Indicatii
Viramune este indicat in terapia asociata cu alte antivirale pentru tratamentul pacientilor adulti, adolescenti sau copii de orice varsta infectati cu HIV-1 (vezi pct. 4.2). Cea mai mare parte din experienta cu Viramune este in asociere cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Viramune trebuie sa se bazeze pe experienta clinica si pe testele la rezistenta (vezi pct. 5.1) .
Dozaj
Viramune trebuie administrat de catre medicii care au experienta in tratamentul infectiei HIV. Doze
Pacienti cu varsta de 16 ani si peste
Doza recomandata de Viramune este de 20 ml (200 mg) suspensie orala, o data pe zi, in primele 14 zile (aceasta perioada de initiere trebuie utilizata deoarece s-a observat ca scade frecventa aparitiei eruptiilor cutanate), urmata apoi de 20 ml (200 mg) suspensie orala, de doua ori pe zi, in combinatie cu cel putin inca doi agenti antiretrovirali.
Viramune este disponibil, de asemenea, sub forma de comprimate a 200 mg, pentru pacientii cu varsta de 16 ani si peste, sau pentru copiii mai mari, in special adolescenti, cu greutatea de 50 kg sau peste sau cu suprafata corporala mai mare de 1,25 m2.
Daca se constata ca a fost omisa o doza intr-un interval de 8 ore de la momentul cand trebuia administrat, pacientul trebuie sa ia doza omisa cat mai repede posibil. Daca este omisa o doza si au trecut mai mult de 8 ore de la momentul cand trebuia administrat, pacientul trebuie sa ia numai doza urmatoare la ora obisnuita.
Consideratii privind abordarea terapeutica
Pacientii care au prezentat eruptie cutanata tranzitorie in decursul celor 14 zile de initiere cu 200 mg pe zi, (4 mg/kg si zi sau 150 mg/m2 pe zi pentru copii si adolescenti), nu trebuie sa creasca doza de Viramune pana la disparitia acesteia. Eruptia cutanata izolata trebuie monitorizata indeaproape (vezi pct. 4.4).
Schema de tratament de 200 mg o data pe zi nu trebuie continuata mai mult de 28 zile; dupa aceasta perioada trebuie luat in considerare un tratament alternativ, datorita unui posibil risc de subexpunere si rezistenta.
Pacientii care au intrerupt administrarea dozelor de nevirapina pentru o perioada mai mare de 7 zile, trebuie sa reinceapa tratamentul dupa schema terapeutica recomandata, utilizand perioada de initiere de doua saptamani.
Exista efecte toxice care impun intreruperea tratamentului cu Viramune, vezi pct. 4.4.
Varstnici
Nu s-au efectuat investigatii specifice cu nevirapina la pacienti cu varsta peste 65 ani.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, care necesita dializa, se recomanda administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapina, dupa fiecare sedinta de dializa. Pacientii cu CL cr ≥ 20 mg/min nu necesita o ajustare/modificare a dozei, vezi pct. 5.2.
Insuficienta hepatica
Nevirapina nu trebuie administrata la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C, vezi
pct. 4.3). Nu este necesara modificarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Doza zilnica totala nu trebuie sa depaseasca 400 mg pentru niciun pacient. Viramune poate fi dozat la copii si adolescenti prin raportare, fie la aria suprafetei corporale (BSA), fie la greutatea corporala, dupa cum urmeaza: doza orala recomandata pentru copii si adolescenti de toate varstele, in functie de BSA calculata cu formula lui Mosteller, este de 150 mg/m2 , o data pe zi, timp de doua saptamani, urmata dupa aceea de 150 mg/m2, de doua ori pe zi.
Calcularea volumului de Viramune suspensie orala (50 mg/5 ml) la copii si adolescenti, pe baza ariei suprafetei corporale, pornind de la 150 mg/m2:
| Intervalul BSA (m2) | Volum (ml) |
| 0,08 – 0,25 | 2,5 |
| 0,25 – 0,42 | 5 |
| 0,42 – 0,58 | 7,5 |
| 0,58 – 0,75 | 10 |
| 0,75 – 0,92 | 12,5 |
| 0,92 – 1,08 | 15 |
| 1,08 – 1,25 | 17,5 |
| 1,25+ | 20 |
Formula Mosteller: BSA (m2) =
Doza orala recomandata pentru copii cu varsta pana la 8 ani, in functie de greutate, este de 4 mg/kg, o data pe zi, timp de doua saptamani, urmata dupa aceea de 7 mg/kg de doua ori pe zi. Doza orala recomandata pentru copii si adolescenti cu varsta de 8 ani si peste este de 4 mg/kg o data pe zi, timp de doua saptamani, urmata dupa aceea de 4 mg/kg, de doua ori pe zi.
Calcularea volumului de Viramune suspensie orala (50 mg/5 ml), la copii si adolescenti, dupa perioada de initiere de doua saptamani:
| Interval de greutate corporala (kg) la copii cu varsta < 8 ani, in functie de greutate corporala, tratati cu doze de 7 mg/kg. | Interval de greutate corporala (kg) la copii si adolescenti cu varsta ≥ 8 ani, in functie de greutatea corporala, tratati cu doze de 4 mg/kg. | Volum (ml) |
| 1,79 – 5,36 | 3,13 – 9,38 | 2,5 |
| 5,36 – 8,93 | 9,38 – 15,63 | 5 |
| 8,93 – 12,50 | 15,63 – 21,88 | 7,5 |
| 12,50 – 16,07 | 21,88 – 28,12 | 10 |
| 16,07 – 19,64 | 28,12 – 34,37 | 12,5 |
| 19,64 – 23,21 | 34,37 – 40,62 | 15 |
| 23,21 – 26,79 | 40,62– 46,88 | 17,5 |
| 26,79+ | 46,88+ | 20 |
La toti pacientii cu varsta mai mica de 16 ani carora li se administreaza Viramune suspensie orala, trebuie verificata frecvent greutatea corporala sau BSA pentru a evalua daca este necesara ajustarea dozei.
Mod de administrare
Este importatnt sa fie administrata intreaga doza masurata de Viramune suspensie orala. Acest lucru este asigurat prin utilizarea seringii dozatoare incluse in ambalaj. Daca este utilizat un alt dispozitiv de dozare (de exemplu capac dozator sau sau lingurita dozatoarepentru cantitati mai mari) este important ca dispozitivul de dozare sa fie clatit, pentru a se asigura indepartarea completa a suspensiei orale reziduale. Viramune poate fi administrat cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Readministrare la pacientii care au necesitat intreruperea permanenta ca urmare a unei eruptii cutanate tranzitorii severe, a unei eruptii cutanate tranzitorii insotite de simptome sistemice, reactii de hipersensibilitate sau hepatita clinic manifesta secundare nevirapinei.
Pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C) sau la cei care au prezentat valori crescute ale ASAT sau ALAT de mai mult de 5 LSVN inainte de inceperea tratamentului, pana cand valorile ASAT/ALAT initiale sunt stabilizate mai mic de 5 LSVN.
Readministrare la pacientii care au avut anterior ASAT sau ALAT mai mare de 5 LSVN (limita superioara a normalului) in timpul tratamentului cu nevirapina si au prezentat reaparitia modificarilor functiei hepatice dupa readministrarea nevirapina (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu medicamente din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scadere a concentratiilor plasmatice si de reducere a efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Viramune trebuie utilizat numai in asociere cu cel putin alti 2 agenti antiretrovirali (vezi pct. 5.1)
Viramune nu trebuie utilizat ca unic antiretroviral activ, deoarece monoterapia cu oricare antiretroviral a dus la rezistenta virala.
Primele 18 saptamani de tratament cu nevirapina constituie o perioada critica care necesita o monitorizare atenta a pacientilor pentru a evidentia aparitia potentiala a reactiilor cutanate severe sau care pun viata in pericol (incluzand cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET)) si hepatita severa/insuficienta hepatica severa. Riscul cel mai mare de aparitie a reactiilor adverse hepatice si a reactiilor adverse cutanate apare in primele 6 saptamani de tratament. Cu toate acestea, riscul de aparitie a unor reactii adverse hepatice continua sa existe si dupa aceasta perioada si monitorizarea trebuie continuata la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacientii de sex feminin si pacientii cu un numar marit de limfocite CD4 (mai mare de 250/mm3 la femei adulte si mai mare de 400/mm3 la barbati adulti) initierea terapiei cu nevirapina se asociaza cu risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse hepatice. daca pacientii au concentratii detectabile in plasma de ARN HIV-1, adica o concentratie ≥ 50 copii/ml la initierea tratamentului cu nevirapina. Deoarece aparitia cazurilor de hepatotoxicitate grava si care pun viata in pericol, au fost observate in studiile controlate si necontrolate, predominant la pacientii cu incarcatura virala plasmatica cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, tratamentul cu nevirapina nu trebuie initiat la femeile adulte cu numarul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 sau pacientilor barbati adulti cu numarul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, care au concentratii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 pana cand nu se stabileste daca beneficiile depasesc riscul administrarii de nevirapina. In unele cazuri leziunile hepatice au avansat chiar daca tratamentul a fost intrerupt. Pacientii care prezinta semne sau simptome de hepatita, reactii cutanate severe sau reactii de hipersensibilitate trebuie sa intrerupa tratamentul cu nevirapina si sa solicite imediat o evaluare medicala. Dupa reactii hepatice, cutanate si de hipersensibilitate severe, tratamentul cu nevirapina nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3). Doza trebuie respectata cu strictete, in special in timpul perioadei de 14 zile de initiere a tratamentului (vezi pct. 4.2).
Reactii adverse cutanate
La pacientii tratati cu nevirapina au aparut in special, in primele 6 saptamani de tratament, reactii adverse cutanate severe si care au pus in pericol viata pacientului, incluzand cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si reactii de hipersensibilitate caracterizate prin eruptii cutanate, modificari sistemice si afectari viscerale. Pacientii trebuie monitorizati intensiv in timpul primelor 18 saptamani de tratament. Pacientii trebuie monitorizati indeaproape daca apare eruptie cutanata izolata. Nevirapina trebuie intrerupta definitiv la orice pacient care a manifestat eruptii cutanate severe sau eruptii cutanate insotite de simptome sistemice (cum sunt febra, pustule, leziuni bucale, conjunctivita, edeme faciale, mialgie sau artralgie sau stare generala alterata), incluzand sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica. Nevirapina trebuie intrerupta definitiv la orice pacient care a prezentat reactii de hipersensibilitate (caracterizate prin eruptii cutanate insotite de simptome sistemice, plus afectari viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilia, granulocitopenia si disfunctii renale), vezi pct. 4.4.
Administrarea nevirapinei in doze mai mari decat cele recomandate poate sa creasca frecventa si gravitatea reactiilor cutanate, cum este sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.
La pacientii care au prezentat reactii adverse cutanate si/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapina, s-au observat cazuri de rabdomioliza.
Utilizarea concomitenta de prednison (40 mg/zi in timpul primelor 14 zile de administrare a Viramune) a aratat ca nu scade incidenta eruptiilor cutanate tranzitorii asociate cu nevirapina si pot fi asociate cu o crestere a incidentei si severitatii acestora in timpul primelor 6 saptamani de tratament cu nevirapina.
Au fost identificati unii factori de risc pentru dezvoltarea reactiilor adverse cutanate grave, acestia incluzand incapacitatea de a urma doza initiala de 200 mg pe zi (4 mg/kg sau 150 mg/m2 la copii si adolescenti) in timpul perioadei de initiere a tratamentului si o perioada lunga de timp intre simptomele initiale si consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de dezvoltare a eruptiilor cutanate decat barbatii, indiferent daca tratamentul include sau nu nevirapina.
Pacientii trebuie instruiti ca cea mai importanta reactie toxica pentru nevirapina este eruptia cutanata. Ei trebuie sfatuiti sa anunte imediat medicul lor despre orice eruptie cutanata si sa evite intarzierea consultului medical dupa aparitia simptomelor initiale. Majoritatea formelor de eruptie cutanata asociate cu nevirapina apar in primele 6 saptamani de la inceperea tratamentului. Prin urmare, pacientii trebuie supravegheati atent pentru aparitia eruptiilor cutanate in aceasta perioada. Pacientii trebuie instruiti ca daca apare orice forma de eruptie cutanata in primele 2 saptamani ale perioadei de initiere nu trebuie sa creasca doza pana la disparitia manifestarilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg o data pe zi nu trebuie continuata mai mult de 28 zile; dupa aceasta perioada trebuie luat in considerare un tratament alternativ, datorita unui posibil risc de subexpunere si rezistenta.
Orice pacient care prezinta forme severe de eruptii cutanate sau eruptii cutanate insotite de simptome sistemice precum febra, pustule, leziuni bucale, conjunctivita, edeme faciale, mialgii sau artralgii sau stare de disconfort general, trebuie sa intrerupa medicamentul si sa solicite imediat o evaluare medicala. La acesti pacienti nevirapina nu trebuie readministrata.
Daca pacientii prezinta eruptii cutanate care se presupune ca ar fi asociate administrarii de nevirapina, trebuie efectuate testele hepatice. Pacientii cu cresteri moderate pana la severe (ASAT sau ALAT mai mare de 5 LSVN) trebuie sa intrerupa definitiv nevirapina.
Daca apare o reactie de hipersensibilitate, caracterizata prin eruptie cutanata cu simptome sistemice cum sunt febra, artralgii, mialgii si limfadenopatie, plus afectari viscerale, ca hepatita, eozinofilie, granulocitopenie si disfunctie renala, nevirapina trebuie intrerupta permanent si nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).
Reactii adverse hepatice
La pacientii tratati cu nevirapina a aparut hepatotoxicitate severa cu potential letal, incluzand cazuri de hepatita fulminanta letala. Primele 18 saptamani de tratament reprezinta o perioada critica care necesita monitorizare atenta. Riscul aparitiei reactiilor adverse hepatice este mai mare in primele 6 saptamani de tratament. Cu toate acestea, riscul continua sa existe si dupa aceasta perioada si monitorizarea trebuie continuata la intervale regulate pe parcursul tratamentului.
La pacientii care au prezentat reactii adverse cutanate si/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapina, s-au observat cazuri de rabdomioliza.
Cresterea nivelelor ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN si/sau infectie concomitenta cu virus hepatitic B si/sau C la inceputul terapiei antiretrovirale, incluzand schemele terapeutice care contin nevirapina sunt asociate cu un risc mai mare de reactii adverse hepatice.
Sexul feminin si numarul mai mare de limfocite CD4, la initierea tratamentului cu nevirapina la pacienti netratati anterior sunt asociate cu cresterea riscului de aparitie a reactiilor adverse hepatice. Femeile prezinta un risc de 3 ori mai mare decat barbatii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate cu eruptie cutanata tranzitorie (5,8% comparativ cu 2,2%), iar pacientii ne tratati anterior, indiferent de sex, care au concentratii detectabile de ARN HIV-1 in plasma, cu un numar crescut de limfocite CD4 la inceperea administrarii de nevirapina, prezenta un risc mai mare de evenimente hepatice simptomatice asociate tratamentului cu nevirapina. Intr-o analiza retrospectiva, predominant la pacientii cu incarcatura virala plasmatica cu virus HIV-1 de 50 copii/ml sau mai mare, femeile cu un numar de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 au prezentat un risc de 12 ori mai mare de aparitie de reactii adverse hepatice simptomatice, comparativ cu femeile cu un numar de limfocite CD4 mai putin de 250 celule/mm3 (11,0% comparativ cu 0,9%). S-a observat un risc crescut la barbatii cu concentratii palsmatice detectabile de HIV-1 si cu un numar de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3 (6,3% comparativ cu 1,2% la pacientii barbati cu un numar de limfocite CD4 mai putin de 400 celule/mm3). Acest risc crescut de toxicitate bazat pe valoarea limita a numarului de limfocite CD4 nu a fost detectat la pacientii cu incarcatura virala plasmatica nedetectabila (adica mai putin de 50 copii/ml).
Pacientii trebuie informati ca reactiile hepatice sunt o forma majora de toxicitate a nevirapina necesitand o monitorizare atenta in timpul primelor 18 saptamani. Ei trebuie informati ca aparitia de simptome sugestive de hepatita trebuie sa-i determine sa intrerupa tratamentul cu nevirapina si sa solicite imediat o evaluare medicala, care sa includa si testarea functiilor hepatice.
Monitorizare hepatica
Inainte de a incepe tratamentul cu nevirapina si pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate determinari/teste biochimice de laborator, care includ teste ale functiei hepatice.
S-au raportat teste ale functiei hepatice anormale dupa administrarea de nevirapina, unele chiar in primele cateva saptamani ale tratamentului.
Cresteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise si nu sunt neaparat o contraindicatie pentru utilizarea nevirapinei. Cresteri asimptomatice ale GGT nu sunt contraindicatii pentru a continua tratamentul.
Monitorizarea testelor hepatice trebuie facuta la fiecare 2 saptamani, in primele 2 luni de tratament, in luna 3 si apoi periodic. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuata daca pacientul prezinta semne sau simptome sugestive de hepatita si/sau de hipersensibilitate.
Daca ASAT sau ALAT ≥ 2,5 LSVN inainte sau in timpul tratamentului, testele hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, in timpul consulturilor medicale periodice. Nevirapina nu trebuie administrata la pacienti cu valori ASAT/ALAT mai mare de 5 LSVN inainte de inceperea tratamentului, pana cand valorile ASAT/ALAT se stabilizeaza mai putin de 5 LSVN (vezi pct. 4.3).
Medicii si pacientii trebuie sa fie atenti la semnele prodromale sau la cele care indica hepatita, cum sunt anorexie, greata, icter, bilirubinemie, scaune acolice, hepatomegalie sau sensibilitate hepatica. Pacientii trebuie instruiti sa solicite imediat consult medical daca acestea apar.
Daca ASAT sau ALAT cresc mai mare de 5 LSVN in timpul tratamentului, nevirapina trebuie imediat intrerupta. Daca ASAT sau ALAT revin la valorile initiale si pacientul nu manifesta semne sau simptome de hepatita, eruptie cutanata, simptome constitutionale sau alte indicii sugestive ale unei disfunctii organice, este posibil sa se reinceapa tratamentul cu nevirapina, de la caz la caz, incepand cu doza de inceput de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmata de doza de 400 mg/zi. In aceste cazuri este necesara o monitorizare hepatica mai frecventa. Daca valorile anormale ale functiei hepatice revin, atunci nevirapina trebuie intrerupta definitiv. Daca apare hepatita manifesta clinic, caracterizata prin anorexie, greata, varsaturi, icter, SI rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor functiei hepatice moderate sau severe (excluzand GGT)), nevirapina trebuie intrerupta permanent. Viramune nu trebuie readministrat la pacientii care au necesitat intreruperea permanenta pentru hepatita manifesta clinic datorata nevirapinei.
Afectiuni hepatice
Siguranta si eficacitatea Viramune nu au fost stabilite la pacienti cu tulburari hepatice semnificative preexistente. Viramune este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele de farmacocinetica sugereaza ca trebuie manifestata precautie cand nevirapina este administrata la pacienti cu disfunctie hepatica moderata (Child-Pugh B). Pacientii cu hepatita cronica B sau C tratati cu terapia asociata antiretrovirala au un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hepatice severe si potential letale. In cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatita B sau C va rugam sa cititi informatiile relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Pacientii cu afectiuni hepatice pre-existente incluzand hepatita cronica activa prezinta cu frecventa mai mare tulburari ale functiei hepatice in timpul terapiei retrovirale asociate si trebuie monitorizati conform practicilor standard. Daca exista indicii de agravare a bolii hepatice preexistente, la acesti pacienti trebuie luate in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Alte atentionari
Profilaxia postexpunere: La indivizi neinfectati cu HIV, carora li s-au administrat doze multiple de Viramune in cadrul profilaxiei postexpunere (PPE), aceasta indicatie nefiind autorizata, s-a raportat hepatotoxicitate grava, incluzand insuficienta hepatica care necesita transplant. Utilizarea Viramune nu a fost evaluata intr-un studiu specific privind PPE, in special in ceea ce priveste durata tratamentului si de aceea in mod special este nerecomandata.
Terapia combinata incluzand nevirapina nu este un tratament curativ pentru pacientii infectati HIV-1; pacientii pot continua sa prezinte afectiuni asociate cu infectia HIV-1 avansata, inclusiv infectii oportuniste.
Metode hormonale de contraceptie altele decat acetatul de medroxiprogesteron depo (AMPD) nu trebuie utilizate ca metode contraceptive unice de catre femeile care utilizeaza Viramune, deoarece nevirapina poate sa scada concentratia plasmatica a acestor medicamente. Din acest motiv si pentru a reduce riscul de transmisie a infectiei HIV, se recomanda utilizarea contraceptiei de bariera (de exemplu prezervative). In plus, daca se utilizeaza tratamente hormonale postmenopauza in timpul administrarii nevirapina, trebuie monitorizat efectul terapeutic al acestora.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
In studii clinice, Viramune a fost asociat cu o crestere a HDL-colesterolului si o imbunatatire generala a raportului dintre colesterolul total si HDL- colesterol. Cu toate acestea, nu se cunoaste impactul din punct de vedere clinic al acestor observatii. In plus, nu s-a demonstrat ca Viramune poate produce modificari ale glicemiei.
Osteonecroza: cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta dureri si artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Sindromul Reactivarii Imune: La pacientii infectati cu HIV care au imunodeficienta avansata in momentul initierii terapiei asociate pentru tratamentul antiviral (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunisti reziduali si sa produca pacientilor stari grave din punct de vedere clinic, sau agravarea simtomelor. Astfel de reactii au fost observate, in mod specific, pe parcursul primelor saptamani sau luni de initiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infectii micobacteriene focalizate si/sau generalizate, si pneumonie cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat si atunci cand este necesar se instituie tratamentul adecvat. De asemenea au fost raportate afectiuni autoimune (ca de exemplu boala Graves si hepatita autoimuna) care au aparut in timpul instituirii reactivarii autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil si aceste evenimente pot sa apara dupa mai multe luni de la initierea tratamentului.
Datele farmacocinetice disponibile sugereaza ca administrarea concomitenta de rifampicina si nevirapina nu este recomandata. In plus, nu este recomandata combinarea urmatoarelor medicamente cu Viramune: efavirenz, ketoconazol, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (in combinatie cu cobicistat), atazanavir (in combinatie cu ritonavir), fosamprenavir (daca nu este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir) (vezi pct. 4.5).
Granulocitopenia este asociata in mod frecvent cu zidovudina. De aceea, pacientii tratati concomitent cu nevirapina si zidovudina si in special copiii si adolescentii si pacientii tratati cu doze mai mari de zidovudina sau pacientii cu rezerva hematogena redusa, in special cei cu boala HIV avansata, prezinta un risc crescut de granulocitopenie. La acesti pacienti, parametrii hematologici trebuie atent monitorizati.
Hipersensibilitate
Zaharoza: Viramune suspensie orala contine zaharoza 150 mg pe ml. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorptie la glucoza-galactoza sau insuficienta la sucroza- isomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sorbitol: Viramune suspensie orala contine sorbitol 162 mg pe ml. Pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza nu trebuie sa utilizeze/sa li se administreze acest medicament.
Para-hidroxibenzoat de metil si para-hidroxibenzoat de propil: Viramune suspensie orala contine para- hidroxibenzoat de metil si para-hidroxibenzoat de propil, care pot sa produca reactii alergice (posibil intarziate).
Interactiuni
Nevirapina este un inductor al CYP3A si potential al CYP2B6, fenomenul de inductie metabolica este maxim in 2 – 4 saptamani de la intierea terapiei.
Concentratia plasmatica a medicamentelor care utilizeaza aceasta cale metabolica a scazut atunci cand au fost administrate concomitent cu nevirapina. Se recomanda monitorizarea atenta a eficacitatii terapeutice a medicamentelor metabolizate de P450 atunci cand sunt administrate in asociere cu nevirapina.
Absorbtia nevirapinei nu este afectata de alimente, antiacide sau medicamente care contin un agent de tamponare alcalin.
Datele de interactiune reprezinta corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de incredere de 90% (II 90%), cand aceste date sunt disponibile. ND = nedetectabil, ↑ = crestere, ↓ = scadere, ↔ = fara efect.
| Clase de medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiuni | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTIINFECTIOASE | ||
| Antiretrovirale | ||
| INRT | ||
| Didanozina 100-150 mg de doua ori pe zi | ASC a didanozinei ↔ 1,08 (0,92- 1,27) Cmin a didanozinei ND Cmax a didanozinei ↔ 0,98 (0,79- 1,21) | Didanozina si Viramune pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. |
| Emtricitabina | Emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor umane CYP 450. | Viramune si emtricitabina pot fi administrate concomitant fara ajustatrea dozelor. |
| Abacavir | In microzomi hepatici umani, abacavirul nu inhiba izoenzimele cytocromului P450. | Viramune si abacavir pot fi administrate concomitent fara adjustarea dozelor. |
| Lamivudina 150 mg de doua ori pe zi | Nu exista modificari ale clearance- ului aparent si volumului de distributie al lamivudinei, sugerand lipsa efectului de inductie al nevirapinei asupra clearance-ului lamivudinei. | Lamivudina si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Stavudina:30/40 mg de doua ori pe zi | ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89-1,03) Cmin a stavudinei NDCmax a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapina: concentratiile par a finemodificate in comparatie cu datele din antecedente. | Stavudina și Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Tenofovir300 mg o data pe zi | Concentratiile plasmatice ale tenofovir raman nemodificate atunci cand sunt administrate concomitent cu nevirapina. Concentratiile plasmatice denevirapina nu au fost modificate in cazul administrarii concomitente cutenofovir. | Tenofovir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Zidovudina 100-200 mg de trei ori pe zi | ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60- 0,96) Cmin a zidovudinei NDCmax a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49-1,04) | Zidovudina si Viramune pot fi administrate concomitent făra ajustarea dozelor. |
| Nevirapină: Zidovudina nu are efect asupra proprietatilor farmacocinetice ale nevirapinei. | Granulocitopenia este asociata in mod frecvent cu zidovudina. De aceea, pacientii tratati concomitent cu nevirapina si zidovudina si in special copiii si adolescentii si pacientii tratati cu doze mai mari de zidovudina sau pacientii cu rezerva hematogena redusa, in special cei cu boala HIV avansata, prezinta un risc crescut de granulocitopenie. La acesti pacienti, parametrii hematologici trebuie atent monitorizati. | |
| INNRT | ||
| Efavirenz600 mg o data pe zi | ASC a efavirenz-ului ↓ 0,72 (0,66-0,86) Cmin de efavirenz ↓ 0,68 (0,65-0,81) Cmax de efavirenz ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Nu se recomanda administrarea concomitenta de efavirenz si Viramune (vezi pct. 4.4) datorita toxicitatii crescute si deoarece aceasta asociere nu imbunatateste eficacitatea fiecarui INNRT in parte(pentru rezultatele studiului 2NN, vezipct. 5.1). |
| Etravirină | Utilizarea concomitenta de etravirina impreuna cu nevirapina poate produce o micsorare semnificativa a concentratiilor plasmatice de etravirina si pierderea efectelorterapeutice ale etravirinei. | Nu se recomanda administrarea concomitenta de Viramune si INNRT (vezi pct. 4.4). |
| Rilpivirina | Nu au fost studiate interactiunile. | Nu se recomanda administrarea concomitenta de Viramune si INNRT(vezi pct. 4.4). |
| IP | ||
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg o datA pe zi 400/100 mg o data pe zi | Atazanavir/r 300/100 mg: ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,58 (0,48-0,71) Cmin de atazanavir/r ↓ 0,28 (0,20-0,40) Cmax de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg ASC a atazanavir-ului ↓ 0,81 (0,65-1,02) Cmin de atazanavir/r ↓ 0,41 (0,27-0,60) Cmax de atazanavir/r ↔ 1,02 (0,85-1,24) | Nu se recomand administrarea concomitentA de aztazanavir/ritonavir Si Viramune (vezi pct. 4.4). |
| (comparat cu 300/100 mg fără nevirapină)ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)Cmin a nevirapineiă ↑ 1,32 (1,22-1,43)Cmax a nevirapinei ↑ 1,17 (1,09-1,25) | ||
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg de doua ori pe zi | ASC a darunavir-ului ↑ 1,24 (0,97-1,57)Cmin de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32)Cmax de daraunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73)ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)Cmin a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)Cmax a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Fosamprenavir 1400 mg de doua ori pe zi | ASC a amprenavir-ului ↓ 0,67 (0,55-0,80)Cmin de amprenavir ↓ 0,65 (0,49-0,89)Cmax de amprenavir ↓ 0,75 (0,63-1,37)ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40)Cmin a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49)Cmax a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Nu se recomanda administrarea concomitenta de fosamprenavir si Viramune daca fosamprenavir nu este administrat concomitent cu ritonavir (vezi pct. 4.4). |
| Fosamprenavir/ ritonavir 700/100 mg de doua ori pe zi | ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 (0,77-1,03)Cmin de amprenavir ↓0,81 (0,69-0,96) Cmax de amprenavir ↔ 0,97 (0,85-1,10)ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)Cmin a nevirapineiu ↑1,22 (1,10-1,35) Cmax a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprevir/ ritonavir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg de două ori pe zi | Pacienti adulti:ASC a lopinavir-ului ↓ 0,73 (0,53-0,98)Cmin de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74)Cmax de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95) | In cazul asocierii cu Viramune, se recomanda cresterea dozei de lopinavir/ritonavir la 533/133 mg (4 capsule) sau 500/125 mg (5 comprimate avand fiecare o concentratie de 100/25 mg) de doua ori pe zi, administrata impreuna cu alimente. Nu este necesara ajustarea dozei de Viramune in cazul administrarii concomitente cu lopinavir. |
| Ritonavir600 mg de doua ori pe zi | ASC a ritonavir-ului ↔ 0,92 (0,79-1,07)Cmin de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14)Cmax de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapina: Administrarea concomitenta de ritonavir nu determina modificări relevante dinpunct de vedere clinic ale | Ritonavir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| concentrațiilor plasmatice denevirapină. | ||
| Saquinavir/ritonavir | Datele limitate disponibile cu privire la administrarea concomitentă de saquinavir capsule gelatinoase moi și ritonavir, nu sugerează nicio interacțiune semnificativă din punct de vedere clinic între saquinavir administrat concomitent cu ritonavirși nevirapină. | Saquinavir/ritonavir și Viramune pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg de două ori pe zi | Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile medicamentelor. Datele limitate, disponibile dintr-un studiu de faza Ia cu pacienti infectati cu HIV, au evidentiat o scădere nesemnificativa din punct de vedere clinic de 20% a Cmin a TPV. | Tipranavir și Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Inhibitori primari | ||
| Enfuvirtida | Datorita caii de metabolizare, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic intre enfuvirtida si nevirapina. | Enfuvirtida si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Maraviroc300 mg o data pe zi | ASC a maraviroc-ului ↔ 1,01 (0,6-1,55)Cmin de maraviroc NDCmax de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-2,52) comparativ cu valorile anterioare Concentratiile de nevirapina nu sunt masurate, nu sunt de asteptat efecte. | Maraviroc și Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Inhibitori ai integrazei | ||
| Elvitegravir/ cobicistat | Interactiunea nu a fost studiata. Cobicistat, un inhibitor al citocromului P450 3A inhiba semnificativ enzimele hepatice, precum si alte cai metabolice. Prin urmare, administrarea concomitenta ar duce probabil la niveluri plasmatice modificate de cobicistat si Viramune. | Nu se recomanda administrarea concomitenta de Viramune cu elvitegravir in combinatie cu cobicistat (vezi pct. 4.4). |
| Raltegravir400 mg de doua ori pe zi | Nu sunt disponibile date clinice. Datorita caii de metabolizare a raltegravirului sunt de asteaptat interactiuni. | Raltegravir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Antibiotice | ||
| Clarithromicina 500 mg de doua ori pe zi | ASC a claritromicinei ↓ 0,69 (0,62-0,76) Cmin a claritromicinei ↓ 0,44 (0,30-0,64) Cmax a claritromicinei ↓ 0,77 (0,69-0,86)ASC a metabolitului 14-OH claritromicina ↑ 1,42 (1,16-1,73) Cmin a metabolitului 14-OH claritromicina ↑ 0 (0,68-1,49) Cmax a metabolitului 14-OH claritromicina ↑ 1,47 (1,21-1,80)ASC a nevirapinei ↑ 1,26 Cmin a nevirapinei ↑ 1,28Cmax a nevirapinei ↑ 1,24 comparativ cu valorile anterioare. | Expunerea la claritromicina a fost scazuta semnificativ, iar expunerea metabolitului 14-OH a crescut. Deoarece activitatea metabolitului activ al claritromicinei impotriva complexului intracelular al mycobacterium avium a scazut, toate activitatile impotriva acestui microorganism patogen pot fi modificate. Trebuie luata in considerare o terapie alternativa la claritromicina, cum ar fi azitromicina. Se recomanda monitorizarea atenta a modificarilor hepatice. |
| Rifabutina150 sau 300 mg o data pe zi | ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98-1,40)Cmin a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84-1,37)Cmax a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09-1,51)ASC a metabolitului 25-O- desacetilrifabutina ↑ 1,24 (0,84-1,84) Cmin a metabolitului 25-O- desacetilrifabutina ↑ 1,22 (0,86-1,74) Cmax a metabolitului 25-O- desacetilrifabutina ↑ 1,29 (0,98-1,68)A fost raportata o crestere nesemnificativa din punct de vedere clinic a clearance-ului aparent alnevirapinei (cu 9%) comparativ cu date farmacocinetice anterioare. | Nu se observa niciun efect semnificativ asupra principalilor parametri farmacocinetici ai rifabutinei si Viramune. Rifabutina si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor.Cu toate acestea datorita variabilitatii mari intre pacienti, unii pacienti pot prezenta cresteri ale concentratiilor in cazul expunerii la rifabutina si pot prezenta un risc crescut de intoxicatie la rifabutina. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamente trebuie efectuata cu precautie. |
| Rifampicina600 mg o data pe zi | ASC a rifampicinei ↔ 1,11 (0,96-1,28)Cmin a rifampicinei NDCmax a rifampicinei ↔ 1,06 (0,91-1,22)ASC a nevirapinei ↓ 0,42 Cmin a nevirapinei ↓ 0,32 Cmax a nevirapinei ↓ 0,50comparativ cu datele anterioare. | Nu se recomanda administrarea concomitenta a rifampicinei si Viramune (vezi pct. 4.4). Medicii care trebuie sa trateze pacienti infectati concomitent si cu tuberculoza, si a caror schema de tratament contine Viramune, pot lua in considerare inlocuirea acestuia cu rifabutina. |
| Antifungice | ||
| Fluconazol200 mg o dată pe zi | ASC a fluconazolului ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin de fluconazol ↔ 0,93 (0,86-1,01)Cmax de fluconazol ↔ 0,92 (0,85-0,99)Expunerea la nevirapina: ↑100% in comparatie cu datele anterioare in care a fost administrata doar nevirapina. | Din cauza riscului crescut de expunere la Viramune, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu prudență, iar pacienții trebuie monitorizați atent. |
| Itraconazol200 mg o dată pe zi | ASC a itraconazol-ului ↓ 0,39 Cmin de itraconazol ↓ 0,13 Cmax de itraconazol ↓ 0,62Nu a apărut o diferenta semnificativa a parametrilor farmacocinetici ai nevirapinei. | Atunci cand aceste doua medicamente sunt administrate concomitent, trebuie luata in considerare cresterea dozei de itraconazol. |
| Ketoconazol400 mg o data pe zi | ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28 (0,20-0,40) Cmin de ketoconazol NDCmax de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-0,73) Concentratiile plasmatice alenevirapinei: ↑ 1,15-1,28 comparativ cu datele anterioare. | Nu se recomanda administraea concomitenta de ketoconazol si Viramune (vezi pct. 4.4). |
| ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA CRONICA B SAU C | ||
| Adefovir | Rezultatele studiilor in vitro au aratat un antagonism redus al nevirapinei la adefovir (vezi pct. 5.1), fapt neconfirmat in studiile clinice si nu se asteapta o scadere a eficacitatii.Adefovir nu influenteaza niciunul dintre izomerii CYP comuni cunoscuti ca fiind implicati in metabolismul medicamentos uman si care sunt excretati pe cale renala. Nu este de asteptat nicio interactiunerelevanta clinic. | Adefovir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Entecavir | Entecavir nu este un substrat, inductor sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP450). Avand in vedere calea metabolica a entecavir, nu se asteapta nicio interactiune medicament-medicamentrelevanta clinic. | Entecavir si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Interferoni (pegilat interferon alfa 2a si alfa 2b) | Interferonii nu prezinta efecte cunoscute asupra CYP 3A4 sau 2B6. Nu se asteapta nicio interactiune medicament-medicament relevanta clinic. | Interferonii si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Ribavirin | Rezultatele studiilor in vitro au aratat un antagonism redus al nevirapinei la adefovir (vezi pct. 5.1), fapt neconfirmat in studiile clinice si nu se asteapta o scadere a eficacitatii.Ribavirin nu inhiba enzimele citochromului P450, si studiile de toxicitate nu au dovedit faptul ca ribavirin induce enzimele hepatice. Nu se asteapta nicio interactiune medicament-medicament relevanta clinic. | Ribavirin si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Telbivudină | Telbivudina nu este un substrat, inductor sau un inhibitor al sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP450). Având în vedere calea metabolică a telbivudinei, nu se așteaptă nicio interacțiune medicament-medicament relevantăclinic. | Telbivudina și Viramune pot fi administrate concomitent fără ajustarea dozelor. |
| ANTIACIDE | ||
| Cimetidina | Cimetidina: nu se observa niciun efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai cimetidinei Cmin a nevirapinei ↑ 1,07 | Cimetidina si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| ANTITROMBOTICE | ||
| Warfarina | Interactiunea intre nevirapina si medicamentul antitrombotic warfarina este complexa, cu potential de crestere si scadere a timpului de coagulare atunci cand sunt administrate concomitent. | Este necesara monitorizarea atenta a activitatii anticoagulante. |
| CONTRACEPTIVE | ||
| Acetat de medroxiprogesteron depot (DMPA/AMPD) 150 mg la fiecare 3 luni | ASC a AMPD ↔Cmax a AMPD ↔Cmin a AMPD ↔Nevirapină ASC ↑ 1,20 Nevirapină Cmax ↑ 1,20 | Administrarea concomitenta de Viramune nu influenteaza efectul de inhibare a ovulatiei al AMPD. AMPD si Viramune pot fi administrate concomitent fara ajustarea dozelor. |
| Etinilestradiol (EE) 0,035 mg | ASC a EE ↓ 0,80 (0,67-0,97) Cmin de EE NDCmax de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Contraceptivele orale hormonale nu trebuie utilizate ca unica metoda contraceptiva de catre femeile care utilizeaza Viramune (vezi pct. 4.4). Dozele corespunzatoare de contraceptive hormonale (orale, sau alte forme de administrare) altele decat AMPD in asociere cu Viramune, nu au fost stabilite din punct de vedere al sigurantei si eficacitatii. |
| Noretindrona (NET) 1,0 mg (o data pe zi) | ASC a NET ↓ 0,81 (0,70-0,93) Cmin a NET NDCmax a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGEZICE/OPIOIDE | ||
| Doza individuala de metadona | ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31-0,51)Cmin a metadonei NDCmax a metadonei ↓ 0,58 (0,50- 0,67) | Pacientii tratati cu metadona, care incep tratamentul cu Viramune, trebuie monitorizati pentru evidentierea sevrajului, iar doza de metadona trebuie ajustata corespunzător. |
| MEDICAMENTE PE BAZA DE PLANTE MEDICINALE | ||
| Sunatoare | Concentratiile plasmatice ale nevirapinei pot scadea daca se administreaza concomitent medicamente pe baza de plante medicinale continand sunatoare (Hypericum perforatum). Aceasta se datoreaza inductiei enzimelor de metabolizare a medicamentului si/sau a proteinelor de transport de catre sunatoare. | Medicamentele pe baza de plante medicinale continand sunatoare nu trebuie administrate concomitent cu Viramune (vezi pct. 4.3). Daca un pacient utilizeaza deja sunatoare, trebuie verificate concentratiile plasmatice ale nevirapinei si incarcatura virala posibile si trebuie intrerupta administrarea de sunatoare. Concentratiile plasmetice ale nevirapinei pot creste daca se intrerupe administrarea de sunatoare. Este posibil sa fie necesara ajustarea dozei de Viramune. Efectul de inductie enzimatica poate persista cel putin 2 saptamani dupa intrerupereatratamentului cu sunatoare. |
Alte informatii:
Metabolitii nevirapinei: Studiile utilizand microzomi din celule hepatice umane au indicat ca formarea metabolitilor hidroxilati ai nevirapinei nu a fost afectata de prezenta dapsonei, rifabutinei, rifampicinei sau trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul si eritromicina inhiba semnificativ formarea metabolitilor hidroxilati ai nevirapinei.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila / Contraceptia la barbati si femei
Femeile aflate la varsta fertila nu trebuie sa utilizeze contraceptive orale drept metoda unica/exclusiva de contraceptie, deoarece nevirapina poate scadea concentratiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Sarcina
Datele disponibile in prezent cu privire la femeile gravide nu indica aparitia malformatiilor sau a toxicitatii feto/neonatale. Pana in prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.
In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). La gravide nu exista studii adecvate si bine controlate.Se vor lua masuri de precautie daca se va prescrie nevirapina la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea apare mai frecvent la femeile care au numarul de celule CD4 mai mare de 250 celule/mm3, cu concentratii plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml), acest lucru trebuie avut in vedere in momentul in care se ia o decizie terapeutica (vezi pct. 4.4). Nu exista suficiente dovezi care sa ateste ca absenta riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate initial cu nevirapina si care prezinta incarcatura virala plasmatica nedetectata (mai putin de 50 copii /ml ale HIV-1) si numarul de limfocite CD4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplica si la femeile gravide. Toate studiile randomizate asupra acestei probleme au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atat in studiile de cohorta cat si in metaanalize.
Alaptarea
Se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere s-a observat afectarea fertilitatii la sobolan.
Condus auto
Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati asupra faptului ca pot prezenta reactii adverse, cum sunt fatigabilitate in timpul tratamentului cu Viramune. Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Daca pacientii manifesta fatigabilitate, trebuie sa evite activitatile potential periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Sumar al profilului de siguranta
Reactiile adverse asociate cu Viramune cel mai frecvent raportate in timpul tuturor studiilor clinice au fost eruptii cutanate tranzitorii, reactii alergice, hepatita, valori anormale ale testelor functionale hepatice, greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febra, cefalee si mialgie.
Experienta dupa punerea pe piata a medicamentului a aratat ca cele mai grave reactii adverse sunt sindromul Stevens-Jonhson si necroliza epidermica toxica, hepatite grave/insuficienta hepatica grava si reactie adversa cu eozinofilie si simptome sistemice caracterizate prin eruptie cutanata cu simptome constitutionale cum sunt febra, artralgii, mialgii si limfadenopatie, plus afectari viscerale, cum sunt hepatita, eozinofilie, granulocitopenie si disfunctie renala. Primele 18 saptamani de tratament constituie o perioada critica care necesita o monitorizare atenta (vezi pct 4.4).
Rezumatul sub forma de tabel al reactiilor adverse
S-au raportat urmatoarele reactii adverse care pot fi datorate administrarii de Viramune. Frecventa estimata are la baza cumularea datelor din studiile clinice pentru reactiile adverse considerate a avea legatura cu tratamentul cu Viramune.
Reactiile adverse au fost clasificate, in ceea ce priveste frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000).
Tulburari hematologice si limfatice Frecvente granulocitopenie Mai putin frecvente anemie
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente hipersensibilitate (inclusiv reactii anafilactice angioedem, urticarie) Mai putin frecvente reactie adversa cu eozinofilie si simptome sistemice, reactie anafilactica Rare eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente cefalee
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente greata, varsaturi, durere abdominala, diaree
Tulburari hepatobiliare
Frecvente hepatita (inclusiv hepatotoxicitate severa si care pune viata in pericol) (1,9%)] Mai putin frecvente icter
Rare hepatita fulminanta (care poate fi letala)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente eruptii cutanate tranzitorii (12,5%)
Mai putin frecvente sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica (care poate fi letala) (0,2%), angioedem, urticarie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente artralgie, mialgie
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente pirexie, fatigabilitate
Investigatii diagnostice
Frecvente valori anormale ale testelor functionale hepatice (valori serice crescute ale alaninaminotransferazei, transaminaze crescute, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei, valori serice crescute ale gamma-glutamiltransferazei, valori serice crescute ale enzimelor hepatice, hipertransaminemie).
Mai putin frecvente valori scazute ale fosforului din sange; valori crescute ale tensiunii arteriale
Descrierea reactiilor adverse selectate
In studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea evenimentelor adverse (n=28) raportate, pacientii la care s-a administrat placebo au prezentat o incidenta mai mare a evenimentelor adverse de granulocitopenie (3,3%), comparativ cu cei tratati cu nevirapina (2,5%).
Reactiile anafilacticee au fost observate in cursul supravegherii dupa punerea pe piata dar nu au fost observate in cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecventa a fost estimata prin calcul statistic pe baza numarului total de pacienti expusi la nevirapina in studiile clinice controlate randomizate (n=2718).
Scaderea valorilor fosforului din sange si cresterea tensiunii arteriale au fost observate in studii clinice in care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.
Parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei (vezi pct. 4.4).
De asemenea, au fost raportate urmatoarele reactii adverse cand nevirapina a fost utilizata in asociere cu alte medicamente antiretrovirale: pancreatita, neuropatie periferica si trombocitopenie. Aceste reactii adverse sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirale si poate fi de asteptat sa apara cand nevirapina este utilizata in asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este putin probabil ca aceste reactii adverse sa se datoreze tratamentului cu nevirapina. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienta hepato - renala.
La pacientii infectati cu HIV, cu imunodeficienta avansata la initierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie la infectiile asimptomatice sau oportuniste reziduale (vezi pct. 4.4). De asemenea au fost raportate afectiuni autoimune (ca de exemplu boala Graves si hepatita autoimuna) care au aparut in timpul instituirii reactivarii autoimune; cu toate acestea, timpul raportat de la debut este mai variabil si aceste evenimente pot sa apara dupa mai multe luni de la initierea tratamentului.
Osteonecroza: au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boala HIV avansata sau dupa expunere indelungata la terapia antiretrovirala combinata (TARC). Frecventa acestora nu este cunoscuta (vezi pct. 4.4).
Pielea si tesuturile subcutanate
Cea mai frecventa reactie adversa clinica a nevirapinei este eruptia cutanata, cea datorata Viramune aparand la 12,5% dintre pacientii la care s-au efectuat studii controlate cu regimuri terapeutice asociate.
Tipurile de eruptii cutanate sunt de obicei eruptii cutanate eritematoase maculo-papuloase usoare pana la moderate, cu sau fara prurit, localizate pe trunchi, fata si extremitati. S-a raportat hipersensibilitate (reactie anafilactica, angioedem si urticarie). Eruptiile cutanate apar singure sau in contextul reactiei adverse cu eozinofilie si simptome sistemice, caracterizate prin eruptie cutanata tranzitorie cu simptome constitutionale cum sunt febra, artralgii, mialgii si limfadenopatie plus afectari viscerale cum sunt hepatita, eozinofilie, granulocitopenie si disfunctie renala.
Reactii cutanate severe si care pun viata in pericol au aparut la pacientii tratati cu nevirapina, incluzand cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET). S-au raportat cazuri letale de NET, SSJ si reactie adverse cu eozinofilie si simptome sistemice. Majoritatea formelor severe de eruptii cutanate au aparut in primele 6 saptamani de tratament si unele au necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat interventie chirurgicala (vezi pct. 4.4).
Ficat si cai biliare
Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt cresterile valorilor testelor functiei hepatice (TFH), incluzand ALAT, ASAT, GGT, bilirubina totala si fosfataza alcalina.
Cresterile asimptomatice ale nivelelor GGT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacientii tratati cu nevirapina au fost raportate cazuri de hepatita (hepatotoxicitate severa si care a pus in pericol viata, incluzand cazuri letale de hepatita fulminanta). Cel mai bun semn care anunta un eveniment hepatic grav, au fost reprezentate de valorile crescute ale testelor functiei hepatice comparativ cu valorile intiale. Primele 18 saptamani de tratament constituie o perioada critica care necesita o monitorizare atenta (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti
Bazandu-se pe experienta dintr-un studiu clinic la 361 copii si adolescenti, in majoritate tratati cu tratament asociat cu ZDV sau/si ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapina raportate au fost similare cu cele observate la adulti. Granulocitopenia a fost mai frecvent observata la copii. In cadrul unui studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, aparuta ca interactiune medicamentoasa, a aparut la 5/37 (13,5%) dintre pacienti. In ACTG 245, un studiu dublu-orb, controlat placebo, frecventa cazurilor de granulocitoza grava, legate de administrarea medicamen