Indicatii
Victoza este indicat pentru tratamentul adultilor, adolescentilor si copiilor cu varsta de 10 ani si peste, cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dieta si exercitii fizice:
- sub forma de monoterapie atunci cand metformin este considerat inadecvat din cauza intolerantei sau contraindicatiilor in asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
Pentru informatii privind rezultatele studiului in ceea ce priveste asocierile terapeutice, efectele asupra controlului glicemic si evenimentele cardiovasculare, precum si grupele de pacienti studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.1.
Dozaj
Doze
Pentru imbunatatirea tolerabilitatii gastro-intestinale, doza initiala este de 0,6 mg liraglutid pe zi. Dupa cel putin o saptamana de tratament, doza trebuie crescuta la 1,2 mg. In functie de raspunsul clinic, dupa cel putin o saptamana de tratament, este de asteptat ca unii pacienti sa necesite o crestere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doza zilnica mai mare de 1,8 mg nu este recomandata.
Daca se adauga Victoza la o sulfoniluree sau insulina, trebuie luata in considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulina, pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Terapia in asociere cu sulfoniluree este valabila numai pentru pacientii adulti.
Nu este necesara auto-monitorizarea glicemiei in vederea ajustarii dozei de Victoza.
Auto-monitorizarea glicemiei este necesara pentru ajustarea dozei de sulfoniluree si insulina, mai ales atunci cand se incepe tratamentul cu Victoza si se reduce doza de insulina. Se recomanda o strategie etapizata de reducere a dozei de insulina.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici(mai mari de 65 de ani)
Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa nu este necesara ajustarea dozei. Nu exista experienta terapeutica la pacientii cu boala renala in stadiu terminal si prin urmare, Victoza nu este recomandat la aceste grupe de pacienti (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau medie nu este necesara ajustarea dozei. Utilizarea Victoza nu este recomandata la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
La adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu varsta sub 10 ani (vezi pct. 5.1 si 5.2).
Mod de administrare
Victoza nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Victoza se administreaza o data pe zi, in orice moment al zilei, independent de orele de masa si poate fi injectat subcutanat in abdomen, in coapsa sau in regiunea deltoidiana. Locul si momentul injectarii pot fi modificate fara a fi necesara ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Victoza sa fie injectat in acelasi moment al zilei, dupa ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil. Pentru instructiuni suplimentare privind administrarea, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct.6.1.
Atentionari
Liraglutid nu trebuie utilizat la pacientii cu diabet zaharat de tip 1 sau in tratamentul cetoacidozei diabetice.
Liraglutid nu este un substitut pentru insulina. Dupa intreruperea sau reducerea brusca a dozei de insulina, s-au raportat cazuri de cetoacidoza diabetica la pacientii insulino-dependenti (vezi pct. 4.2).
Nu exista experienta terapeutica privind utilizarea la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva clasa IV New York Heart Association (NYHA) si, de aceea, liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acesti pacienti.
Experienta privind utilizarea la pacientii cu boala inflamatorie intestinala si pareza gastrica diabetica este limitata. Utilizarea liraglutid nu este recomandata la acesti pacienti deoarece este asociata cu reactii adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greata, varsaturi si diaree.
Pancreatita acuta
Pancreatita acuta a fost observata in asociere cu utilizarea agonistilor de receptor GLP-1. Pacientii trebuie informati asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Daca se suspecteaza pancreatita, administrarea liraglutid trebuie intrerupta; daca pancreatita acuta este confirmata, administrarea liraglutid nu trebuie reluata (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Boala tiroidiana
Reactiile adverse tiroidiene, cum este gusa, au fost raportate in studiile clinice si in mod special la pacientii cu afectiuni tiroidiene pre-existente. De aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti.
Hipoglicemia
Pacientii carora li se administreaza liraglutid in asociere cu o sulfoniluree sau insulina pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie (vezi pct. 4.8). Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scaderea dozei de sulfoniluree sau de insulina.
Deshidratarea
La pacientii tratati cu liraglutid au fost raportate semne si simptome de deshidratare, incluzand afectarea functiei renale si insuficienta renala acuta. Pacientii tratati cu liraglutid trebuie avertizati asupra riscului potential de deshidratare in relatie cu reactiile adverse gastrointestinale si pentru a lua masuri de precautie ca sa evite pierderea de lichide.
Excipienti
Victoza contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza, prin urmare medicamentul practic nu contine sodiu.
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Interactiuni
In vitro, liraglutid a prezentat un potential redus de interactiuni farmacocinetice cu alte substante active metabolizate de citocromul P450 si legate de proteinele plasmatice.
Usoara incetinire a golirii stomacului datorata liraglutid poate sa influenteze absorbtia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orala. Studiile de interactiune nu au evidentiat nicio intarziere a absorbtiei, relevanta clinic si, de aceea, nu este ncesara ajustarea dozei. Cativa pacienti tratati cu liraglutid au raportat cel putin un episod de diaree severa. Diareea poate afecta absorbtia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orala.
Warfarina si alti derivati cumarinici
Nu a fost efectuat un studiu de interactiune cu warfarina. O interactiune clinica relevanta cu substante active cu solubilitate mica sau cu indice terapeutic ingust, cum este warfarina, nu poate fi exclusa. Dupa initierea tratamentului cu liraglutid la pacienti in tratament cu warfarina sau alti derivati cumarinici se recomanda monitorizarea mai frecventa a INR (raport international normalizat).
Paracetamol
Dupa o doza unica de 1000 mg de paracetamol, liraglutid nu a modificat expunerea totala la acest medicament. Cmax a paracetamolului a scazut cu 31%, iar tmax mediu a fost intarziat cu pana la 15 min. Nu este necesara ajustarea dozei la administrarea concomitenta a paracetamolului.
Atorvastatina
Dupa administrarea unei doze unice de atorvastatina 40 mg, liraglutid nu a modificat in mod relevant din punct de vedere clinic expunerea totala la atorvastatina. De aceea, nu este necesara ajustarea dozei de atorvastatina atunci cand se administreaza impreuna cu liraglutid. Cu liraglutid, Cmax a atorvastatinei a scazut cu 38%, iar tmax mediu a fost intarziat de la 1 h la 3 h.
Griseofulvina
Dupa administrarea unei doze unice de griseofulvina 500 mg, liraglutid nu a modificat expunerea totala la acest medicament. Cmax a griseofulvinei a crescut cu 37%, iar tmax mediu nu s-a modificat. Nu este necesara ajustarea dozelor de griseofulvina si a altor substante cu solubilitate scazuta si permeabilitate crescuta.
Digoxina
Administrarea unei doze unice de digoxina 1 mg cu liraglutid a determinat o scadere a ASC a digoxinei cu 16%; Cmax a scazut cu 31%. tmax mediu al digoxinei fost intarziat de la 1 h la 1,5 h. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de digoxina.
Lisinopril
Administrarea unei doze unice de lisinopril 20 mg cu liraglutid a determinat o scadere a ASC a lisinoprilului cu 15%; Cmax a scazut cu 27%. Cu liraglutid, tmax mediu al lisinoprilului a fost intarziat de la 6 h la 8 h. Ca urmare a acestor rezultate, nu este necesara ajustarea dozei de lisinopril.
Contraceptive orale
Dupa administrarea unei doze unice a unui contraceptiv oral, liraglutid a redus Cmax de etinilestradiol si levonorgestrel cu 12% si respectiv 13%, iar Tmax a fost intarziat cu 1,5 h pentru ambele substante. Nu s-a observat niciun efect clinic relevant privind expunerea totala la etinilestradiol sau levonorgestrel. De aceea, se anticipeaza ca efectul contraceptiv nu va fi afectat la administrarea concomitenta cu liraglutid.
Insulina
La pacientii cu diabet zaharat tip 2 nu au fost observate interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice intre liraglutid si insulina detemir atunci cand a fost administrata o doza unica de insulina detemir 0,5 U/kg concomitent cu liraglutid 1,8 mg la momentul atingerii concentratiei plasmatice la starea de echilibru.
Copii si adolescenti
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea liraglutid la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.
Liraglutid nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, in locul acestuia fiind recomandata utilizarea insulinei. Daca o pacienta intentioneaza sa ramana gravida sau este gravida, tratamentul cu Victoza trebuie intrerupt.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca liraglutid se excreta in laptele uman. Studiile la animale au evidentiat ca excretia in lapte a liraglutid si a metabolitilor cu o structura asemanatoare este scazuta. Studiile non-clinice au evidentiat o reducere a cresterii puilor de sobolan alaptati in perioada neonatala, ca urmare a tratamentului (vezi pct. 5.3). Datorita lipsei de experienta, Victoza nu trebuie utilizat in timpul alaptarii la san.
Fertilitatea
In afara de o usoara descrestere a numarului de implanturi vii, studiile la animale nu au indicat efecte daunatoare asupra fertilitatii.
Condus auto
Victoza nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacientii trebuie informati despre masurile de precautie pentru a evita hipoglicemia atunci cand conduc vehicule si folosesc utilaje, mai ales daca Victoza se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree sau insulina.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
In cinci studii clinice de faza 3a efectuate pe termen lung, peste 2500 de pacienti adulti au fost tratati cu Victoza in monoterapie sau cu Victoza in asociere cu metformina, cu o sulfoniluree (cu sau fara metformina) sau cu metformina plus rosiglitazona.
In timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost tulburarile gastro- intestinale: greata si diareea au fost foarte frecvente, in timp ce varsaturile, constipatia, durerile abdominale si dispepsia au fost frecvente. Aceste reactii adverse gastro-intestinale pot aparea mai frecvent la inceputul tratamentului. De obicei, aceste reactii adverse se diminueaza dupa cateva zile sau saptamani de tratament continuu. De asemenea, durerile de cap si rinofaringita au fost frecvente. In plus, hipoglicemia a fost frecventa si foarte frecventa, daca liraglutid este utilizat in asociere cu o sulfoniluree. Hipoglicemia severa a fost observata mai ales in asociere cu o sulfoniluree.
Lista tabelara a reactiilor adverse
Tabelul 1 prezinta reactiile adverse raportate in studiile de faza 3a controlate efectuate pe termen lung, studiul clinic LEADER (un studiu clinic efectuat pe termen lung privind consecintele cardiovasculare) si din rapoartele spontane (dupa punerea pe piata a medicamentului). Frecventele pentru toate evenimentele au fost calculate pe baza incidentei acestora in studiile clinice de faza 3a.
Categoriile de frecventa sunt definite ca fiind: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100); rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile). In cadrul fiecarei clase de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Tabelul 1 Reactiile adverse raportate in studiile clinice controlate de faza 3a, studiul clinic efectuat pe termen lung privind consecintele cardiovasculare (LEADER) si din raportarile spontane (dupa punerea pe piata a medicamentului)
| Baza de date MedDRApe aparate sisteme si organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare | Foarte rare |
| Infectii si infestari | Rinofaringita Bronsita | ||||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactiianafilactice | ||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie Anorexie Scaderea apetitului alimentar | Deshidratare |
| Tulburari ale sistemului nervos | CefaleeAmeteli | ||||
| Tulburari cardiace | Cresterea frecventei cardiace | ||||
| Tulburari gastrointestinale | GreataDiaree | Varsaturi Dispepsie Durere in abdomenul superior Constipatie Gastrita Flatulenta Distensie abdominala Boala de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare | Evacuare gastrica intarziata | Obstructie intestinala | Pancreatita (incluzand pancreatita necrozanta) |
| Tulburari hepatobiliare | Litiaza biliara Colecistita | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptie cutanata tranzitorie | Urticarie Prurit | |||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Afectarea functiei renale Insuficienta renala acuta | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Oboseala Reactii la locul de injectare | Maleza | |||
| Investigatii diagnostice | Valori crescute ale lipazemiei* Valori crescute ale amilazemiei* |
* din studii clinice controlate de faza 3b si 4 numai cand sunt masurate. Descrierea reactiilor adverse selectate
intr-un studiu clinic cu liraglutid ca monoterapie, frecventa hipoglicemiei raportata cu liraglutid a fost mai mica decat frecventa raportata la pacientii tratati cu comparatorul activ (glimepirida). Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost tulburarile gastro-intestinale, infectiile si infestarile.
Hipoglicemia
in studiile clinice, cele mai multe episoade de hipoglicemie confirmata au fost usoare. in studiul in
care a fost utilizat liraglutid ca monoterapie, nu s-au observat episoade hipoglicemice severe. Hipoglicemia severa poate aparea mai putin frecvent si a fost observata mai ales daca liraglutid este asociat cu o sulfoniluree (0,02 evenimente/pacient si an). Foarte putine episoade (0,001 evenimente/pacient si an) au fost observate in cazul administrarii liraglutid in asociere cu antidiabetice orale, altele decat sulfoniluree. Riscul de hipoglicemie este mic daca se asociaza insulina bazala cu liraglutid (1,0 evenimente per pacient si an, vezi pct. 5.1). in studiul clinic LEADER, episoadele de hipoglicemie severa au fost raportate cu o frecventa mai mica la liraglutid comparativ cu placebo (1,0 comparativ cu 1,5 evenimente per 100 pacient-ani; rata estimata de 0,69 [0,51 pana la 0,93]) (vezi pct. 5.1). in cazul pacientilor tratati cu insulina premixata la momentul initial si apoi timp de cel putin 26 saptamani, rata de aparitie a hipoglicemiei severe a fost de 2,2 evenimente per 100 pacient-ani atat pentru liraglutid, cat si pentru placebo.
Reactii adverse gastro-intestinale
Cand liraglutid este administrat concomitent cu metformina, 20,7% dintre pacienti au raportat cel putin un episod de greata, iar 12,6% dintre pacienti au raportat cel putin un episod de diaree. Cand liraglutid este administrat concomitent cu o sulfoniluree, 9,1% dintre pacienti au raportat cel putin un episod de greata, iar 7,9% dintre pacienti au raportat cel putin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost usoare sau moderate si au fost dependente de doza. La majoritatea pacientilor care initial au prezentat greata, frecventa si severitatea acesteia au scazut odata cu continuarea tratamentului.
Pacientii cu varsta mai mare de 70 de ani pot prezenta mai multe reactii adverse gastro-intestinale atunci cand sunt tratati cu liraglutid.
Pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata (clearance al creatininei 60-90 ml/min si respectiv 30-59 ml/min.) pot prezenta mai multe reactii adverse gastro-intestinale atunci cand sunt tratati cu liraglutid.
Litiaza biliara si colecistita
Au fost raportate cateva cazuri de litiaza biliara (0,4%) si colecistita (0,1%) pe durata studiilor clinice controlate, de faza 3a, efectuate pe termen lung cu liraglutid. in studiul clinic LEADER, frecventa de aparitie a litiazei biliare si a colecistitei a fost de 1,5% si, respectiv, 1,1% pentru liraglutid si de 1,1% si, respectiv, 0,7% pentru placebo (vezi pct. 5.1).
Intreruperea tratamentului
In studiile clinice controlate de lunga durata (26 de saptamani sau mai mult), incidenta intreruperii tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost de 7,8% la pacientii tratati cu liraglutid si de 3,4% la cei tratati cu comparator. Reactiile adverse cele mai frecvente care au dus la intreruperea tratamentului la pacientii tratati cu liraglutid au fost greata (2,8% dintre pacienti) si varsaturile (1,5%).
Reactii adverse la nivelul locului de injectare
in studiile clinice controlate de lunga durata (26 de saptamani sau mai mult), reactiile adverse la nivelul locului de injectare au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacientii tratati cu Victoza. De regula, aceste reactii au fost usoare.
Pancreatita
in studiile clinice controlate, de faza 3, efectuate pe termen lung cu Victoza, au fost raportate cazuri rare de pancreatita acuta (mai putin de 0,2%). Pancreatita a fost, de asemenea, raportata dupa punerea pe piata a medicamentului. in studiul clinic LEADER, frecventa pancreatitei acute confirmate prin adjudecare a fost de 0,4% pentru liraglutid si, respectiv, de 0,5% pentru placebo (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Reactii alergice
Reactii alergice inclusiv urticarie, eruptie cutanata tranzitorie si prurit au fost raportate in urma utilizarii dupa punerea pe piata a Victoza.
Cateva cazuri de reactii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arteriala, palpitatiile, dispneea și edemul au fost raportate in urma utilizarii dupa punerea pe piata a Victoza. Cateva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate in timpul studiilor clinice de lunga durata cu Victoza.
Copii si adolescenti
In general, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste au fost comparabile cu cele observate la populatia adulta. Rata episoadelor hipoglicemice confirmate a fost mai mare cu liraglutid (0,58 evenimente/pacient-an) comparativ cu placebo (0,29 evenimente/pacient-an). La pacientii tratati cu insulina inainte de un episod hipoglicemic confirmat, rata a fost mai mare in cazul administrarii de liraglutid (1,82 evenimente/pacient-an) comparativ cu placebo (0,91 evenimente/pacient-an). Nu au aparut episoade hipoglicemice severe in grupul de pacienti tratati cu liraglutid.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
in studiile clinice si in urma utilizarii dupa punerea pe piata au fost raportate supradoze de pana la 40 ori (72 mg) a dozei de mentinere recomandate. Evenimentele raportate au inclus greata severa, varsaturi, diaree și hipoglicemie severa.
In caz de supradozaj, trebuie initiat tratamentul de sustinere corespunzator, in functie de semnele si simptomele clinice ale pacientului. Pacientul trebuie sa stea sub observatie pentru monitorizarea semnelor clinice de deshidratare si a glicemiei.
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in diabetul zaharat, analogi ai peptidei umane 1 asemanatoare glucagonului (GLP-1), excluzand insuline. Codul ATC: A10BJ02
Mecanism de actiune
Liraglutid este un analog al peptidei umane 1 asemanatoare glucagonului (GLP-1), cu structura identica in proportie de 97% cu GLP-1 uman, care se leaga si activeaza receptorul GLP-1. Receptorul GLP-1 este tinta pentru GLP-1 natural, un hormon incretinic endogen, care potenteaza celulele beta pancreatice dependente de glucoza. La om, spre deosebire de GLP-1 natural, liraglutid are un profil farmacocinetic si farmacodinamic potrivit pentru administrarea o data pe zi. Dupa administrarea subcutanata, profilul de actiune de lunga durata are la baza trei mecanisme: auto-asocierea, care are ca rezultat o absorbtie lenta; legarea de albumina; si o stabilitate enzimatica superioara fata de enzimele dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4) si endopeptidazele neutre (EPN), determinand un timp de injumatatire plasmatic mai mare.
Actiunea liraglutid este mediata printr-o interactiune specifica cu receptorii GLP-1, care determina o crestere a adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Liraglutid stimuleaza secretia de insulina intr-o maniera dependenta de glucoza. Simultan, liraglutid reduce secretia prea mare de glucagon, tot intr-un mod dependent de glucoza. Astfel, atunci cand glicemia creste, secretia de insulina este stimulata, iar secretia de glucagon este inhibata. Invers, in cazul hipoglicemiei, liraglutid reduce secretia de insulina si nu impiedica secretia de glucagon. De asemenea, mecanismul de scadere a glicemiei implica si o usoara incetinire a golirii stomacului. Liraglutid reduce greutatea corporala si masa de tesut adipos prin mecanisme care implica reducerea apetitului alimentar si a aportului energetic, GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului si al consumului de alimente insa mecanismul exact de actiune nu este foarte clar.
in studiile la animale, administrarea periferica de liraglutid a condus la absorbtia in regiuni specifice ale creierului implicate in reglarea apetitului, unde liraglutid, prin activarea specifica a receptorului GLP-1 (GLP-1R), a crescut gradul de satietate si a scazut senzatia de foame, in acest mod conducand la scaderea greutatii corporale.
Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimati in locuri specifice la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar si al rinichilor. Pe modelele de ateroscleroza la soarece, liraglutid a impiedicat progresia placii la nivelul aortei si a redus inflamatia la nivelul placii. in plus, liraglutid a avut un efect benefic asupra lipidelor plasmatice. Liraglutid nu a redus dimensiunea placii in cazul celor deja existente.
Efecte farmacodinamice
Liraglutid actioneaza pe durata a 24 de ore si imbunatateste controlul glicemic prin reducerea glicemiei á jeun si post-prandiale la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. Eficacitate si siguranta clinica
Atat imbunatatirea controlului glicemic, cat si reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare sunt elemente esentiale ale tratamentului diabetului de tip 2.
Pentru a evalua efectele liraglutid asupra controlului glicemic, au fost realizate cinci studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate, de faza 3a, la adulti (Tabel 2). Tratamentul cu liraglutid a determinat imbunatatiri semnificative din punct de vedere clinic si statistic ale hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c), ale glicemiei á jeun si glicemiei post-prandiale, comparativ cu placebo.
Aceste studii au inclus 3978 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (2501 pacienti tratati cu liraglutid), dintre care 53,7% barbati si 46,3% femei, 797 pacienti (508 tratati cu liraglutid) cu varsta ≥65 de ani si 113 pacienti (66 tratati liraglutid) cu varsta ≥75 de ani.
Studii clinice suplimentare au fost realizate cu liraglutid. Acestea au inclus 1901 pacienti in patru studii clinice controlate, randomizate, deschise (incluzand 464, 658, 323 si 177 pacienti pe studiu clinic) si un studiu clinic controlat, randomizat, dublu-orb cu pacienti diagnosticati cu diabet zaharat de tip 2 si insuficienta renala moderata (279 pacienti).
De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic amplu cu liraglutid pentru evaluarea consecintelor cardiovasculare (studiul clinic LEADER) la 9340 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut.
Controlul glicemiei
Monoterapie
Liraglutid administrat in monoterapie o perioada de 52 de saptamani a determinat scaderi semnificative din punct de vedere statistic si sustinute ale HbA1c, comparativ cu administrarea dozei de glimepirida 8 mg (-0,84% pentru doza de liraglutid 1,2 mg, -1,14% pentru doza de liraglutid 1,8 mg, comparativ cu -0,51% pentru comparator) la pacientii tratati anterior fie prin dieta si exercitii fizice, fie cu medicamente antidiabetice orale in monoterapie, la maximum jumatate din doza maxima (Tabel 2).
Asocierea cu medicamente antidiabetice orale
Liraglutid in asociere cu metformina, cu glimepirida sau cu metformina si rosiglitazona sau SGLT2i ± metformina, timp de 26 de saptamani, a avut ca rezultat scaderi semnificative statistic si de durata ale nivelului HbA1c, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo (Tabelul 2).
Tabelul 2 Studii clinice de faza 3 cu liraglutid in monoterapie (52 saptamani) și in asociere cu antidiabetice orale (26 saptamani)| N | HbA1c medie initiala (%) | Modificarea HbA1c medii fata de valoarea initiala (%) | Pacienti (%) care au obtinut HbA1cmai putin de 7% | Greutate corporal a medie initiala (kg) | Modificarea greutatii corporale medii fata de valoarea initiala (kg) | |
| Monoterapie | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 251 | 8,18 | -0,84* | 42,81, 58,33 | 92,1 | -2,05** |
| Liraglutid 1,8 mg | 246 | 8,19 | -1,14** | 50,91, 62,03 | 92,6 | -2,45** |
| Glimepirida 8 mg pe zi | 248 | 8,23 | -0,51 | 27,81, 30,83 | 93,3 | 1,12 |
| in asociere cu metformina (2000 mg pe zi) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 240 | 8,3 | -0,97† | 35,31, 52,82 | 88,5 | -2,58** |
| Liraglutid 1,8 mg | 242 | 8,4 | -1,00† | 42,41, 66,32 | 88,0 | -2,79** |
| Placebo | 121 | 8,4 | 0,09 | 10,81, 22,52 | 91,0 | -1,51 |
| Glimepirida 4 mg pe zi | 242 | 8,4 | -0,98 | 36,31, 56,02 | 89,0 | 0,95 |
| in asociere cu glimepirida (4 mg pe zi) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 228 | 8,5 | -1,08** | 34,51, 57,42 | 80,0 | 0,32** |
| Liraglutid 1,8 mg | 234 | 8,5 | -1,13** | 41,61, 55,92 | 83,0 | -0,23** |
| Placebo | 114 | 8,4 | 0,23 | 7,51, 11,82 | 81,9 | -0,10 |
| Rosiglitazona 4 mg pe zi | 231 | 8,4 | -0,44 | 21,91, 36,12 | 80,6 | 2,11 |
| in asociere cu metformina (2000 mg pe zi) + rosiglitazona (4 mg de doua ori pe zi) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 177 | 8,48 | -1,48 | 57,51 | 95,3 | -1,02 |
| Liraglutid 1,8 mg | 178 | 8,56 | -1,48 | 53,71 | 94,9 | -2,02 |
| Placebo | 175 | 8,42 | -0,54 | 28,11 | 98,5 | 0,60 |
| in asociere cu metformina (2000 mg pe zi) + glimepirida (4 mg pe zi) | ||||||
| Liraglutid 1,8 mg | 230 | 8,3 | -1,33* | 53,11 | 85,8 | -1,81** |
| Placebo | 114 | 8,3 | -0,24 | 15,31 | 85,4 | -0,42 |
| Insulina glargin4 | 232 | 8,1 | -1,09 | 45,81 | 85,2 | 1,62 |
| in asociere cu SGLT2i5 ± metformina (≥1500 mg/zi) | ||||||
| Liraglutid 1,8 mg | 203 | 8,00 | -1,02*** | 54,8*** | 91,0 | -2,92 |
| Placebo | 100 | 7,96 | -0,28 | 13,9 | 91,4 | -2,06 |
*Superioritate (pmai putin de 0,01) fata de comparatorul activ; **Superioritate (pmai putin de 0,0001) fata de comparatorul activ;***Superioritate (pmai putin de 0,001) fata de comparatorul activ, †Non-inferioritate (pmai putin de 0,0001) fata de comparatorul activ
1toti pacientii; 2monoterapie anterioara cu antidiabetice orale; 3pacienti tratati anterior prin dieta
5Victoza in asociere cu SGLT2i a fost investigat la toate dozele aprobate de SGLT2i
4stabilirea dozei de insulina glargin a fost deschisa și s-a aplicat conform Ghidului pentru ajustarea dozei de insulina glargin. Stabilirea treptata a dozei de insulina glargin a fost efectuata de pacient, conform instructiunilor investigatorului:
Ghid de ajustare a dozei de insulina glargin| Auto-monitorizarea glicemiei á jeun | Cresterea dozei de insulina glargin (UI) |
| ≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) tinta | Fara modificari |
| mai mare de 5,5 si mai putin de 6,7 mmol/l (mai mare de 100 si mai putin de 120 mg/dl) | 0 – 2 UIa |
| ≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) | 2 UI |
a in functie de recomandarile individualizate ale investigatorului la vizita precedenta, de exemplu, daca pacientul a prezentat hipoglicemie.
Asocierea cu insulina
intr-un studiu cu durata de 104 saptamani, 57% dintre pacientii cu diabet de tip 2 tratati cu insulina degludec in asociere cu metformina au atins tinta de HbA1c mai putin de 7%. Ceilalti pacienti au fost inclusi in continuare intr-un studiu deschis, randomizat de 26 de saptamani de asociere liraglutid sau o doza unica de insulina aspart (la masa principala). Pe bratul de studiu insulina degludec + liraglutid, doza de insulina a fost scazuta cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Asocierea liraglutid a determinat o scadere semnificativ statistic mai mare a HbA1c (-0,73% pentru liraglutid fata de -0,40% pentru comparator) si a greutatii corporale (-3,03 kg fata de +0,72 kg). Rata episoadelor hipoglicemice (per pacient si an de expunere) a fost semnificativ statistic mai mica in cazul asocierii cu liraglutid, comparativ cu asocierea insulina aspart in doza unica (1,0 fata de 8,15; raport: 0,13; Ii 95% : 0,08 la 0,21).
intr-un studiu clinic cu durata de 52 saptamani, la pacientii care nu au atins obiectivele glicemice doar cu liraglutid si metformina, asocierea de insulina detemir la liraglutid 1,8 mg si metformina a condus la o scadere a HbA1c fata de valoarea initiala de 0,54%, comparativ cu 0,20% in grupul de control cu liraglutid 1,8 mg si metformina. Pierderea in greutate a fost mentinuta. A fost observata o mica crestere a ratei de episoade hipoglicemice minore (0,23 fata de 0,03 de evenimente per pacient-an).
in studiul clinic LEADER, (vezi subpunctul Evaluare cardiovasculara), 873 pacienti erau tratati la momentul initial cu insulina premixata (cu sau fara ADO) si apoi timp de cel putin 26 saptamani. Valoarea medie a HbA1c la momentul initial a fost de 8,7% pentru liraglutid si placebo. La saptamana 26, valoarea medie estimata in ceea ce priveste modificarea HbA1c a fost de -1,4% si -0,5% pentru liraglutid si, respectiv, placebo, cu o diferenta de tratament estimata de -0,9 [-1,00; -0,70]Ii 95%. Profilul de siguranta al liraglutid in asociere cu insulina premixata a fost, in general, comparabil cu cel observat in cazul placebo in asociere cu insulina premixata (vezi pct. 4.8).
Utilizare la pacienti cu insuficienta renala
intr-un studiu clinic dublu-orb pentru compararea eficacitatii si sigurantei a liraglutid 1,8 mg fata de placebo asociata cu insulina si/sau antidiabetice orale, la pacientii diagnosticati cu diabet tip 2 si insuficienta renala moderata, liraglutid a fost superior in scaderea HbA1c dupa 26 de saptamani (-1,05% fata de -0,38%) comparativ cu tratamentul placebo.
Un numar semnificativ mai mare de pacienti au atins HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu placebo (52,8% fata de 19,5%). in ambele grupuri a fost observata o scadere a masei corporale: -2,4 kg cu liraglutid fata de -1,09 kg cu placebo. Episoadele hipoglicemice au fost comparabile in ambele grupuri de tratament. Profilul de siguranta al liraglutid a fost similar cu cel observat in alte studii clinice efectuate cu liraglutid.
Proportia pacientilor care au obtinut reducerea HbA1c
Liraglutid administrat in monoterapie a determinat o proportie semnificativ statistic mai mare de pacienti care au atins valori ale HbA1c ≤6,5% la 52 saptamani, comparativ cu pacientii carora li s-a administrat glimepirida (37,6% pentru doza de liraglutid de 1,8 mg și 28,0% pentru doza de liraglutid de 1,2 mg, fata de 16,2% pentru comparator).
Liraglutid administrat in asociere cu metformina, cu glimepirida, cu metformina si rosiglitazona, sau SGLT2i ± metformina, a determinat o crestere semnificativa statistic a proportiei pacientilor care au obtinut o valoare a HbA1c≤6,5 la 26 de saptamani, comparativ cu pacientii carora li s-au administrat aceste medicamente in monoterapie.
Glicemia á jeun
Tratamentul cu liraglutid in monoterapie si in asociere cu unul sau doua antidiabetice orale a determinat o reducere a glicemiei á jeun cu 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Aceasta reducere a fost observata din primele doua saptamani de tratament.
Glicemia postprandiala
Liraglutid a redus glicemia postprandiala dupa toate cele trei mese zilnice cu 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).
Functia celulelor beta
Studiile clinice efectuate cu liraglutid au evidentiat o imbunatatire a functiei celulelor beta pe baza masuratorilor cum ar fi modelul homeostatic al evaluarii functiei celulelor beta (HOMA-B) si raportul proinsulina/insulina. Dupa 52 de saptamani de tratament cu liraglutid, la un subgrup de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 (n=29) s-a demonstrat imbunatatirea secretiei de insulina atat in prima faza cat si in cea de-a doua faza.
Greutatea corporala
Tratamentul cu liraglutid in asociere cu metformina, cu metformina si glimepirida, cu metformina si rosiglitazona, sau SGLT2i cu sau fara metformina, a fost asociat cu reducerea semnificativa a greutatii corporale cu valori cuprinse intre 0,86 kg si 2,62 kg comparativ cu placebo.
Reducerea mai importanta a greutatii corporale s-a observat odata cu cresterea valorii initiale a indicelui de masa corporala (IMC).
Evaluare cardiovasculara
Analiza post-hoc a evenimentelor cardiovasculare majore (deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic, accident vascular cerebral) din toate studiile clinice faza 2 si 3 pe termen mediu si lung (de
la 26 si pana la 100 saptamani), care au inclus 5607 pacienti (3651 expusi la liraglutid), nu a demonstrat o crestere a riscului cardiovascular (raport a incidentei de 0,75 (95% Ii 0,35; 1,63)) pentru liraglutid fata de toti comparatorii.
Studiul clinic Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) a fost un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu orb. 9340 pacienti au fost alocati in mod aleatoriu fie pentru tratamentul cu liraglutid (4668), fie pentru a li se administra placebo (4672), ambele in asociere cu tratamentul standard pentru HbA1c si factori de risc cardiovascular (CV). Rezultatul principal si statusul vital la finalizarea studiului au putut fi evaluate in cazul a 99,7% si 99,6% dintre participantii randomizati pentru a li se administra liraglutid si, respectiv, placebo. Durata monitorizarii a fost de minimum 3,5 ani pana la maximum 5 ani. Populatia de studiu a inclus pacienti cu varsta ≥65 ani (n=4329) si ≥75 ani (n=836) si pacienti cu insuficienta renala usoara (n=3907), moderata (n=1934) sau severa (n=224). Varsta medie a fost de 64 ani si valoarea medie a IMC a fost de 32,5 kg/m². Durata medie a diabetului zaharat era de 12,8 ani.
Criteriul principal de aprecierea a eficacitatii a fost timpul de la randomizare pana la prima aparitie a oricaror evenimente cardiovasculare adverse majore (EACM): decesul de cauza CV, infarctul miocardic neletal sau accidentul vascular cerebral neletal. Liraglutid a fost superior in prevenirea EACM comparativ cu placebo (Figura 1). Valoarea estimata a raportului de risc a fost in mod constant sub 1 pentru toate cele 3 componente ale EACM.
De asemenea, liraglutid a redus semnificativ riscul de EACM extins (EACM primar, angina pectorala instabila necesitand spitalizare, revascularizare coronariana sau spitalizare din cauza insuficientei cardiace) si alte criterii secundare de apreciere a eficacitatii (Figura 2).
Pacienti cu un eveniment (%)
Placebo Victoza
RR: 0.87Ii 95% [0,78; 0,97] pmai putin de 0,001 pentru non-inferioritate p=0,005 pentru superioritate
Timpul pana la randomizare (luni) Pacienti la risc Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 Victoza 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 FAS: set complet de analize (full analysis set).
Figura 1: Diagrama Kaplan Meier privind timpul pana la primul EACM – populatia FAS FAS Obiectiv principal – EACM Componenta a EACM: Deces de cauza cardiovasculara Accident vascular cerebral neletal Infarct miocardic neletal EACM extins Componente suplimentare ale EACM extinse: Angina pectoral instabila (spitalizare) Revascularizare coronariana Insuficienta cardiaca (spitalizare) Alte criterii secundare: Toate cauzele de deces Deces de cauza necardiovasculara Raportul de risc (Ii 95%) 0,87 (0,78-0,97) 0,78 (0,66-0,93) 0,89 (0,72-1,11) 0,88 (0,75-1,03) 0,88 (0,81-0,96) 0,98 (0,76-1,26) 0,91 (0,80-1,04) 0,87 (0,73-1,05) 0,85 (0,74-0,97) 0,95 (0,77-1,18) Victoza N (%) 4668 (100) 608 (13,0) 219 (4,7) 159 (3,4) 281 (6,0) 948 (20,3) 122 (2,6) 405 (8,7) 218 (4,7) 381 (8,2) 162 (3,5) Placebo N (%) 4672 (100) 694 (14,9) 278 (6,0) 177 (3,8) 317 (6,8) 1062 (22,7) 124 (2,7) 441 (9,4) 248 (5,3) 447 (9,6) 169 (3,6)FAS: set complet de analize (full analysis set) Ii: interval de incredere
0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2EACM: evenimente adverse cardiovasculare majore
%: proportia, exprimata in procente, de subiecti cu un eveniment
N: numar de subiecti
in favoarea Victoza in favoarea placebo Figura 2: Diagrama analizelor privind tipurile individuale de evenimente cardiovasculare – populatia FASO reducere semnificativa si sustinuta a HbA1c de la momentul initial pana la luna 36 a fost observata cu liraglutid comparativ cu placebo, in asociere cu terapia standard de ingrijire (-1,16% comparativ cu
-0,77%; diferenta de tratament estimata [DTE] -0,40% [-0,45; -0,34]). Necesitatea de a suplimenta tratamentul cu insulina a fost redusa cu 48% cu liraglutid comparativ cu placebo la pacientii netratati cu insulina la momentul initial (RR 0,52 [0,48; 0,57]).
Tensiune arteriala si frecventa cardiaca
Pe durata studiilor clinice de faza 3a. liraglutid a redus tensiunea arteriala sistolica cu o valoare medie de 2,3 pana la 6,7 mmHg comparativ cu momentul initial, iar comparativ cu comparatorul activ reducerea a fost de 1,9 pana la 4,5 mmHg.
in studiul clinic de lunga durata LEADER, a fost observata, cu liraglutid, o crestere medie a frecventei cardiace de 2 pana la 3 batai pe minut comparativ cu momentul initial. in studiul clinic LEADER, nu a fost observat niciun impact din punct de vedere clinic, pe termen lung, al cresterii frecventei cardiace asupra riscului de evenimente cardiovasculare.
Evaluare microvasculara
in studiul clinic LEADER, evenimentele microvasculare au constat in evaluarea consecintelor de tip nefropatie si retinopatie. Analiza timpului pana la aparitia primului eveniment microvascular pentru liraglutid comparativ cu placebo a aratat o valoare a RR de 0,84 [0,73; 0,97]. RR pentru liraglutid comparativ cu placebo a fost de 0,78 [0,67; 0,92] pentru timpul pana la aparitia primului eveniment de tip nefropatie si de 1,15 [0,87; 1,52] pentru timpul pana la aparitia primului eveniment de tip retinopatie.
Imunogenitate
in urma tratamentului cu liraglutid, similar altor medicamente care contin proteine sau peptide, cu potential imunogen, pacientii pot dezvolta anticorpi anti-liraglutid. in medie, 8,6% din pacienti dezvolta anticorpi. Formarea de anticorpi nu este asociata cu scaderea eficacitatii de liraglutid.
Copii si adolescenti
intr-un studiu dublu-orb, care a comparat eficacitatea si siguranta administrarii Victoza 1,8 mg versus placebo ca terapie adaugata la metformina ± insulina la adolescenti si copii cu varsta de 10 ani si peste, cu diabet zaharat de tip 2, Victoza a fost superior tratamentului cu placebo scazand HbA1c dupa 26 de saptamani (-1,06, [-1,65; 0,46]). Diferenta de tratament in ceea ce privește valorile HbA1c a fost de 1,3% dupa alte 26 de saptamani de extensie deschisa, confirmand controlul glicemic sustinut cu Victoza.
Profilul de eficacitate si siguranta al Victoza a fost comparabil cu cel observat la populatia adulta tratata cu Victoza. Pe baza controlului glicemic adecvat sau a tolerabilitatii, 30% dintre subiectii aflati in studiu au ramas in tratament cu o doza de 0,6 mg, la 17% s-a crescut doza la 1,2 mg si la 53% s-a crescut doza la 1,8 mg.
Alte date clinice
intr-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea si siguranta liraglutid (1,2 mg si 1,8 mg) si sitagliptina (inhibitor de DPP-4, 100 mg) la pacienti inadecvat controlati cu tratament cu metformina (HbA1c medie 8,5%), liraglutid s-a dovedit statistic superioara tratamentului cu sitagliptina prin reducerea HbA1c dupa 26 saptamani (-1,24%, -1,50% fata de -0,90%, pmai putin de 0,0001). Pacientii tratati cu liraglutid au prezentat o reducere semnificativa a greutatii corporale, comparativ cu pacientii tratati cu sitagliptina (-2,9 kg si -3,4 kg fata de -1,0 kg, pmai putin de 0,0001). O proportie mai mare de pacienti tratati cu liraglutid a experimentat o stare de rau tranzitorie fata de pacientii tratati cu sitagliptina (20,8% si 27,1% pentru liraglutid fata de 4,6% pentru sitagliptina). Reducerea HbA1c si superioritatea liraglutid (1,2 mg si 1,8 mg) fata de sitagliptina dupa 26 saptamani de tratament erau prezente la 52 saptamani de tratament (-1,29% si -1,51% fata de -0,88%, pmai putin de 0,0001). Transferul pacientilor de la sitagliptina la liraglutid dupa 52 saptamani de tratament a avut ca rezultat reducerea statistic semnificativa a HbA1c
(-0,24% si -0,45%, 95% Ii: -0.41 la -0,07 si -0,67 la -0,23) la saptamana 78, dar un grup formal de control nu a fost prezent.
intr-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea si siguranta liraglutid 1,8 mg o data pe zi si exenatida 10 mcg de doua ori pe zi la pacienti insuficient controlati cu tratament cu metformina si/sau sulfoniluree (HbA1c mediu 8,3%), liraglutid a fost superior din punct de vedere statistic tratamentului cu exenatida pentru reducerea HbA1c dupa 26 saptamani (-1,12% fata de -0,79%; diferenta de tratament estimata: -0,33; 95% Ii: -0,47 la -0,18).
Un numar semnificativ mai mare de pacienti au atins HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu exenatida (54,2% fata de 43,4%, p=0,0015). Ambele tratamente au condus la o reducere a greutatii corporale de aproximativ 3 kg.
Transferarea pacientilor de la exenatida la liraglutid dupa 26 saptamani de tratament a condus la o reducere suplimentara, statistic semnificativa a HbA1c (-0,32%, 95% Ii: -0,41 la -0,24) in saptamana
40 dar nu a existat un grup formal de control. in timpul celor 26 saptamani au aparut 12 reactii adverse severe la 235 pacienti (5,1%) care au utilizat liraglutid in timp ce 6 reactii adverse severe au aparut la 232 pacienti (2,6%) care au utilizat exenatida. Nu a existat un model consistent in ceea ce priveste clasificarea pe aparate, sisteme si organe a evenimentelor.
intr-un studiu clinic deschis care a comparat eficacitatea si siguranta administrarii concomitente de liraglutid 1,8 mg cu lixisenatida 20 mcg la 404 pacienti insuficient controlati terapeutic cu metformina (HbA1c medie 8,4%), liraglutid a fost superior comparativ cu lixisenatida prin reducerea HbA1c dupa 26 saptamani de tratament (-1,83% fata de -1,21%, pmai putin de 0,0001). Un numar semnificativ de pacienti au atins o valoare a HbA1c sub 7% cu liraglutid comparativ cu cei tratati cu lixisenatida (74,2% fata de 45,5%, pmai putin de 0,0001) precum si valoarea tinta de HbA1c mai mica sau egala cu 6,5% (54,6% fata de 26,2%, pmai putin de 0,0001). Reducerea greutatii corporale a fost observata la ambele brate de tratament (-4,3 kg cu liraglutid fata de -3,7 kg cu lixisenatida). Evenimentele adverse gastrointestinale au fost mai frecvent raportate in grupul de tratament cu liraglutid (43,6% fata de 37,1%).
Absorbtie
Absorbtia liraglutid dupa administrarea subcutanata este lenta, atingand concentratia plasmatica maxima dupa 8-12 ore de la administrare. Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de
liraglutid 0,6 mg, concentratia plasmatica maxima estimata de liraglutid a fost de 9,4 nmol/l (greutate corporala medie de aproximativ 73 de kg). La o doza de liraglutid 1,8 mg, concentratia plasmatica medie de liraglutid la starea de echilibru (ASCτ/24) a atins aproximativ 34 nmol/l (greutate corporala medie de aproximativ 76 de kg). Expunerea la liraglutid scade odata cu creșterea greutatii corporale. Expunerea la liraglutid a crescut proportional cu doza. Dupa administrarea unei singure doze, coeficientul de variatie intraindividuala pentru ASC a liraglutid a fost de 11%.
Dupa administrarea subcutanata, biodisponibilitatea absoluta a liraglutid este de aproximativ 55%.
Distributie
Dupa administrarea subcutanata, volumul aparent de distributie este de 11-17 l. Dupa administrarea intravenoasa, volumul mediu de distributie a liraglutid este de 0,07 l/kg. Liraglutid se leaga in proportie mare (mai mare de 98%) de proteinele plasmatice.
Metabolizare
in 24 de ore de la administrarea unei doze unice de liraglutid marcat radioactiv [3H] unor subiecti sanatosi, principala componenta in plasma era liraglutid intact. in plasma au fost identificati doi metaboliti minori (≤9% si ≤5% din radioactivitatea plasmatica totala). Liraglutid este metabolizat similar proteinelor mari, fara a se fi identificat un anumit organ ca principala cale de eliminare.
Eliminare
Dupa o doza de liraglutid-[3H], nu s-a detectat liraglutid intact in urina sau fecale. Doar o mica parte din substanta radioactiva administrata a fost excretata ca metaboliti inruditi cu liraglutid, in urina sau fecale (6% si respectiv 5%). Substanta radioactiva din urina si fecale a fost excretata mai ales in primele 6-8 zile si a corespuns cu trei metaboliti minori.
Dupa administrarea subcutanata a unei singure doze de liraglutid, clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 1,2 l/h, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 13 ore.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici
Pe baza rezultatelor unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecti sanatosi si a analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienti (intre 18 si 80 de ani), varsta nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid.
Sexul
Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienti barbati si femei si a unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecti sanatosi, sexul nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid.
Originea etnica
Pe baza rezultatelor analizei datelor farmacocinetice ale unui grup de pacienti care a inclus pacienti de rasa alba, neagra, asiatica si hispanica, originea etnica nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii liraglutid.
Obezitatea
Analiza farmacocinetica a populatiei sugereaza ca indicele de masa corporala (IMC) nu influenteaza semnificativ farmacocinetica liraglutid.
Insuficienta hepatica
Farmacocinetica liraglutid a fost evaluata la pacienti cu diferite grade de insuficienta hepatica, intr-un studiu in care s-a administrat o doza unica. Expunerea la liraglutid a scazut cu 13-23% la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, comparativ cu subiectii sanatosi.
Expunerea a fost semnificativ mai mica (44%) la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child
Pugh mai mare de 9).
Insuficienta renala
Expunerea la liraglutid a fost mai mica la pacientii cu insuficienta renala, comparativ cu pacientii sanatosi. Expunerea la liraglutid a scazut cu 33% la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei, ClCr 50-80 ml/min), cu 14% la pacientii cu insuficienta renala moderata (ClCr 30-50 ml/min), cu 27% la pacientii cu insuficienta renala severa (ClCrmai putin de 30 ml/min) si cu 26% la pacientii cu boala renala in stadiu terminal care au necesitat dializa.
in mod asemanator, intr-un studiu clinic cu durata de 26 saptamani, pacientii diagnosticati cu diabet tip 2 si insuficienta renala moderata (CrCl 30-59 ml/min., vezi pct. 5.1) au avut o expunere la liraglutid cu 26% mai mica comparativ cu un studiu clinic diferit care a inclus pacienti cu diabet de tip 2 si functie renala normala sau insuficienta renala moderata.