Indicatii
Infectia cu HIV-1
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, in tratamentul pacientilor adulti infectati cu HIV-1.
La adulti, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir in infectia cu HIV-1 se bazeaza pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienti netratati anterior, incluzand pacienti cu o incarcatura virala mare (peste 100000 copii/ml), si a unor studii in care tenofovir a fost adaugat la terapia stabila de fond (in principal tripla terapie), la pacienti tratati anterior cu antiretrovirale, dar la care au aparut semne incipiente de esec al controlului virusologic (sub 10000 copii/ml, majoritatea pacientilor avand sub 5000 copii/ml).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, in tratamentul adolescentilor infectati cu HIV-1, cu rezistenta la INRT sau toxicitati care impiedica utilizarea de medicamente de prima linie, cu varsta cuprinsa intre 12 si sub 18 ani.
Alegerea Virofob in tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1 tratati anterior cu medicamente antiretrovirale trebuie sa se bazeze pe testarea rezistentei virale individuale si/sau pe tratamentele urmate anterior de pacienti.
Infectia cu virusul hepatitic B
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat in tratamentul hepatitei B cronice la adulti cu:
boala hepatica compensata, cu dovezi de replicare virala activa, concentratie serica a alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescuta si dovada histologica a inflamatiei active si/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).
dovezi privind prezenta virusului hepatitic B rezistent la lamivudina (vezi pct. 4.8 si 5.1).
boala hepatica decompensata (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Virofob 245 mg comprimate filmate este indicat in tratamentul hepatitei B cronice la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si sub 18 ani cu:
boala hepatica compensata si dovezi de boala imuna activa, ca de exemplu replicare virala activa, concentratie serica persistent crescuta a ALT si confirmarea histologica a inflamatiei active si/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta privind conduita terapeutica in cazul infectiei cu HIV si/sau in tratamentul hepatitei B cronice.
Doze
Adulti
Doza de Virofob recomandata pentru tratamentul infectiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o data pe zi, impreuna cu alimente.
Hepatita B cronica
Nu se cunoaste durata optima a tratamentului. Intreruperea tratamentului poate fi luata in considerare dupa cum urmeaza:
La pacientii cu Ag HBe pozitiv, fara ciroza hepatica, tratamentul trebuie administrat timp de cel putin 6-12 luni dupa ce s-a confirmat seroconversia HBe (disparitia Ag HBe si disparitia ADN VHB cu detectia anticorpilor anti-HBe) sau pana cand are loc seroconversia HBs sau pana la pierderea eficacitatii (vezi pct. 4.4). Concentratia serica a ALT si valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic dupa intreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidiva virusologica tardiva.
La pacientii cu Ag HBe negativ, fara ciroza hepatica, tratamentul trebuie administrat cel putin pana la seroconversia HBs sau pana cand exista o dovada a pierderii eficacitatii. In cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomanda reevaluarea periodica pentru a se confirma ca o continuare a tratamentului ales ramane adecvata pentru pacient.
Tenofovir este disponibil, de asemenea, sub forma de granule de 33 mg/g pentru tratamentul infectiei cu HIV-1 si a hepatitei cronice B la adultii carora nu li se poate administra o forma de dozare solida.
Copii si adolescenti
HIV-1: La adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si sub 18 ani si care cantaresc 35 kg, doza de Virofob recomandata este de 245 mg (un comprimat), administrata oral, o data pe zi, impreuna cu alimente (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Sunt utilizate alte forme farmaceutice sau doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu infectie cu HIV-1, cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani. Tenofovir este, de asemenea, disponibil sub forma de granule pentru utilizare la copii si adolescenti infectati cu HIV-1 cu varsta cuprinsa intre 2 si sub12 ani si cu concentratii reduse ale comprimatelor pentru copii si adolescenti infectati cu HIV-1 cu varste cuprinse intre 6 si 12 ani.
Siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectati cu HIV-1, cu varsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Hepatita B cronica: La adolescentii cu varsta cuprinsa intre 12 si sub 18 ani si care cantaresc 35 kg, doza de Virofob recomandata este de 245 mg (un comprimat), administrata oral, o data pe zi, impreuna cu alimente (vezi pct. 4.8 si 5.1). Deocamdata nu se cunoaste durata optima a tratamentului.
Siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatita B cronica, cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani sau cu greutatea sub 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Tenofovir este, de asemenea, disponibil sub forma de granule de 33 mg/g pentru tratamentul infectiei cu HIV-1 si hepatita cronica B la adolescentii cu varste cuprinse intre 12 si sub18 ani pentru care nu exista o forma solida de dozare corespunzatoare.
Doza omisa
Daca un pacient omite o doza de Virofob si trec mai putin de 12 ore de la momentul cand aceasta trebuia administrata, pacientul trebuie sa ia Virofob cat mai curand posibil, cu alimente si apoi sa revina la schema de administrare normala. Daca un pacient omite o doza de Virofob si trec mai mult de 12 ore de la momentul cand aceasta trebuia administrata si este aproape momentul la care trebuie sa ia urmatoarea doza, pacientul nu trebuie sa mai ia doza omisa si trebuie numai sa respecte schema de administrare obisnuita.
Daca pacientul prezinta varsaturi in interval de o ora de la administrarea Virofob, trebuie sa ia un alt comprimat. Daca pacientul prezinta varsaturi la mai mult de o ora de la administrarea Virofob, nu este necesara administrarea unei doze suplimentare.
Grupe speciale de pacienti Varstnici
Nu sunt date disponibile care sa permita efectuarea unei recomandari privind dozele la pacientii cu varsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
Tenofovir este eliminat prin excretie renala, iar expunerea la tenofovir creste la pacientii cu disfunctie renala.
Adulti
Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii adulti cu insuficienta renala moderata si severa (cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/minut) si nu s-au evaluat datele privind siguranta pe termen lung in cazul insuficientei renale usoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacientii adulti cu insuficienta renala, tenofovir disoproxil trebuie
utilizat numai daca se considera ca potentialele beneficii ale tratamentului depasesc eventualele riscuri. Administrarea de granule de tenofovir 33 mg/g, pentru a furniza o doza zilnica redusa de tenofovir disoproxil, este recomandata pacientilor adulti cu clearance al creatininei sub50 ml/min, inclusiv pacientilor cu hemodializa.
Insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)
Datele limitate provenite din studii clinice sugereaza posibilitatea administrarii a 245 mg de tenofovir disoproxil o data pe zi la pacientii cu insuficienta renala usoara.
Insuficienta renala moderata (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)
Pentru pacientii carora nu li se poate administra formularea de granule de tenofovir disoproxil, poate fi folosit un interval de administrarea a dozelor prelungit pentru comprimatele de 245 mg. Poate fi utilizata administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetica obtinute in cazul administrarii unei doze unice la persoane HIV seronegative si neinfectate cu VHB, avand grade variabile de insuficienta renala, inclusiv insuficienta renala in stadiu final, necesitand hemodializa, dar aceasta nu a fost confirmata in studii clinice. De aceea, raspunsul clinic la tratament si functia renala trebuie monitorizate cu atentie la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala severa (clearance al creatininei sub 30 ml/minut) si pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
Pentru pacientii carora nu li se poate administra formularea de granule de tenofovir disoproxil si cand nu sunt disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, dupa cum urmeaza:
Insuficienta renala severa: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de doua ori pe saptamana).
Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval 7 zile, dupa terminarea sedintei de hemodializa*.
Aceste ajustari ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate in studii clinice. Simularile sugereaza faptul ca intervalul prelungit dintre administrari la utilizarea tenofovir 245 mg comprimate filmate nu este optim si ar putea determina o toxicitate crescuta si posibil un raspuns inadecvat. De aceea, trebuie monitorizate cu atentie raspunsul clinic la tratament si functia renala (vezi pct. 4.4 si 5.2).
* In general, doza se administreaza o data pe saptamana, presupunand trei sedinte de hemodializa pe saptamana, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau dupa un total de 12 ore de hemodializa.
Nu sunt disponibile recomandari privind schema de dozaj la pacientii care nu efectueaza sedinte de hemodializa care au un clearance al creatininei sub 10 ml/minut.
Copii si adolescenti
Nu se recomanda utilizarea tenofovir disoproxil la pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2).
In cazul intreruperii tratamentului cu tenofovir la pacientii cu hepatita B cronica, cu sau fara infectie concomitenta cu HIV, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie pentru a detecta aparitia exacerbarii hepatitei (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele Virofob trebuie administrate o data pe zi, oral, impreuna cu alimente.
O formula de granule de tenofovir disoproxil este disponibila pentru pacientii cu dificultati in a inghiti comprimate filmate. Cu toate acestea, in situatii exceptionale, Virofob 245 mg comprimate filmate poate fi administrat dupa dezintegrarea comprimatului in cel putin 100 ml de apa, suc de portocale sau suc de struguri, baut imediat.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Generale
Inaintea initierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testarii anticorpilor anti-HIV trebuie oferita tuturor pacientilor infectati cu VHB (vezi mai jos Infectia concomitenta cu HIV-1 si virusul hepatitic B).
HIV-1
Desi s-a demonstrat ca supresia virala eficienta cu tratament antiretroviral reduce substantial riscul de transmitere pe cale sexuala sau prin sange infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate masuri de precautie in conformitate cu ghidurile nationale.
Hepatita B cronica
Pacientii trebuie atentionati ca nu s-a demonstrat faptul ca tenofovir disoproxil previne riscul de transmitere a infectiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sange. Se impune respectarea in continuare a masurilor de precautie corespunzatoare.
Administrare concomitenta a altor medicamente:
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care contin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamida.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina nu este recomandata.
Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide
Au fost raportate rate ridicate de esec al controlului virusologic, precum si aparitia precoce iminenta a rezistentei la tratament la pacientii cu HIV, atunci cand tenofovir disoproxil a fost administrat o data pe zi, in asociere cu lamivudina si abacavir sau in asociere cu lamivudina si didanozina.
Efecte la nivel renal si la nivelul osului la adulti
Efecte la nivel renal
Tenofovir este eliminat in principal pe cale renala. In cursul utilizarii clinice a tenofovir disoproxil a fost raportata insuficienta renala, alterare a functiei renale, concentratii crescute ale creatininei, hipofosfatemie si tubulopatie proximala (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).
Monitorizare renala
In cazul tuturor pacientilor, inaintea initierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomanda calcularea clearance-ului creatininei, precum si monitorizarea functiei renale (clearance-ul creatininei si concentratia plasmatica de fosfat) dupa doua pana la patru saptamani de tratament, dupa trei luni de tratament si ulterior, la interval de trei pana la sase luni, la pacientii fara factori de risc renali. La pacientii care prezinta risc de a dezvolta insuficienta renala, este necesara o monitorizare mai frecventa a functiei renale.
Conduita terapeutica renala
La oricare pacientii adulti tratati cu tenofovir disoproxil, daca concentratia plasmatica de fosfat este sub 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade sub 50 ml/minut, functia renala trebuie reevaluata intr-o saptamana, inclusiv determinarea glicemiei, a concentratiei sanguine de potasiu si a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximala). De asemenea, se impune evaluarea cu atentie a necesitatii de intrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacientii adulti cu clearance-ul creatininei redus sub 50 ml/minut sau cu concentratii plasmatice de fosfat reduse sub 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luata, de asemenea, in considerare intreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil in cazul declinului progresiv al functiei renale, atunci cand nu a fost identificata nicio alta cauza.
Administrarea concomitenta si riscul de toxicitate renala
Se recomanda evitarea administrarii de tenofovir disoproxil in cazul utilizarii concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir sau interleukina-2). Daca utilizarea concomitenta de tenofovir disoproxil si medicamente nefrotoxice nu poate fi evitata, functia renala trebuie monitorizata saptamanal.
S-au raportat cazuri de insuficienta renala acuta dupa initierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacientii tratati cu tenofovir disoproxil si cu factori de risc pentru disfunctie renala. Daca se administreaza tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, functia renala trebuie monitorizata in mod adecvat.
S-a raportat un risc mai crescut de insuficienta renala la pacientii la care s-a administrat tenofovir disoproxil in asociere cu un inhibitor de proteaza potentat cu ritonavir sau cobicistat. La acesti pacienti este necesara monitorizarea atenta a functiei renale (vezi pct. 4.5). La pacientii cu factori de risc renal trebuie evaluata cu atentie administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de proteaza potentat.
Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacientii carora li se administreaza medicamente secretate prin intermediul aceleiasi cai renale, incluzand proteinele transportoare ale Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 si 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir,
medicament cu potential nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi raspunzatoare pentru secretia tubulara si partial, pentru eliminarea renala a tenofovirului si cidofovirului. In consecinta, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiasi cai renale, incluzand proteinele transportoare TUAO 1 si 3 sau MRP 4, poate varia daca sunt administrate concomitent. Daca nu este absolut necesara, administrarea concomitenta a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiasi cai renale nu este recomandata; in cazul in care asemenea administrare nu poate fi evitata, functia renala trebuie monitorizata saptamanal (vezi pct.
4.5).
Insuficienta renala
Siguranta renala in cazul administrarii tenofovir disoproxil a fost studiata numai in mica masura la pacienti adulti cu functie renala alterata (clearance-ul creatininei sub 80 ml/minut).
Pacienti adulti cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/minut, inclusiv pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii cu functie renala alterata. In consecinta, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai daca se considera ca potentialele beneficii ale tratamentului depasesc eventualele riscuri. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut) si la pacientii care necesita hemodializa, nu se recomanda utilizarea de tenofovir disoproxil. Daca nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre doze trebuie ajustat si functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Efecte la nivelul osului
La pacientii infectati cu HIV, intr-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 saptamani, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudina in asociere cu lamivudina si efavirenz, la pacientii adulti care nu au fost tratati anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul soldului si a coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale si modificarile biomarkerilor ososi, comparativ cu momentul de inceput al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, dupa 144 saptamani. Reducerea DMO la nivelul soldului a fost semnificativ mai mare la acest grup in primele 96 saptamani. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi si nu s-au evidentiat anomalii osoase relevante clinic, dupa 144 saptamani.
In cadrul altor studii (prospective si transversale), cele mai importante scaderi ale DMO au fost observate la pacientii tratati cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care contine un inhibitor de proteaza potentat. Pentru pacientii cu osteoporoza care prezinta un risc crescut de aparitie a fracturilor trebuie luate in considerare scheme de tratament alternative.
Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la aparitia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renala proximala (vezi pct. 4.8).
In cazul in care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, pacientul trebuie consultat de catre un medic specialist.
Efecte la nivel renal si la nivelul osului la copii si adolescenti
Exista incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului si la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilita cu deplina certitudine reversibilitatea toxicitatii la nivel renal. Prin urmare, se recomanda o abordare multidisciplinara pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvata in timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) si pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.
Efecte la nivel renal
La pacientii pediatrici infectati cu HIV-1, cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani, s-au raportat reactii adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renala proximala in studiul clinic GS-US-104-0352 (vezi pct. 4.8 si 5.1).
Monitorizare renala
La fel ca la adulti, inaintea initierii tratamentului se recomanda evaluarea functiei renale (clearance-ul creatininei si concentratia plasmatica de fosfat), precum si monitorizarea acesteia in timpul tratamentului (vezi mai sus).
Conduita terapeutica renala
In cazul in care concentratia plasmatica de fosfat este confirmata a fi sub 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la oricare dintre pacientii copii si adolescenti tratati cu tenofovir disoproxil, functia renala trebuie reevaluata in decurs de o saptamana, inclusiv determinarea glicemiei, potasemiei si a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximala). In cazul in care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog in vederea stabilirii necesitatii opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Trebuie luata in considerare de asemenea, intreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil in cazul declinului progresiv al functiei renale, atunci cand nu a fost identificata nicio alta cauza.
Administrarea concomitenta si riscul de toxicitate renala
Se aplica aceleasi recomandari ca pentru adulti (vezi mai sus).
Insuficienta renala
Nu se recomanda utilizarea tenofovir disoproxil la copii si adolescenti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie initiat la copii si adolescenti cu insuficienta renala si trebuie intrerupt la copiii si adolescentii care dezvolta insuficienta renala pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.
Efecte la nivelul osului
Tenofovir poate determina reducerea DMO. In prezent nu se cunosc efectele modificarilor DMO asociate administrarii de tenofovir disoproxil asupra calitatii pe termen lung a sistemului osos si riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).
In cazul in care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii si adolescenti, pacientul trebuie consultat de catre un medic endocrinolog si/sau nefrolog.
Afectiuni hepatice
Datele privind siguranta si eficacitatea la pacientii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.
Exista date limitate privind siguranta si eficacitatea tenofovir disoproxil la pacientii infectati cu VHB cu boala hepatica decompensata, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) peste 9. Acesti pacienti pot prezenta un risc mai mare de reactii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la aceasta grupa de pacienti trebuie monitorizati indeaproape parametrii hepatobiliari si renali.
Exacerbari ale hepatitei
Acutizari in timpul tratamentului: Exacerbarile spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente si se caracterizeaza prin cresterea tranzitorie a concentratiei serice a ALT. Dupa initierea terapiei antivirale, concentratia serica a ALT poate creste la unii pacienti (vezi pct. 4.8). La pacientii cu boala hepatica compensata, aceste cresteri ale concentratiei serice a ALT nu sunt, in general, insotite de o crestere a concentratiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatica. Pacientii cu ciroza hepatica pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatica in urma exacerbarii hepatitei si in consecinta trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului.
Acutizari dupa intreruperea tratamentului: Exacerbarile hepatitei au fost, de asemenea, raportate la pacienti care au intrerupt tratamentul pentru hepatita B. Exacerbarile dupa terminarea tratamentului sunt de regula asociate cu cresterea valorilor ADN VHB si in majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbari severe, inclusiv cu evolutie letala. Functia hepatica trebuie monitorizata la intervale repetate, atat clinic cat si prin analize de laborator, timp de cel putin 6 luni dupa intreruperea tratamentului hepatitei B. Daca este potrivit, reluarea tratamentul
hepatitei B poate fi justificata. Nu se recomanda intreruperea tratamentului la pacientii cu boala hepatica avansata sau ciroza, deoarece exacerbarea hepatitei dupa incetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatica.
La pacientii cu boala hepatica decompensata, acutizarile la nivel hepatic sunt in mod special grave si uneori letale.
Infectia concomitenta cu virusul hepatitic C sau D: Nu exista date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacientii infectati concomitent cu virusul hepatitic C sau D.
Infectia concomitenta cu HIV-1 si virusul hepatitic B: Din cauza riscului aparitiei rezistentei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirala combinata, la pacientii cu infectie concomitenta HIV/VHB. Pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a anomaliilor functiei hepatice in timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) si trebuie monitorizati conform practicii standard. Daca exista dovezi de exacerbare a afectarii hepatice la acesti pacienti, trebuie avuta in vedere intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie mentionat faptul ca valorile crescute ale concentratiei serice ale ALT pot aparea in contextul eliminarii VHB in timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbari ale hepatitei.
Utilizarea impreuna cu anumite medicamente antivirale impotriva virusului hepatitic C S-a demonstrat ca administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil impreuna cu
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentratiile plasmatice de tenofovir, in special la utilizarea impreuna cu un regim HIV care contine tenofovir disoproxil si un potentator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranta tenofovir disoproxil in conditiile administrarii concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir si cu un potentator farmacocinetic nu a fost stabilita. Trebuie luate in considerare potentialele riscuri si beneficii asociate cu administrarea concomitenta a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu tenofovir disoproxil impreuna cu un inhibitor potentat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), in special la pacienti cu risc crescut de disfunctie renala. Pacientii care primesc ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil si un inhibitor potentat al proteazei HIV trebuie monitorizati pentru prezenta reactiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Disfunctie mitocondriala in urma expunerii in utero
Analogii nucleozidici si nucleotidici pot afecta functia mitocondriala in grade variabile, afectarea fiind cea mai pronuntata in cazul stavudinei, didanozinei si zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la copiii HIV seronegativi expusi la analogi nucleozidici in utero si/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care contin zidovudina.
Principalele reactii adverse raportate sunt tulburarile hematologice (anemie, neutropenie) si tulburarile metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Au fost raportate rar, tulburari neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal).
Pana in prezent, nu se stie daca tulburarile neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste descoperiri trebuie luate in considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici si nucleotidici, care prezinta manifestari clinice severe de etiologie necunoscuta, in special manifestari neurologice. Aceste descoperiri nu afecteaza recomandarile curente la nivel national privind utilizarea tratamentului antiretroviral de catre gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infectiei cu HIV.
Sindromul reactivarii imune
La pacientii infectati cu HIV cu deficit imun sever la in momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie determinata de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. In mod specific, astfel de reactii s-au observat in primele saptamani sau luni dupa initierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamatie trebuie sa fie evaluat si trebuie instituit tratament, atunci cand este necesar.
De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) in stabilirea reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.
Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, un indice de masa corporala mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la TARC. Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Varstnici
Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienti cu varsta peste 65 ani. Din cauza probabilitatii crescute ca functia renala sa fie diminuata la pacientii varstnici, se impune precautie in cazul administrarii de tenofovir disoproxil la pacientii varstnici.
Virofob 245 mg comprimate filmate contin lactoza monohidrat. In consecinta, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro si cunoscand calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interactiuni mediate de citocromul P450 intre tenofovir si alte medicamente este scazuta.
Utilizari concomitente nerecomandate
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care contin tenofovir disoproxil.
Virofob nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.
Didanozina
Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina nu este recomandata (vezi pct. 4.4 si Tabelul 1).
Medicamente eliminate pe cale renala
Deoarece tenofovir este eliminat in principal prin rinichi, administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si a altor medicamente care reduc functia renala sau sunt in competitie pentru secretia tubulara activa prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la cresterea concentratiilor serice de tenofovir si/sau ale medicamentelor administrate concomitent.
Se recomanda evitarea administrarii de tenofovir disoproxil in cazul utilizarii concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fara a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir sau interleukina-2 (vezi pct. 4.4).
Deoarece tacrolimus poate afecta functia renala, se recomanda monitorizarea cu atentie cand se administreaza concomitent cu tenofovir disoproxil.
Alte interactiuni
Interactiunile dintre tenofovir disoproxil si alte medicamente sunt enumerate in Tabelul 1 de mai jos (cresterea este indicata prin , scaderea prin , nicio schimbare prin , de doua ori pe zi prin b.i.d. si o data pe zi prin q.d.).
Tabelul 1: Interactiuni intre tenofovir disoproxil si alte medicamente
| Medicamentul in functie de clasa terapeutica(doza in mg) | Efecte asupra concentratiilor de medicamentModificarea procentualamedie a ASC, Cmax, Cmin | Recomandari privind administrarea concomitenta cu 245 mg tenofovir disoproxil |
| ANTIINFECtIOASE | ||
| Antiretrovirale | ||
| Inhibitori de proteaza | ||
| Atazanavir/Ritonavir(300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | Atazanavir: ASC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofovir: ASC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Nu se recomanda ajustarea dozei. Cresterea expunerii la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) | Lopinavir/ritonavir:Fara efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai lopinavir/ritonavir.Tenofovir: ASC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% | Nu se recomanda ajustarea dozei. Cresterea expunerii la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) | Darunavir:Fara efecte semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai darunavir/ritonavir.Tenofovir: ASC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | Nu se recomanda ajustarea dozei. Cresterea expunerii la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| INRT | ||
| Didanozina | Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina determina o crestere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozina. | Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina nu este recomandata (vezi pct. 4.4).Expunerea sistemica crescuta ladidanozina poate creste reactiile adverse asociate utilizarii |
| didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatita si acidoza lactica, uneori cu evolutie letala.Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina in doza de 400 mg pe zi a fost asociata cu o reducere semnificativa a numarului de celule CD4, posibil datorita unei interactiuni intracelulare care creste concentratia didanozinei fosforilate (adica activa). Administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil si didanozina in doza redusa de 250 mg de a fost asociata cu o rata ridicata de esec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentrutratamentul infectiei cu HIV-1. | ||
| Adefovir dipivoxil | ASC: ↔Cmax: ↔ | Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat in acelasi timp cuadefovir dipivoxil (vezi pct 4.4). |
| Entecavir | ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cuentecavir. |
| Medicamente antivirale impotriva virusului hepatitic C | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o data pe zi) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg o data pe zi/100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg o data pe zi)1 | Ledipasvir: ASC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔ | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir si atazanavir/ritonavir pot creste reactiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovirului disoproxil la utilizarea impreuna cu ledipasvir/sofosbuvir si un potentator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa, in cazul in care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% | ||
| Atazanavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% | ||
| Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o data pe zi) +Darunavir/Ritonavir(800 mg o data pe zi/100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil(200 mg/245 mg o data pe zi)1 | Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: ASC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Darunavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir si darunavir/ritonavir pot creste reactiile adverse asociate tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovirului disoproxil la utilizarea impreuna cu ledipasvir/sofosbuvir si un potentator farmacocinetic (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa, in cazul in care nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). |
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: ASC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o data pe zi) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofov ir disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg o data pe zi) | Ledipasvir: ASC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu se recomanda ajustarea dozei. Expunerea crescuta la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Efavirenz: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofo vir disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg o data pe zi) | Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔ | Nu se recomanda ajustarea dozei. Expunerea crescuta la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Rilpivirina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: ASC: ↑ 40%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% | |||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg o data pe zi)+Dolutegravir (50 mg o data pe zi)+ Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomanda ajustarea dozei. Expunerea crescuta la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). | |
| Ledipasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | |||
| Dolutegravir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: ASC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi)+Atazanavir/Ritonavir (300 mg o data pe zi/100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%Velpatasvir: ASC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir si atazanavir/ritonavir pot potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovir disoproxilului la utilizarea impreuna cu sofosbuvir/velpatasvir si un potentator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa (vezi pct. 4.4). |
| Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi)+ Darunavir/Ritonavir (800 mg o data pe zi/100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↓28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: ASC: ↔Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔Darunavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir si darunavir/ritonavir pot potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovir disoproxilului la utilizarea impreuna cu sofosbuvir/velpatasvir si un potentator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa (vezi pct. 4.4). |
| Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg o data pe zi/200 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: ASC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir si lopinavir/ritonavir pot potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovir disoproxilului la utilizarea impreuna cu sofosbuvir/velpatasvir si un potentator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa (vezi pct. 4.4). |
| Ritonavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ |
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi)+ Raltegravir (400 mg o data pe zi)+ Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomanda ajustarea dozei. Expunerea crescuta la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| Velpatasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi)+Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Se preconizeaza ca administrarea concomitenta de sofosbuvir/velpatasvir si efavirenz va scadea concentratiile plasmatice ale velpatasvir.Nu se recomanda administrarea concomitenta de sofosbuvir/velpatasvir si schemecare contin efavirenz. |
| Velpatasvir: ASC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57% | ||
| Efavirenz: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nu se recomanda ajustarea dozei. Expunerea crescuta la tenofovir poate potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Functia renala trebuie monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.4). |
| Velpatasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg o data pe zi)3 + Darunavir (800 mg o data pe zi) + Ritonavir (100 mg o data pe zi) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: NCGS-3310072: ASC: ↔Cmax:↔ Cmin: NCVelpatasvir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Voxilaprevir: ASC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300% | Concentratiile plasmatice crescute de tenofovir care rezulta din administrarea concomitenta de tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir si darunavir/ritonavir pot potenta reactiile adverse asociate cu tenofovir disoproxil, inclusiv tulburarile renale. Siguranta tenofovir disoproxilului la utilizarea impreuna cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir si un potentator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilita.Combinatia trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare renala frecventa (vezi pct. 4.4). |
| Darunavir: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% | ||
| Ritonavir: ASC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% |
| Sofosbuvir(400 mg o data pe zi) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg o data pe zi) | Sofosbuvir: ASC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: ASC: ↔Cmax: ↓ 23% | Nu este necesara ajustarea dozei. |
| Efavirenz: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabina: ASC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: ASC: ↔Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ |
1 Date generate in urma administrarii concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalata (la diferenta de 12 ore) a generat rezultate similare.
2 Metabolitul predominant al sofosbuvir, prezent in circulatie.
3 Studiu desfasurat cu o doza suplimentara de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la pacientii infectati cu VHC.
Studii efectuate cu alte medicamente
Nu au existat interactiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic cand tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potentat), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.
Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Sarcina
Un numar moderat de date (peste 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformatii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea in vedere utilizarea tenofovir disoproxil in timpul sarcinii, daca este necesar.
In literatura de specialitate, expunerea la tenofovir disoproxil in al treilea trimestru de sarcina s-a dovedit a reduce riscul de transmitere a VHB de la mama la sugar, daca tenofovir disoproxil este administrat la mame, pe langa imunoglobulina specifica B si vaccinul hepatitei B la sugari.
In trei studii clinice controlate, unui total de 327 de femei insarcinate cu infectie cronica cu VHB le-a fost administrat tenofovir disoproxil (245 mg) o data pe zi, de la 28 la 32 de saptamani de sarcina pana la 1 - 2 luni postpartum; femeile si sugarii lor au fost urmariti pana la 12 luni dupa nastere. Din aceste date nu a aparut niciun semnal pentru siguranta.
Alaptarea
S-a demonstrat ca tenofovirul se excreta in laptele uman. Exista informatii insuficiente cu privire la efectele tenofovirului asupra nou-nascutilor/sugarilor. Ca urmare, Virofob nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Ca regula generala, se recomanda ca femeile infectate cu HIV si VHB sa nu-si alapteze copiii, pentru a evita transmiterea infectiei cu HIV si VHB la copil.
Fertilitatea
Exista date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilitatii. Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilitatii.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati ca in timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat ameteala.
Reactii adverse
Sumarul profilului de siguranta
HIV-1 si hepatita B: La pacientii carora li se administreaza tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfunctie renala, insuficienta renala si tubulopatie renala proximala (inclusiv sindrom Fanconi), care determina uneori tulburari osoase (contribuind ocazional la aparitia fracturilor). Se recomanda monitorizarea functiei renale la pacientii carora li se administreaza tenofovir (vezi pct. 4.4).
HIV-1: Se anticipeaza ca aproximativ o treime dintre pacienti prezinta reactii adverse in urma tratamentului cu tenofovir disoproxil in asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reactii sunt de regula evenimente gastro-intestinale usoare pana la moderate. Aproximativ 1% dintre pacientii adulti tratati cu tenofovir disoproxil au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor gastro-intestinale.
Hepatita B: Se anticipeaza ca la aproximativ un sfert dintre pacienti sa apara reactii adverse in urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reactii fiind usoare. In studiile clinice la pacienti infectati cu VHB cea mai frecventa reactie adversa la tenofovir disoproxil a fost greata (5,4%).
Exacerbarile acute ale hepatitei au fost raportate atat la pacienti aflati in tratament, cat si la pacientii care au intrerupt tratamentul pentru hepatita B (vezi pct. 4.4).
Sumarul, sub forma de tabel, al reactiilor adverse
Evaluarea reactiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazeaza pe datele privind siguranta provenite din studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata. Toate reactiile adverse sunt prezentate in Tabelul 2.
Studii clinice la pacienti cu infectie cu HIV-1: Evaluarea reactiilor adverse din studiile clinice la pacienti cu infectie cu HIV-1 se bazeaza pe experienta a doua studii efectuate la 653 pacienti tratati anterior, carora li s-a administrat timp de 24 saptamani tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), in asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum si pe baza rezultatelor unui studiu dublu- orb, controlat cu un comparator activ, in care la 600 pacienti netratati anterior s-a administrat timp de 144 saptamani tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudina (n = 301), in asociere cu lamivudina si efavirenz.
Studii clinice la pacienti cu hepatita B: Evaluarea reactiilor adverse din studiile clinice la pacienti cu infectie cu VHB se bazeaza in principal pe experienta din doua studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienti adulti cu hepatita B cronica si boala hepatica compensata, la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 saptamani. Reactiile adverse observate in cursul tratamentului
continuu, timp de 384 saptamani, corespund profilului de siguranta al tenofovir disoproxil. Dupa un declin initial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizand ecuatia Cockroft-Gault) sau