati anticolinergice poate accentua efectele terapeutice si reactiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o saptamana dupa intreruperea tratamentului cu Vezimed, inainte de inceperea altui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitenta a agonistilor receptorilor colinergici.

Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimuleaza motilitatea tractului gastro- intestinal, cum sunt metoclopramida si cisaprida.

Interactiuni farmacocinetice

Studiile in vitro au demonstrat ca, la concentratii terapeutice, solifenacinul nu inhiba izoenzimele microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca solifenacinul sa influenteze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului

Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea concomitenta de ketoconazol (200 mg pe zi), un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a solifenacinului, in timp ce administrarea de ketoconazol la doza de 400 mg pe zi, a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maxima de Vezimed trebuie redusa la 5 mg, in cazul administrarii simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol) in doze terapeutice (vezi pct. 4.2).

Tratamentul simultan cu solifenacin si un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica moderata.

Efectele inductiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului si a metabolitilor sai nu au fost studiate, ca si efectele asupra afinitatii crescute pentru substratele CYP3A4 in urma expunerii la solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, exista posibilitatea interactiunilor cu substratele cu afinitate mai mare fata de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) si inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente

Contraceptivele orale

Administrarea Vezimed nu a demonstrat interactiuni intre solifenacin si contraceptivele orale combinate (etinil estradiol/levonorgestrel).

Warfarina

Administrarea Vezimed nu a influentat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei si efectul acestora asupra timpului de protrombina.

Digoxina

Administrarea Vezimed nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date disponibile cu privire la femeile care au devenit gravide in timpul tratamentului cu solifenacin. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe asupra fertilitatii, dezvoltarii embrionare si fetale sau asupra nasterii (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. Ca urmare, se recomanda precautie in cazul administrarii la gravide.

Alaptare

La om, nu exista date despre eliminarea solifenacinului in laptele matern. La soarece, solifenacin si/sau metabolitii sai au fost eliminati in lapte, determinand o incapacitate a puilor de a supravietui, dependenta de doza (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Vezimed trebuie evitata in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date privitoare la fertilitate.

Condus auto
Similar altor anticolinergice, solifenacinul poate sa determine vedere incetosata si, mai putin frecvent, somnolenta si fatigabilitate (vezi pct. 4.8. Reactii adverse), influentand negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Vezimed poate produce reactii adverse anticolinergice de intensitate (in general) usoara pana la moderata. Frecventa reactiilor adverse anticolinergice este dependenta de doza.

Cea mai frecventa reactie adversa raportata la solifenacin este xerostomia. Aceasta a aparut la 11% dintre pacientii tratati cu 5 mg o data pe zi si la 22% dintre pacientii tratati cu 10 mg o data pe zi, comparativ cu 4% in cazul pacientilor la care s-a administrat placebo. Severitatea xerostomiei a fost in general usoara si nu a dus decat ocazional la intreruperea tratamentului. In general, complianta la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) si aproximativ 90% dintre pacientii tratati cu solifenacin au incheiat perioada de 12 saptamani de tratament a studiului.

Lista reactiilor adverse, in format tabelar:

*observate in perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale,

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1, Bucuresti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259,

Fax: +4 0213 163 497,

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Supradozajul cu solifenacin succinat poate determina, posibil, efecte anticolinergice severe. Cea mai mare doza de succinat de solifenacin utilizata accidental la un pacient a fost de 280 mg intr-o perioada de 5 ore, ceea ce a determinat tulburari ale statusului mintal, care nu au necesitat spitalizare.

Tratament

In cazul supradozajului cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu carbune activat. Lavajul gastric poate fi util in perioada primei ore dupa supradozaj, dar inducerea varsaturilor nu trebuie efectuata.

Ca si in cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel:

• efectele anticolinergice severe la nivelul sistemului nervos central, cum sunt halucinatii sau excitatie intensa, pot fi tratate cu fizostigmina sau carbacol.
• convulsiile si excitatiile intense: tratament cu benzodiazepine.
• insuficienta respiratorie: instituirea respiratiei artificiale.
• tahicardia: tratament cu beta-blocante.
• retentia urinara: cateterizare urinara.
• midriaza: tratament cu pilocarpina picaturi oculare si/sau amplasarea pacientului in camera obscura.

Ca si in cazul altor antimuscarinice, in caz de supradozaj, o atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu risc cunoscut de prelungire a intervalului QT (adica hipopotasemie, bradicardie si administrare concomitenta de medicamente cu actiune cunoscuta de prelungire a intervalului QT) si cu boli cardiace preexistente relevante (adica ischemie miocardica, aritmie, insuficienta cardiaca congestiva).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice medicamente pentru frecventa urinara si incontinenta, codul ATC: G04BD08.

Mecanism de actiune
Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici.

Vezica urinara este inervata de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contracta muschiul neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M3 este predominant implicat. Studiile farmacologice in vitro si in vivo indica faptul ca solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului M3 de receptori muscarinici. In plus, solifenacinul isi demonstreaza antagonismul specific fata de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scazuta sau chiar lipsa afinitatii pentru diferiti alti receptori si canale ionice testate.

Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu succinat de solifenacin in doze zilnice de 5 mg si 10 mg a fost studiat in multiple studii clinice dublu orb, randomizate, controlate, efectuate la barbati si femei cu vezica hiperactiva.

Dupa cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze, de 5 mg si 10 mg succinat de solifenacin au determinat imbunatatiri semnificative statistic din punct de vedere al criteriilor de evaluare finale principale si secundare, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observata din prima saptamana de tratament si s-a stabilizat dupa 12 saptamani. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat ca eficacitatea s-a mentinut timp de cel putin 12 luni. Dupa 12 saptamani de tratament, aproximativ 50% dintre pacientii care au prezentat incontinenta urinara inainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenta urinara si, in plus, 35% dintre pacienti au prezentat o frecventa mictionala de sub 8 mictiuni pe zi. Evaluarea tratamentului simptomelor vezicii urinare hiperactive rezulta si dintr-o serie de indicatori ai calitatii vietii, cum sunt: perceptia generala a starii de sanatate, impactul incontinentei urinare, limitari ale activitatii profesionale, limitari fizice, limitari sociale, emotii, severitate a simptomelor, evaluarea severitatii si raportul somn/energie.

Rezultatele (date totale) a 4 studii controlate, de faza 3, cu tratament cu durata de 12 saptamani

Nota: In 4 dintre studiile pivot a fost utilizat succinat de solifenacin 10 mg si placebo. In 2 dintre cele 4 studii a fost utilizat, de asemenea, succinat de solifenacin 5 mg, iar in unul dintre studii s-a inclus administrarea de tolterodina 2 mg de doua ori pe zi.

Nu au fost evaluati in fiecare studiu individual toti parametri si grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca numerele de pacienti prezentate sa fie diferite per parametru si grup de tratament.

* valoarea p pentru comparatia pe perechi cu placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea comprimatelor cu succinat de solifenacin, concentratia plasmatica maxima de solifenacin (Cmax) este atinsa dupa 3 pana la 8 ore. tmax este independent de doza. Cmax si aria de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) cresc proportional cu doza, in intervalul de doze cuprinse intre 5 si 40 mg. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 90%.

Ingestia de alimente nu influenteaza Cmax si ASC ale solifenacinului.

Distributie

Volumul aparent de distributie al solifenacinului in urma administrarii intravenoase este de aproximativ 600 l. Solifenacinul se leaga in proportie mare (aproximativ 98%) de proteinele plasmatice, in principal de α1-glicoproteinaacida.

Metabolizare

Solifenacinul este metabolizat extensiv in ficat, in principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Totusi, exista si cai de metabolizare alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/ora si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al solifenacinului este de 45-68 ore. Dupa administrarea orala, in afara de solifenacin, au fost identificati in plasma un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxisolifenacin) si trei metaboliti inactivi (N- solifenacin glucuronoconjugat, N-oxid solifenacin si 4R-hidroxi-N-oxid solifenacin).

Eliminare

Dupa administrarea dozei unice de 10 mg solifenacin marcat cu 14 C, aproximativ 70% din radioactivitate a fost depistata in urina si 23% in materiile fecale, dupa 26 de zile. In urina, aproximativ 11% din radioactivitate este regasita sub forma de substanta activa nemodificata, aproximativ 18% ca metabolit N- oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid si 8% ca metabolit 4R- hidroxi (metabolit activ).

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica este liniara in intervalul dozelor terapeutice.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta. Studiile efectuate la varstnici indica faptul ca expunerea la solifenacin, exprimata ca ASC, dupa administrarea de succinat de solifenacin (5 mg si 10 mg, o data pe zi) a fost similara la varstnicii sanatosi (65-80 ani) si tineri sanatosi (sub 55 ani). La varstnici, viteza medie a absorbtiei, exprimata ca tmax, a fost usor redusa, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferente au fost considerate nesemnificative clinic.

Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluata la copii si adolescenti.

Sex

Farmacocinetica solifenacinului nu este influentata de sex.

Rasa

Farmacocinetica solifenacinului nu este influentata de rasa.

Insuficienta renala

ASC si Cmax ale solifenacinului la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata nu au fost semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sanatosi. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic sau egal fata de 30 ml/minut), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare comparativ cu grupul de control, cu cresteri ale Cmax cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% si t½ cu mai mult de 60%. A fost observata o relatie statistic semnificativa intre clearance-ul creatininei si clearance-ul solifenacinului.

Farmacocinetica la pacienti la care se efectueaza sedinte de hemodializa nu a fost inca studiata.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child-Pugh de la 7 la 9), Cmax nu este modificata, ASC este crescuta cu 60% iar t½ se dubleaza. Farmacocinetica solifenacinului la pacientii cu insuficienta hepatica severa nu a fost inca studiata.

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice bazate pe studii conventionale de siguranta famacologica, toxicitate dupa doze repetate, fertilitate, dezvoltare embrio-fetala, genotoxicitate si potential carcinogen, nu releva riscuri speciale pentru om. In studiile de dezvoltare pre- si postnatala efectuate la soarece, tratamentul cu solifenacin administrat femelei in timpul alaptarii a determinat, dependent de doza, o rata de supravietuire postpartum mai mica, scadere in greutate a puilor si dezvoltare fizica incetinita, la valori ale dozelor relevant clinic.

La soarecii tineri tratati cu doze care determina un raspuns farmacologic, incepand cu ziua 10, respectiv 21 de la nastere, s-a observant o mortalitate crescuta dependenta de doza si fara antecedente clinice, ambele grupuri avand o mortalitate mai mare decat soarecii adulti. La soarecii tineri tratati incepand cu ziua 10 dupa nastere, expunerea plasmatica a fost mai mare decat la soarecii adulti; incepand cu ziua 21 postnatala, expunerea sistemica a fost comparabila cu cea a soarecilor adulti. Nu se cunosc implicatiile clinice ale mortalitatii crescute la soarecii tineri.