Vfend 200mg, 30ml, Pfizer

Indicatii
VFEND este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, in:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienti fara neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de

C. krusei).

Tratamentul infectiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. si Fusarium spp.

VFEND este tratamentul de prima intentie al pacientilor cu infectii progresive, care pot pune in pericol viata.

Profilaxia infectiilor fungice invazive la pacientii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH).

Dozaj
Doze

Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si daca este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomanda ca VFEND sa se administreze cu o viteza maxima de 3 mg/kg si ora, in timp de 1 - 3 ore.

VFEND este disponibil si sub forma de comprimate filmate 50 mg si 200 mg si pulbere pentru suspensie orala 40 mg/ml.

Tratament

Adulti

Tratamentul trebuie initiat cu doza de incarcare specifica administrarii intravenoase sau orale de VFEND, necesara atingerii in prima zi a unor concentratii plasmatice foarte apropiate de concentratia constanta. Deoarece biodisponibilitatea dupa administrarea orala este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasa la cea orala, atunci cand este indicat clinic.

In tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandarile de dozaj:

* De asemenea, aceasta se aplica pacientilor cu varsta de 15 ani si peste

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de raspunsul clinic si micologic al pacientilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Ajustarea dozei (Adulti)

Daca pacientul nu tolereaza tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de doua ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de doua ori pe zi.

Daca raspunsul la tratament este inadecvat, doza de intretinere in cazul administrarii orale poate fi crescuta la 300 mg de doua ori pe zi. La pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg, doza orala poate fi crescuta la 150 mg, de doua ori pe zi.

Daca pacientul nu tolereaza tratamentul la o doza mai mare, doza orala de intretinere se reduce treptat cu cate 50 mg pana la doza de 200 mg de doua ori pe zi (sau la 100 mg de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg).

Pentru administrarea profilactica, consultati sectiunile de mai jos.

Copii (cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic12 ani) si adolescenti cu greutate corporala mica (cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si mai mic 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat in doze asemanatoare celor pentru copii, deoarece acesti adolescenti cu greutate corporala mica pot metaboliza voriconazolul intr-un mod similar copiilor, decat adultilor.

Dozele recomandate sunt urmatoarele:

Nota: Pe baza analizei farmacocineticii la o populatie de 112 copii imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic 12 ani si 26 adolescenti imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic 17 ani.

Se recomanda initierea tratamentului pe cale intravenoasa, iar administrarea orala sa fie luata in considerare numai dupa o imbunatatite clinica semnificativa. Trebuie sa se ia in considerare faptul ca administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decat in cazul administrarii orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toti ceilalti adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si ≥50 kg; cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani indiferent de greutatea corporala)

Voriconazolul trebuie administrat in doze asemanatoare celor pentru adulti.

Ajustarea dozei (Copii [cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani] si adolescenti tineri cu greutate corporala redusa [cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani si mai mic 50 kg])

Daca raspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasa poate fi crescuta cu cate 1 mg/kg. Daca tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasa trebuie redusa cu cate 1 mg/kg.

Utilizarea la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta hepatica sau renala, cu varsta cuprinsa intre 2 si 12 ani, nu a fost studiata (vezi pct. 4.8 si 5.2).

Profilaxia la adulti si copii

Administrarea profilactica trebuie initiata in ziua transplantului si poate continua pana la 100 de zile. Administrarea profilactica trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de riscul dezvoltarii infectiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai in cazul persistentei starii de imunosupresie sau aparitiei bolii grefa contra gazda (vezi pct. 5.1), administrarea profilactica poate fi continuata timp de cel mult 180 de zile dupa transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactica sunt aceleasi cu cele utilizate in tratament, pentru grupele de varsta respective. Consultati tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranta si eficacitatea utilizarii voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiata adecvat in studiile clinice.

Administrarea profilactica a voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Urmatoarele instructiuni se aplica atat pentru tratament, cat si pentru profilaxie

Ajustarea dozei

In administrarea profilactica, nu este recomandata ajustarea dozei in cazul ineficacitatii tratamentului sau al aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului. In cazul aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Ajustarea dozei in cazul administrarii concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta la 5 mg/kg intravenos de doua ori pe zi, vezi pct. 4.4 si 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta la 400 mg la 12 ore si doza de efavirenz este redusa cu 50%, adica la 300 mg o data pe zi. La intreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilita doza initiala de efavirenz (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Varstnici

Nu este necesara reducerea dozelor la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu disfunctie renala moderata sau severa (clearance al creatininei mai mic 50 ml/min), vehiculul intravenos – sulfobutileter beta ciclodextrina sodica (SBECD) – se acumuleaza in organism. La acesti pacienti se administreaza voriconazol oral, cu exceptia situatiei in care raportul dintre risc si beneficiu terapeutic justifica folosirea voriconazolului intravenos. In acest caz, concentratiile plasmatice de creatinina trebuie atent monitorizate si, daca acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O sedinta de hemodializa de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului intr-o cantitate suficienta pentru a fi necesara ajustarea dozelor.

Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B), in cazul tratamentului cu voriconazol, se recomanda folosirea dozei standard de incarcare, dar doza de intretinere trebuie sa fie de doua ori mai mica decat doza standard de intretinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiata la pacientii cu ciroza hepatica cronica severa (Child-Pugh C).

Exista datele limitate referitoare la siguranta administrarii VFEND la pacientii cu valori modificate ale testelor functionale hepatice (aspartat transaminaza [AST ], alanin transaminaza [ALT], fosfataza alcalina [FA] sau bilirubina totala mai mare 5 ori limita superioara a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociata cu cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice si semne clinice de afectare hepatica, cum ar fi icterul si nu trebuie folosit la pacientii cu insuficienta hepatica severa decat daca beneficiile depasesc riscul potential. Pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie monitorizati atent pentru toxicitatea medicamentoasa (vezi pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii VFEND la copii cu varsta mai mica de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8 si 5.1 dar nu se pot face recomandari privind doza.

Mod de administrare

VFEND trebuie reconstituit si diluat (vezi pct. 6.6) inainte de administrarea prin perfuzie intravenoasa. Nu se injecteaza in bolus.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina sau ivabradina, deoarece cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori, la torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu rifampicina, carbamazepina, fenobarbital si sunatoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente sa scada semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg, o data pe zi sau mai mari este contraindicata, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol la subiectii sanatosi. De asemenea, voriconazol creste semnificativ concentratiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de doua ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice de voriconazol la subiectii sanatosi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu alcaloizi de ergot (ergotamina, dihidroergotamina), substraturi ale CYP3A4, deoarece cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratia plasmatica de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentratiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de intrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu lurasidona, deoarece cresterile semnificative ale expunerii la lurasidona au potential pentru aparitia reactiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu venetoclax la initiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice de venetoclax si creste riscul de sindrom de liza tumorala (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Hipersensibilitatea

VFEND trebuie prescris cu prudenta pacientilor cu hipersensibilitate la alti derivati azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 6 luni (vezi pct. 5.3).

Functia cardiovasculara

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsada a varfurilor la pacienti tratati cu voriconazol si care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusa de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie si administrarea concomitenta de medicamente cu risc potential. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu factori de risc in aparitia aritmiilor, cum sunt:

Prelungirea intervalului QTc de natura congenitala sau dobandita.

Cardiomiopatia, in special in prezenta insuficientei cardiace.

Bradicardia sinusala.

Prezenta aritmiilor simptomatice.

Administrarea concomitenta de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si corectate daca este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sanatosi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de catre doze unice de voriconazol de pana la 4 ori doza uzuala zilnica. La niciunul dintre subiecti nu a fost constatata prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevanta de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reactii legate de perfuzie

In cursul tratamentului cu forma intravenoasa de voriconazol, au fost observate reactii legate de perfuzie, indeosebi inrosirea fetei si greata. In functie de severitatea acestor simptome, se poate decide intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitatea hepatica

In studiile clinice au fost raportate cazuri de reactii hepatice grave in cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatita manifesta clinic, colestaza si insuficienta hepatica fulminanta, chiar letala). Reactiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacientii cu afectiuni subiacente grave (mai ales afectiuni hematologice maligne). La unii pacienti, aparent fara factori de risc, s-au inregistrat reactii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita si icterul. Disfunctiile hepatice au fost de obicei reversibile la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea functiei hepatice

Pacientii tratati cu VFEND trebuie monitorizati cu atentie pentru toxicitate hepatica. Monitorizarea clinica trebuie sa includa evaluarea analizelor de laborator pentru functia hepatica (in special AST si ALT) la inceputul tratamentului cu VFEND si cel putin saptamanal in prima luna de tratament. Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil; cu toate acestea, daca pe baza evaluarii raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecventa de monitorizare poate fi redusa la o data pe luna, daca nu exista modificari ale testelor functionale hepatice.

Daca valorile testelor functionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt, cu exceptia cazului in care evaluarea medicala a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifica continuarea utilizarii.

Monitorizarea functiei hepatice trebuie efectuata atat la copii, cat si la adulti. Reactii adverse dermatologice grave

Fototoxicitate

In plus, VFEND a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reactii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinica si pseudoporfirie. Exista un risc potential crescut de reactii cutanate/toxicitate cutanata asociate cu administrarea concomitenta de agenti fotosensibilizanti (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toti pacientii, inclusiv copiii sa evite expunerea directa la lumina soarelui, in timpul tratamentului cu VFEND si sa utilizeze masuri de protectie, cum sunt hainele si produsele cu factor inalt de protectie solara (FPS).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiti pacienti, dintre care unii au prezentat reactii fototoxice in antecedente. Daca apar reactii de fototoxicitate, trebuie avut in vedere un consult multidisciplinar, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu VFEND si administrarea altor medicamente antifungice si pacientul trebuie indrumat catre un medic dermatolog. In situatia in care tratamentul cu VFEND este continuat, in pofida aparitiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuata o evaluare dermatologica sistematica si regulata, pentru a permite detectarea si

tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt daca sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos sectiunea Tratamentul de lunga durata).

Reactii adverse cutanate severe

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Daca un pacient dezvolta eruptii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atentie, iar daca leziunile se agraveaza, tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienta suprarenaliana la pacienti carora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacientii carora li se administrau azoli cu sau fara corticosteroizi in asociere a fost raportata insuficienta suprarenaliana. La pacientii carora li se administrau azoli fara corticosteroizi, insuficienta suprarenaliana este legata de inhibarea directa a steroidogenezei de catre azoli. La pacientii carora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociata cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi si supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fara insuficienta suprarenaliana ulterioara la pacientii carora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atat in timpul tratamentului, cat si atunci cand voriconazolul este intrerupt (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sa fie instruiti sa solicite imediat ingrijiri medicale daca dezvolta semne si simptome de sindrom Cushing sau de insuficienta suprarenaliana.

Tratamentul de lunga durata

Expunerea de lunga durata (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc si, de aceea, medicii trebuie sa ia in considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat in relatie cu tratamentul pe termen lung cu VFEND.

Periostita neinfectioasa cu concentratii crescute de fluor si fosfataza alcalina a fost raportata la pacientii la care s-a efectuat un transplant . Daca un pacient dezvolta durere osoasa si semne radiologice sugestive de periostita, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu VFEND, dupa consultul multidisciplinar.

Reactii adverse vizuale

Au fost raportate cazuri de reactii adverse vizuale prelungite, care au inclus vedere incetosata, nevrita optica si edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse renale

Insuficienta renala acuta a fost observata la pacientii cu afectiuni severe, tratati cu VFEND. Este posibil ca pacientii tratati cu voriconazol sa fie tratati concomitent si cu alte medicamente cu potential nefrotoxic si sa prezinte afectiuni concomitente care sa duca la diminuarea functiei renale (vezi

pct. 4.8).

Monitorizarea functiei renale

Pacientii trebuie monitorizati in ceea ce priveste afectarea functiei renale. Aceasta include evaluari de laborator, indeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice

Pacientii, in special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acuta (de exemplu, chimioterapie recenta, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie sa fie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu VFEND. In aceasta situatie clinica, poate fi luata in considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii si adolescenti

La copiii cu varsta sub 2 ani, siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 si 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu varsta de 2 ani si peste. La copii si adolescenti s-a observat o incidenta mai mare a cresterilor concentratiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Functia hepatica trebuie monitorizata atat la copii, cat si la adulti. Biodisponibilitatea orala poate fi limitata in cazul copiilor cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic 12 ani suferind de malabsorbtie si cu greutatea corporala mult mai mica decat cea corespunzatoare varstei. In aceasta situatie, se recomanda administrarea intravenoasa a voriconazolului.

Reactii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecventa reactiilor de fototoxicitate este mai mare la copii si adolescenti. Deoarece a fost raportata evolutia catre CCS, la aceste grupe de pacienti se justifica adoptarea unor masuri stricte de fotoprotectie. La copiii la care apar leziuni de imbatranire fotoindusa, precum lentigo sau efelide, este recomandata evitarea expunerii la soare si monitorizarea dermatologica, chiar si dupa intreruperea tratamentului.

Profilaxie

In cazul aparitiei reactiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reactii cutanate severe inclusiv fototoxicitate si CCS, tulburari vizuale severe sau prelungite si periostita), trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 si inductor puternic al CYP450)

Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor de fenitoina in cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)

Atunci cand voriconazolul se administreaza concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescuta la 400 mg la fiecare 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusa la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale glasdegib si cresterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG.

Inhibitori de tirozin kinaza (substrat al CYP3A4)

Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinaza metabolizati de CYP3A4 sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinaza si a riscului de reactii adverse. Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinaza si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei, precum si a reactiilor adverse la rifabutina (de exemplu, uveita), atunci cand rifabutina se administreaza concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitenta de voriconazol si doza mica de ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) trebuie evitata, cu exceptia situatiei in care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifica administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus nu este recomandata deoarece este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimusului. In prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandari privind dozele in aceasta situatie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomanda monitorizarea atenta a reactiilor adverse si toxicitatii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci cand aceasta se administreaza concomitent cu voriconazolul, deoarece in cazul administrarii concomitente s-a demonstrat o crestere a concentratiilor de metadona. Poate fi necesara reducerea dozei de metadona (vezi pct. 4.5).

Opioide cu durata scurta de actiune (substrat CYP3A4)

In cazul administrarii in asociere cu voriconazol trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioide cu durata scurta de actiune cu structura similara cu alfentanilul si metabolizati de catre citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de injumatatire a alfentanilului este prelungit de 4 ori in cazul administrarii in asociere cu voriconazol, si intr-un studiu publicat independent, utilizarea concomitenta de voriconazol si fentanil a determinat o crestere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioidelor (incluzand o perioada mai lunga de monitorizare a functiei respiratorii).

Opioide cu durata lunga de actiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luata in considerare reducerea dozei de oxicodona si a altor opioide cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodona) in cazul administrarii concomitente cu voriconazol. Poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4)

Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala si a fluconazolului pe cale orala a determinat o crestere semnificativa a Cmax si ASCτ a voriconazolului la subiecti sanatosi. Nu s-a stabilit daca prin reducerea dozei si/sau a frecventei administrarii voriconazolului si fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului este recomandata daca voriconazolul este administrat dupa fluconazol (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Sodiu

Acest medicament contine sodiu 221 mg per flacon, echivalent la 11% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Pulberea pentru solutie perfuzabila contine ciclodextrine (3200 mg ciclodextrine in fiecare flacon, care este echivalent cu 160 mg/ml atunci cand este reconstituita in 20 ml, vezi pct. 2 si 6.1) care poate influenta proprietatile (cum ar toxicitatea) substantei active si ale altor medicamente. Aspectele de siguranta ale ciclodextrinelor au fost luate in considerare in timpul dezvoltarii si evaluarii sigurantei medicamentului.

Deoarece ciclodextrinele sunt excretate renal, poate aparea acumularea de ciclodextrina la pacientii cu disfunctie renala moderata pana la severa.

Interactiuni
Voriconazol este metabolizat de catre izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 si CYP3A4, inhiband activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice ale voriconazolului, existand si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste izoenzime ale CYP450, in special pentru substantele metabolizate de catre CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, desi cresterea ASC este dependenta de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele exceptii ce vor fi specificate, interactiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecti adulti sanatosi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizand voriconazol 200 mg de doua ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante si pentru alte grupe de pacienti, precum si pentru alte cai de administrare.

Se recomanda prudenta in cazul administrarii concomitente de voriconazol si medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitenta este contraindicata atunci cand exista si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida si ivabradina) (vezi mai jos si pct. 4.3).

Tabel privind interactiunile

In tabelul de mai jos sunt prezentate interactiunile dintre voriconazol si alte medicamente (o data pe zi, notata “QD”, de doua ori pe zi, notata “BID”, de trei ori pe zi, notata “TID” si nedeterminata, notata “ND”). Directia sagetii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la baza valoarea 90% a intervalului de incredere a mediei geometrice, situandu-se intre (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indica interactiune reciproca. ASCτ, ASCt si ASC0-∞ reprezinta aria de sub curba corespunzatoare intervalului dozei, de la momentul 0 pana la momentul la care determinarea este detectabila, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interactiunile din tabel sunt prezentate in urmatoarea ordine: contraindicatii, interactiuni care necesita ajustarea dozelor si monitorizare atenta clinica si/sau biologica si, in final, interactiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicatii clinice in aceasta arie terapeutica.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate disponibile privind administrarea de VFEND la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential pentru om.

VFEND nu trebuie administrat in cursul sarcinii, decat daca beneficiul pentru mama depaseste in mod cert riscul potential pentru fat.

Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie intotdeauna sa utilizeze mijloace eficace de contraceptie in timpul tratamentului.

Alaptarea

Excretia voriconazolului in laptele matern nu a fost studiata. La initierea tratamentului cu VFEND, alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitatea

In studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilitatii la sobolani masculi si femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
VFEND are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate determina tulburari tranzitorii si reversibile ale vederii, incluzand vedere incetosata, cresterea sau diminuarea perceptiei vizuale si/sau fotofobie. In cazul aparitiei acestor manifestari, pacientii trebuie sa evite activitatile care implica un risc potential, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al voriconazolului la adulti rezulta dintr-o baza de date de siguranta ce cuprinde peste 2000 de subiecti (incluzand 1603 pacienti adulti inrolati in studii terapeutice) si inca 270 de adulti in studii de profilaxie. Acestia reprezinta o populatie heterogena de pacienti cu afectiuni hematologice maligne, infectii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene si infectii fungice refractare, pacienti non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloza si voluntari sanatosi.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost tulburari vizuale, febra, eruptii cutanate tranzitorii, varsaturi, greata, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru functia hepatica, insuficienta respiratorie si dureri abdominale.

Intensitatea reactiilor adverse a fost, in general, usoara pana la moderata. Nu au fost inregistrate diferente semnificative clinic in functie de varsta, rasa sau sex.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

In tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reactiile adverse de cauzalitate si categoriile de frecventa ale acestora la 1873 adulti din cadrul studiilor terapeutice (1603) si de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme si organe.

Categoriile de frecventa sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu voriconazol:

*RA identificate dupa punerea pe piata

1 Include neutropenie febrila si neutropenie.

2 Include purpura trombocitopenica imuna.

3 Include rigiditate nucala si tetanie.

4 Include encefalopatie hipoxic-ischemica si encefalopatie metabolica.

5 Include acatizie si parkinsonism.

6 Vezi paragraful „Tulburari vizuale” de la pct. 4.8.

7 Nevrita optica prelungita a fost raportata dupa punerea pe piata. Vezi pct. 4.4.

8 Vezi pct. 4.4.

9 Include dispnee si dispnee la efort.

10 Include toxicitate hepatica indusa medicamentos, hepatita toxica, toxicitate hepatocelulara si hepatotoxicitate.

11 Include edem periorbital, edem labial si edem bucal.

Descrierea reactiilor adverse selectionate

Tulburari vizuale

In cadrul studiilor clinice, tulburarile vizuale (incluzand vedere incetosata, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculara, vedere cu halouri, hemeralopie nocturna, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuitatii vizuale, stralucire vizuala, defect de camp vizual, corpuri flotante in vitros si xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburari vizuale au fost tranzitorii si complet reversibile, majoritatea cu remisie spontana in 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe masura administrarii repetate de voriconazol. Tulburarile vizuale au fost in general usoare, rareori au impus intreruperea tratamentului si nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburarile vizuale pot fi asociate cu concentratii plasmatice si/sau doze mari.

Cu toate ca mecanismul de actiune este necunoscut, se presupune ca actiunea este localizata la nivelul retinei. Intr-un studiu pe voluntari sanatosi cu investigarea impactului voriconazolului asupra functiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG masoara curentii electrici de la nivelul retinei. Modificarile ERG nu au evoluat dupa 29 de zile de tratament si au fost total reversibile dupa intreruperea tratamentului cu voriconazol.

Dupa punerea pe piata au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reactii dermatologice

Reactiile dermatologice la pacientii tratati cu voriconazol in cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacientii respectivi aveau afectiuni subiacente grave si li s-a administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea eruptiilor cutanate au fost de intensitate usoara sau moderata. In cursul tratamentului cu VFEND, pacientii au dezvoltat reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai putin frecvent), necroliza epidermica toxica (NET) (rara), reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) (rare) si eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

In cazul aparitiei eruptiei cutanate tranzitorii, pacientii trebuie atent monitorizati, iar daca leziunile evolueaza, tratamentul cu VFEND trebuie intrerupt. In special in cursul tratamentului de lunga durata au fost raportate reactii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo si keratoza actinica (vezi

pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacientii tratati cu VFEND timp indelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste functionale hepatice

Incidenta generala a cresterilor transaminazelor mai mare 3 x LSN (fara a cuprinde in mod necesar un eveniment advers) in cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adultii si de 25,8% (73/283) din subiectii copii si adolescenti carora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinata, in scop terapeutic si de profilaxie. Afectarea testelor functionale hepatice poate fi asociata concentratiilor plasmatice crescute si/sau dozelor mari. Majoritatea testelor functionale hepatice au revenit la valori normale fie in cursul tratamentului cu voriconazol fara modificarea dozelor, fie dupa ajustarea dozelor, inclusiv intreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate grava la pacienti cu alte afectiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatita si insuficienta hepatica care au dus deces (vezi pct. 4.4).

Reactii legate de perfuzie

In timpul administrarii formei intravenoase de voriconazol la subiecti sanatosi, au aparut reactii de tip anafilactoid, inclusiv inrosirea brusca a fetei, febra, transpiratii abundente, tahicardie, constrictie toracica, dispnee, stare de slabiciune, greata, prurit si eruptii cutanate. Simptomele apar imediat dupa inceperea perfuziei (vezi si pct. 4.4).

Profilaxie

Intr-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol si itraconazol ca profilaxie primara la pacientii adulti si adolescenti cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fara IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecti a fost raportata intreruperea definitiva a administrarii voriconazolului din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiectii din grupul de tratament cu itraconazol. Reactiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat intreruperea definitiva a administrarii medicamentelor de studiu in cazul a

50 (21,4%) dintre subiectii tratati cu voriconazol si in cazul a 18 (7,1%) dintre subiectii tratati cu itraconazol.

Copii si adolescenti

Siguranta voriconazolului a fost investigata la 288 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si

mai mic 12 ani (169) si intre 12 si mai mic 18 ani (119), carora li s-a administrat voriconazol in scop profilactic

(183) si terapeutic (105) in cadrul studiilor clinice. Siguranta voriconazolului a fost, de asemenea, investigata suplimentar, la 158 pacienti copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic 12 ani, in cadrul unor programe de continuare a tratamentului dupa incheierea studiului clinic (compassionate

use programmes). In ansamblu, profilul de siguranta a voriconazolului la copii si adolescenti a fost similar celui observat la adulti. Cu toate acestea, in cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinta spre o incidenta mai mare a cresterilor concentratiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii si adolescenti comparativ cu adultii (14,2% cazuri de crestere a transaminazelor la copii si adolescenti comparativ cu 5,3% la adulti). Datele obtinute dupa punerea pe piata sugereaza ca poate fi o aparitie mai frecventa a reactiilor cutanate (in special eritem) la copii si adolescenti comparativ cu adultii. La 22 de pacienti cu varsta sub 2 ani si carora li s-a administrat voriconazol in cadrul unor programe de continuare a tratamentului dupa incheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate urmatoarele reactii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusa): reactii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatita (1), hiperbilirubinemie (1), cresterea concentratiei de enzime hepatice (1), eruptii tranzitorii (1) si edem papilar (1). In perioada de supraveghere dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de pancreatita la copii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V

Supradozaj
In cadrul studiilor clinice au fost inregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost inregistrate la copii, care au primit o doza de voriconazol de pana la 5 ori mai mare decat doza intravenoasa recomandata. A fost raportat o singura reactie adversa de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaste niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min. In cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficienta atat pentru eliminarea voriconazolului, cat si a SBECD din organism.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antimicotice de uz sistemic – derivati de triazol, codul ATC: J02AC03. Mecanism de actiune

Voriconazol este un medicament antifungic cu structura triazolica. Modul sau principal de actiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilarii alfa-lanosterolului mediata de citocromul P 450 din fungi, o etapa esentiala in biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se coreleaza cu pierderea ulterioara de ergosterol in membrana celulei fungice si poate fi responsabila pentru activitatea antifungica a voriconazolului. S-a dovedit ca voriconazolul prezinta selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decat pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

Relatie farmacocinetica/farmacodinamica

In cadrul a 10 studii terapeutice, media concentratiilor plasmatice medii si maxime la subiecti a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil

2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive intre concentratia plasmatica medie, maxima sau minima si eficacitatea voriconazolului si aceasta relatie nu a fost cercetata in studiile de profilaxie.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice in cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive intre concentratiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, si tulburarile hepatice functionale si cele de vedere, pe de alta parte. In studiile de profilaxie nu a fost cercetata ajustarea dozei.

Eficacitate si siguranta clinica

In vitro, voriconazolul exercita activitate antifungica cu spectru larg, cu potenta antifungica asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistenta la fluconazol si asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata si C. albicans) si activitate fungicida asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. Suplimentar voriconazolul prezinta activitate fungicida in vitro asupra agentilor patogeni fungici emergenti, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scazuta la agentii antifungici cunoscuti.

Eficacitatea clinica ( definita ca raspuns partial sau complet) a fost demonstrata pentru Aspergillus

spp., incluzand A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzand

C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis si un numar limitat de

C. dubliniensis, C. inconspicua si C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzand S. apiospermum,

S. prolificans; si Fusarium spp.

Alte infectii fungice tratate (frecvent cu raspuns partial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzand P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis si Trichosporon spp., incluzand infectii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro fata de cazuri clinice izolate a fost observata in cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. si Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol in concentratii de 0,05-2 μg/ml.

Fata de urmatorii agenti patogeni a fost demonstrata o activitate in vitro, dar cu semnificatie clinica necunoscuta: Curvularia spp. si Sporothrix spp.

Valori prag

Inaintea initierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice si alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea si identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie initiat inaintea obtinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totusi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios trebuie adaptat corespunzator.

Speciile care determina cel mai frecvent infectii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata si C. krusei, toate manifestand concentratii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totusi, activitatea in vitro a voriconazolului impotriva speciilor Candida nu este uniforma. In mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proportional mai mari decat pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din aceasta cauza, trebuie facute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Daca testarea susceptibilitatii antifungice este disponibila, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizand criteriul valorii prag a CMI, stabilit de catre Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

Experienta clinica

Succesul terapeutic este considerat in continuare ca raspuns complet sau partial.

Infectiile cu Aspergillus – eficacitatea fata de aspergiloza la pacientii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are actiune fungicida fata de Aspergillus spp. Eficacitatea si rata de supravietuire in cazul voriconazolului fata de cele ale amfotericinei B conventionale, utilizate in tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate intr-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienti imunocompromisi tratati timp de 12 saptamani.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasa in doza de incarcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore in primele 24 de ore, urmat de o doza de intretinere de 4 mg/kg administrata la fiecare 12 ore timp de cel putin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate in doza de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasa a fost de 10 zile (limite cuprinse intre 2 si 85 zile). Dupa tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasa, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orala a fost de 76 de zile (limite cuprinse intre 2 si 232 de zile).

Un raspuns global satisfacator (rezolutie completa sau partiala a tuturor semnelor si simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente initial) a fost observat la 53% din pacientii tratati cu voriconazol, fata de 31% dintre pacientii tratati cu o medicatie de comparatie. Rata de supravietuire de 84 zile in cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare in cazul voriconazolului, fata de comparator, iar in cazul timpului pana la deces si timpului pana la intreruperea tratamentului ca urmare a toxicitatii medicamentoase s-a inregistrat un beneficiu clinic si statistic semnificativ in cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiectii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefa si, in particular, infectiile cerebrale (de regula, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrala, sinusala, pulmonara si diseminata la pacienti cu transplant medular si de organe solide, afectiuni hematologice maligne, cancer si SIDA.

Candidemia la pacienti fara neutropenie

Intr-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluata eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzand amfotericina B urmata de fluconazol in tratamentul primar al candidemiei. In studiu au fost inclusi 370 pacienti non-neutropenici (cu varsta peste 12 ani) si candidemie confirmata, dintre care 248 tratati cu voriconazol. Noua subiecti din grupul tratat cu voriconazol si 5 din grupul tratat cu amfotericina B urmata de fluconazol au avut si infectii fungice confirmate la nivelul tesuturilor profunde. Pacientii cu insuficienta renala au fost exclusi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. In analiza primara, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezolutia/ameliorarea tuturor semnelor si simptomelor clinice de infectie, cu eradicarea candidemiei si a infectiei cu Candida din tesuturile profunde, la 12 saptamani de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 saptamani de la terminarea tratamentului au fost considerate esecuri terapeutice. In aceasta analiza, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacientii ambelor grupuri.

In analiza secundara, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente fata de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 saptamani de la terminarea acestuia) voriconazolul si regimul cuprinzand amfotericina B urmata de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% si, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentata in urmatorul tabel:

Infectii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienti cu infectii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoza sistemica si alte forme invazive), la care tratamentele antifungice initiale, in mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienti (15 cu raspuns complet, 9 cu raspuns partial). In cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obtinute pentru infectiile cu C. krusei – 3/3 (raspuns complet) si C. glabrata – 6/8

(5 raspunsuri complete si 1 raspuns partial). Datele de eficacitate clinica sunt sustinute de un numar limitat de date privind sensibilitatea.

Infectii cu Scedosporium si Fusarium

Voriconazolul este eficace fata urmatorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au inregistrat raspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienti infectati cu S. apiospermum (6 raspunsuri complete si 10 raspunsuri partiale) si la 2 din 7 pacienti infectati cu S.prolificans (ambele raspunsuri partiale). In plus, a fost inregistrat un raspuns pozitiv la 1 din 3 pacienti infectati cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienti (3 raspunsuri complete, 4 raspunsuri partiale) au fost tratati cu succes cu voriconazol. Din acesti 7 pacienti, 3 au prezentat infectii oftalmice, 1 infectie sinusala si 3 infectii diseminate. Alti 4 pacienti cu fusarioza au avut infectii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre acestia au fost tratati cu succes.

Majoritatea pacientilor tratati cu voriconazol pentru infectiile rare mentionate mai sus au prezentat intoleranta sau au avut infectii refractare la terapia antifungica anterioara.

Profilaxia primara a infectiilor fungice invazive – Eficacitate la pacientii cu TCSH fara IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primara intr-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacientii adulti si adolescenti cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fara IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile dupa TCSH (fara intreruperi > 14 zile) si supravietuirea fara IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile dupa TCSH. Grupul cu intentie de tratament modificat (IDTM) a inclus 465 pacienti cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienti avand LMA. Dintre toti pacientii, 58% au fost supusi unor regimuri de conditionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost initiata imediat dupa TCSH: 224 pacienti au utilizat voriconazol si 241 pacienti au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol si de 68 de zile pentru itraconazol in grupul IDTM.

Ratele de succes si alte criterii finale secundare sunt prezentate in tabelul de mai jos:

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstreaza non-inferioritatea

*** Diferenta in procente, II 95% obtinut dupa ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundara a IFI – Eficacitate la pacientii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundara intr-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacientii adulti cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecventei de aparitie a IFI dovedite sau probabile in decursul primului an dupa TCSH. Grupul IDTM a inclus 40 de pacienti cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloza, 5 cu candidoza si 4 cu alte IFI. Durata medie a administrarii profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile in grupul IDTM.

IFI dovedite sau probabile au aparut la 7,5% (3/40) dintre pacienti in decursul primului an dupa TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioza (ambele recurente ale unor IFI anterioare) si o zigomicoza. Rata de supravietuire in ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) si la 1 an de 70,0% (28/40).

Durata tratamentului

In cadrul studiilor clinice, 705 pacienti au fost tratati cu voriconazol pentru mai mult de 12 saptamani, 164 pacienti primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii si adolescenti

53 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic 18 ani au fost tratati cu voriconazol in doua studii clinice prospective, in regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a inrolat 31 pacienti cu aspergiloza invaziva (AI) posibila, dovedita sau probabila, dintre care 14 pacienti prezentau AI dovedita sau probabila si au fost inclusi in analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea

studiu a inrolat 22 pacienti cu candidoza invaziva incluzand candidemie (CIC) si candidoza esofagiana (CE), care au necesitat terapie primara sau de salvare, dintre care 17 au fost inclusi in analizele de eficacitate IDTM. La pacientii cu AI, ratele generale de raspuns global la 6 saptamani au fost de 64,3% (9/14), rata de raspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si

mai mic 12 ani si de 77,8% (7/9) pentru pacientii cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic 18 ani. La pacientii cu CIC, rata de raspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacientii cu CE, rata de raspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generala de raspuns (pentru CIC si CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacientii cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacientii cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic18 ani.

Studii clinice privind influenta asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sanatosi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol si ketoconazol, randomizat, incrucisat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Cresterile medii ale valorilor maxime ale QTc fata de valoarea de baza, ajustate in functie de placebo, dupa doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg si 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec si, respectiv 7 msec, corespunzator dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o crestere a QTc mai mare 60 msec fata de valoarea de baza. La niciunul dintre subiecti nu a fost inregistrata o crestere peste valoarea clinic semnificativa de 500 msec.

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiata la subiecti sanatosi, categorii speciale de populatie si la pacienti. In cursul administrarii orale a 200 mg sau 300 mg, de doua ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienti cu risc de aspergiloza (in special pacienti cu afectiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate in cazul absorbtiei rapide si constante, acumularii si farmacocineticii nelineare au fost concordante in ceea ce priveste viteza si amplitudinea cu cele observate la subiectii sanatosi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineara datorita saturarii metabolizarii sale. Cresteri ale expunerii mai mult decat proportionale au fost observate odata cu cresterea dozei. Se estimeaza ca, in medie, cresterea dozei orale de la 200 mg de doua ori pe zi la 300 mg de doua ori pe zi duce la cresterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de intretinere de 200 mg administrata pe cale orala (sau 100 mg la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg) determina o expunere la voriconazol comparabila cu cea determinata de administrarea pe cale intravenoasa a unei doze de 3 mg/kg. O doza de intretinere de 300 mg administrata pe cale orala (sau 150 mg la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg) determina o expunere la voriconazol comparabila cu cea determinata de administrarea pe cale intravenoasa a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de incarcare recomandate, intravenos sau oral, concentratii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse in primele 24 de ore de la administrare. In lipsa dozei de incarcare, dupa administrarea de doze multiple de doua ori pe zi, se produce acumulare, concentratiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse pana in ziua a 6-a la majoritatea subiectilor.

Absorbtie

Voriconazolul este absorbit rapid si aproape complet in urma administrarii orale, concentratiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a voriconazolului in urma administrarii orale este estimata la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol in timpul meselor bogate in lipide, Cmax si ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.

Absorbtia voriconazolului nu este influentata de modificarea pH-ului gastric.

Distributie

Volumul de distributie al voriconazolului in faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerand distributia larga in tesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimata la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienti dintr-un program de continuare a tratamentului dupa incheierea studiului clinic (compassionate programme) au aratat concentratii detectabile de voriconazol la toti acesti pacienti.

Metabolizare

Studiile in vitro au demonstrat ca voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 si CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuala a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat ca CYP2C19 este implicat in mod semnificativ in metabolizarea voriconazolului. Aceasta enzima prezinta un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune ca 15-20% din populatia asiatica sunt metabolizatori lenti. In cazul rasei caucaziene si negre aceasta prevalenta este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sanatoase apartinand rasei caucaziene si

japoneze au aratat ca indivizii metabolizatori lenti prezinta in medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decat in cazul homozigotilor metabolizatori rapizi. Heterozigotii metabolizatori rapizi au, in general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decat in cazul homozigotilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezinta 72% din metabolitii plasmatici radiomarcati. Acest metabolit are o actiune antifungica minima si nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Eliminare

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatica, mai putin de 2% din doza administrata fiind eliminata sub forma nemodificata pe cale urinara.

Dupa administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regaseste in urina dupa administrarea intravenoasa de doze repetate si 83% in urina dupa administrarea orala de doze repetate. Majoritatea radioactivitatii totale (mai mare 94%) este eliminata in primele 96 de ore de la administrarea orala sau intravenoasa.

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a voriconazolului depinde de doza si este de aproximativ 6 ore pentru doza orala de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este util in aprecierea acumularii sau a eliminarii voriconazolului.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Sex

Intr-un studiu cu doze orale multiple, Cmax si ASCτ la femei tinere sanatoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decat in cazul barbatilor tineri sanatosi (18-45 ani). In acelasi studiu, nu au existat diferente semnificative in ceea ce priveste Cmax si ASCτ intre barbatii varstnici sanatosi si femeile varstnice sanatoase (mai mare 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei in functie de sex. Profilul de siguranta si concentratiile plasmatice la femei si barbati au fost similare. De aceea, nu se recomanda nicio ajustare a dozei in functie de sex.

Varstnici

Intr-un studiu cu doze orale multiple Cmax si ASCτ la barbatii varstnici sanatosi (mai mare 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decat la barbatii tineri sanatosi (18-45 ani). Nu au fost observate diferente semnificative in ceea ce priveste Cmax si ASCτ intre femeile varstnice sanatoase (mai mare 65 ani) si femeile tinere sanatoase (18-45 ani).

In studiile terapeutice nu a fost operata nicio ajustare a dozelor in functie de varsta. A fost observata o corelatie intre concentratiile plasmatice si varsta. Profilul de siguranta al voriconazolului la pacientii tineri si la cei varstnici fiind similar, nu este necesara nicio ajustare a dozelor la varstnici (vezi

pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Dozele recomandate la copii si adolescenti au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populationale, la 112 copii imunocompromisi, cu varsta cuprinsa intre 2 si mai mic 12 ani si la 26 adolescenti imunocompromisi, cu varsta cuprinsa intre 12 si mai mic 17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 si 8 mg/kg administrate intravenos de doua ori pe zi, precum si doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg si 200 mg administrate oral de doua ori pe zi (utilizand pulberea pentru suspensie orala) au fost evaluate in cadrul

a 3 studii farmacocinetice la copii si adolescenti. Doze de incarcare de 6 mg/kg administrate intravenos de doua ori pe zi, in prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de doua ori pe zi si de doze de 300 mg administrate oral de doua ori pe zi sub forma de comprimate au fost evaluate in cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenti. A fost observata o variabilitate interindividuala mai mare la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Din compararea datelor de farmacocinetica la copii si adolescenti cu cele de la adulti a rezultat ca expunerea totala (ASCτ) anticipata la copii si adolescenti in urma administrarii i.v. a unei doze de incarcare de 9 mg/kg a fost comparabila cu cea obtinuta la adulti in urma administrarii i.v. a unei doze de incarcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii si adolescenti in urma administrarii i.v. a dozelor de incarcare de 4 si 8 mg/kg de doua ori pe zi au fost comparabile cu cele obtinute la adulti in urma administrarii i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de doua ori pe zi. Expunerea totala anticipata la copii si adolescenti in urma administrarii orale a dozei de intretinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de doua ori pe zi a fost comparabila cu cea obtinuta la adulti in urma administrarii orale a 200 mg, de doua ori pe zi. Administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decat in cazul administrarii orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de intretinere la copii fata de cel de la adulti, reflecta capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorita raportului mai mare dintre masa ficatului si masa corporala. Totusi, biodisponibilitatea orala poate fi limitata la copii cu malabsorbtie si greutate corporala mult mai mica decat cea corespunzatoare varstei. In acest caz, se recomanda administrarea intravenoasa a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescentilor au fost comparabile cu cele de la adulti, in cazul administrarii acelorasi doze. Totusi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol in cazul unor adolescenti cu varsta mica, cu greutate corporala mica in comparatie cu adultii. Probabil ca in cazul acestor subiecti, metabolizarea voriconazolului este mai apropiata de a copiilor decat de a adultilor. Din analiza datelor de farmacocinetica reiese ca la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si 14 ani cu greutate corporala mai mica de 50 kg trebuiesc administrate dozele pentru copii (vezi

pct. 4.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu disfunctie renala moderata sau severa (creatininemie mai mare 2,5 mg/dl), se produce acumularea vehiculului intravenos, SBECD (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta hepatica

Dupa doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiectii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B), fata de subiectii cu functie hepatica normala. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influentata de gradul insuficientei hepatice.

Intr-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similara la subiectii cu ciroza hepatica moderata (Child-Pugh B) tratati cu doze de intretinere de 100 mg de doua ori pe zi si la cei cu functie hepatica normala tratati cu doze de 200 mg de doua ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacientii cu ciroza hepatica severa (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstreaza ca organul tinta este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obtinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La sobolani, soareci si caini, voriconazolul induce si modificari adrenale minime. Studiile conventionale de siguranta farmacologica, genotoxicitate sau potential carcinogen nu releva un risc special pentru om.

In cadrul studiilor privind evaluarea toxicitatii asupra functiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la sobolani si embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemica similara celei obtinute la om la doze terapeutice. In studiile de dezvoltare pre- si postnatala la sobolani la expuneri

mai mici decat cele obtinute la om dupa dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestatiei si travaliul si a indus distocie, cu mortalitate materna consecutiva si reducerea ratei de supravietuire perinatala a produsilor de conceptie. Efectele asupra nasterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicand diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate in cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificari ale fertilitatii la sobolani masculi si femele la expuneri similare cu cele obtinute la om la doze terapeutice.

Datele preclinice din studii de toxicitate cu doze repetate, privind vehiculul intravenos SBECD, arata ca principalele efecte constau in vacuolizarea epiteliului tractului urinar si activarea macrofagelor hepatice si pulmonare. Deoarece rezultatele testului de maximalizare la cobai au fost pozitive, medicul trebuie sa tina seama de posibilitatea hipersensibilitatii in cazul formei intravenoase. Studiile conventionale de genotoxicitate si toxicitate asupra functiei de reproducere cu excipientul SBECD nu releva niciun risc special pentru om. Nu au fost intreprinse studii de carcinogenitate cu SBECD. S-a demonstrat ca o impuritate prezenta in SBECD reprezinta un agent mutagen alcalinizant, determinand carcinogenicitate la rozatoare. Aceasta impuritate trebuie considerata ca substanta cu potential carcinogen la om. Din aceste date rezulta ca tratamentul cu forma intravenoasa nu trebuie sa depaseasca o durata de 6 luni.