Visanne 2mg, 28 comprimate, Bayer

Indicatii
Tratamentul endometriozei.

Dozaj
Mod de administrare:

Pentru administrare orala.

Doze:

Dozajul Visanne este de un comprimat zilnic fara nicio pauza, administrat de preferinta la aceeasi ora in fiecare zi, cu putin lichid, dupa cum este necesar. Comprimatul poate fi luat cu sau fara alimente.

Comprimatele trebuie administrate in mod continuu, indiferent de sangerarea vaginala. Cand s-a terminat un pachet, urmatorul trebuie inceput fara intrerupere.

Tratamentul poate fi inceput in orice zi a ciclului menstrual.

Orice contraceptie hormonala trebuie oprita anterior initierii tratamentului cu Visanne. Daca contraceptia este necesara, trebuie folosite metode contraceptive non-hormonale (de exemplu metoda barierei).

Abordarea terapeutica in cazul omiterii comprimatelor:

Eficacitatea Visanne poate fi scazuta in cazul in care se omit comprimate sau daca apar varsaturi si/sau diaree (daca acestea apar in interval de 3-4 ore dupa administrarea comprimatului). Daca s-au omis unul sau mai multe comprimate, femeia trebuie sa ia numai un comprimat, imediat ce isi aduce aminte, si apoi sa continue ziua urmatoare la ora obisnuita. De asemenea, un comprimat neabsorbit datorita varsaturilor sau diareei trebuie inlocuit cu un alt comprimat.

Informatii suplimentare privind grupuri speciale de pacienti

Copii si adolescente:

Visanne nu este indicat la copii si adolescente inainte de aparitia menarhai.

Siguranta si eficacitatea Visanne au fost investigate intr-un studiu clinic, necontrolat desfasurat pe o perioada de peste 12 luni, la 111 adolescente (12- mai mic de 18) cu endometrioza suspectata clinica sau confirmata (vezi pct. 4.4 si 5.1)

Paciente varstnice:

Nu exista nicio indicatie relevanta privind utilizarea Visanne la paciente varstnice.

Paciente cu insuficienta hepatica

Visanne este contraindicat la paciente cu boala hepatica severa actuala sau in antecedente (vezi pct. 4.3).

Paciente cu insuficienta renala

Nu exista date care sa sugereze necesitatea ajustarii dozajului la paciente cu insuficienta renala.

Contraindicatii
Visanne nu trebuie utilizat in cazul prezentei oricareia dintre conditiile enumerate mai jos, care rezulta partial din informatiile privind alte medicamente care contin numai progesteron. Daca oricare dintre aceste afectiuni apare in timpul utilizarii Visanne, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

boala venoasa tromboembolica in desfasurare

boala arteriala sau cardiovasculara, in antecedente sau in prezent (de exemplu infarct miocardic, accident vascular cerebral, cardiopatie ischemica)

diabet zaharat cu implicatii vasculare

boala hepatica severa prezenta sau in antecedente, atata timp cat functiile hepatice nu au revenit la valori normale

tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente

tumori maligne sensibile la hormoni sexuali, diagnosticate sau suspectate

sangerari vaginale nediagnosticate

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Atentionari

Deoarece Visanne este un medicament care contine numai progestogen, se poate presupune ca atentionarile si precautiile speciale pentru utilizarea medicamentelor care contin numai progestogen sunt de asemenea valabile pentru utilizarea Visanne, desi nu toate atentionarile si precautiile se bazeaza pe constatarile respective in studiile clinice cu Visanne.

Daca vreuna din conditiile/factorii de risc mentionati mai jos sunt prezenti sau se inrautatesc, inaintea inceperii sau continuarii tratamentului cu Visanne trebuie efectuata o analiza a riscului individual in raport cu beneficiul.

Hemoragii uterine grave

Hemoragiile uterine, de exemplu la femei cu adenomioza uterina sau cu leiomioame uterine multiple pot fi agravate prin utilizarea Visanne. Daca hemoragia este abundenta si continua in timp, poate duce la anemie (severa in unele cazuri). In cazul aparitiei anemiei trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Visanne.

Modificari ale caracteristicilor sangerarii

Majoritatea pacientelor carora li se administreaza Visanne prezinta modificari ale caracteristicilor sangerarilor menstruale (vezi pct. 4.8).

Tulburari circulatorii

Din studiile epidemiologice exista putine dovezi privind o asociere intre medicamentele care contin numai progestogen si un risc crescut de infarct miocardic sau tromboembolism cerebral. Riscul evenimentelor cardiovasculare si cerebrale este legat mai degraba de varsta inaintata, hipertensiunea arteriala si fumat. La femeile cu hipertensiune arteriala, riscul accidentului vascular cerebral poate fi usor crescut de medicamentele care contin numai progestogen.

Chiar daca nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, unele studii indica faptul ca poate exista un risc usor crescut de tromboembolism venos (tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara) asociat cu utilizarea medicamentelor care contin numai progestogen. Factorii de risc general recunoscuti pentru tromboembolismul venos (TEV) includ antecedentele personale sau familiale pozitive (TEV la frati/surori sau la o ruda, la o varsta relativ tanara), varsta, obezitatea, imobilizarea prelungita, interventii chirurgicale majore sau traumatisme majore. In cazul imobilizarii pe termen lung se recomanda sa se intrerupa utilizarea Visanne (in cazul unei interventii chirurgicale elective cu cel putin patru saptamani inainte) si sa se reia tratamentul dupa doua saptamani de la remobilizarea completa.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in perioada puerperala.

Tratamentul trebuie oprit imediat daca exista simptome de evenimente trombotice arteriale sau venoase sau daca exista suspiciunea unor astfel de evenimente.

Tumori

O meta-analiza a 54 studii epidemiologice a raportat o crestere usoara a riscului relativ (RR = 1,24) de cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizeaza contraceptive orale (CO) in mod curent, in special prin utilizarea medicamentelor cu estrogen - progestogen. Riscul crescut dispare treptat in decurs de 10 ani de la intreruperea utilizarii contraceptivelor orale combinate (COC). Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu varsta sub 40 ani, numarul crescut de cazuri de cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizeaza in mod curent sau care au utilizat recent COC este mic in comparatie cu riscul general de cancer de san. Riscul de a avea un cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizeaza medicamente care contin numai progestogen este probabil de magnitudine similara celui asociat cu utilizarea COC. Cu toate acestea, in cazul medicamentelor care contin numai progesteron, dovezile sunt bazate pe un numar mai mic de populatii de utilizatoare si, prin urmare, sunt mai putin concludente decat in cazul COC. Aceste studii nu furnizeaza dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului mamar la femeile care utilizeaza CO, efectelor biologice ale CO sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat CO tind sa fie mai putin avansate din punct de vedere clinic in comparatie cu cazurile de cancer diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodata CO.

In cazuri rare, s-au raportat tumori hepatice benigne si, mult mai rar, tumori hepatice maligne la femei care utilizeaza substante hormonale de tipul celor continute in Visanne. In cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale cu risc vital. La femeile carora li se administreaza Visanne, o tumora

hepatica trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential, atunci cand apar dureri severe la nivelul etajului abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominala.

Osteoporoza

Modificari in densitatea minerala osoasa (DMO)

Utilizarea Visanne la adolescente (12- mai mic de 18) pentru o durata de tratament de 12 luni a fost asociata cu o scadere a densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4). Modificarea relativa medie a DMO la momentul initial pana la terminarea tratamenului a fost de -1,2% cu un interval cuprins intre -6% si 5% (IC 95%: -1,70% si -0,78%, n=103). Masurarea periodica la 6 luni dupa terminarea tratamentului in subgrupul cu valori scazute ale DMO a aratat o tendinta de revenire. (Modificarea relativa medie a DMO din momentul initial: -2,3% la terminarea tratamentului si -0,6% la 6 luni dupa terminarea tratamentului cu un interval cuprins intre -9% si 6% (IC 95%: -1,2% si 0,06% (n=60).

Pierderea osoasa este o preocupare particulara in timpul adolescentei sau la maturitatea timpurie, care reprezinta o perioada critica de acumulare osoasa. Nu este cunoscut daca scaderea DMO la aceasta categorie de paciente va reduce densitatea osoasa de varf si daca va creste riscul ulterior de fracturi. (vezi pct. 4.2 si 5.1).

La pacientele cu risc crescut de osteoporoza trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului risc-beneficiu inaintea administrarii Visanne, deoarece valorile estrogenilor endogeni sunt scazute moderat in timpul tratamentului cu Visanne (vezi pct. 5.1).

Este importanta administrarea adecvata de calciu si vitamina D, fie din dieta, fie din suplimente alimentare, pentru sanatatea osoasa la femeile de toate varstele.

Alte conditii

Pacientele cu depresie in antecedente trebuie monitorizate atent si administrarea medicamentului trebuie intrerupta daca depresia se repeta pana la forme grave.

In general, dienogest nu pare sa afecteze tensiunea arteriala la femeile normotensive. Cu toate acestea, daca in timpul utilizarii Visanne apare hipertensiune arteriala semnificativa, confirmata din punct de vedere clinic, se recomanda intreruperea tratamentului cu Visanne si tratamentul hipertensiunii arteriale.

Reaparitia icterului colestatic si/sau a pruritului, aparute initial in timpul sarcinii sau al utilizarii anterioare a steroizilor sexuali, necesita intreruperea tratamentului cu Visanne.

Dienogest poate avea un efect usor asupra rezistentei periferice la insulina si tolerantei la glucoza. Femeile cu diabet zaharat, in special cele cu antecedente de diabet zaharat gestational, trebuie observate atent in timpul administrarii Visanne.

Ocazional, poate sa apara cloasma, in special la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu tendinta la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau raze ultraviolete in timpul administrarii Visanne. Exista o probabilitate mai mare de sarcini ectopice la femeile care utilizeaza in scop contraceptiv medicamente care contin numai progestogen, in comparatie cu femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate. Prin urmare, la femeile cu antecedente de sarcina extrauterina sau cu afectiuni ale trompelor uterine, utilizarea Visanne trebuie decisa numai dupa o evaluare atenta a beneficiilor in comparatie cu riscurile.

In timpul utilizarii Visanne pot aparea foliculi ovarieni persistenti (frecvent denumiti chisturi ovariene functionale). Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, chiar daca in unele cazuri se pot asocia cu dureri pelvine.

Lactoza

Fiecare comprimat de Visanne contine lactoza monohidrat 62,8 mg. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza - galactoza, care urmeaza un regim alimentar fara lactoza, trebuie sa ia in considerare cantitatea de lactoza continuta in Visanne.

Interactiuni
Nota: Trebuie consultate informatiile privind prescrierea concomitenta a medicamentelor pentru a identifica eventualele interactiuni.

Efectul altor medicamente asupra Visanne

Progestogenii, incluzand dienogest, sunt metabolizati in principal de sistemul citocromului P450 3A4 (CY3A4), localizat atat la nivelul mucoasei intestinale, cat si in ficat. Prin urmare, inductorii sau inhibitorii CY3A4 pot afecta metabolismul progestogenilor.

Un clearance crescut al hormonilor sexuali datorita inductiei enzimatice poate scadea efectul terapeutic al Visanne si poate provoca reactii adverse, de exemplu modificari ale profilului hemoragiei uterine.

Un clearance scazut al hormonilor sexuali datorita inhibitiei enzimatice poate creste expunerea la dienogest si poate determina reactii adverse.

Substante care cresc clearance-ul hormonilor sexuali (eficacitate diminuata de inductia enzimatica), de exemplu:

fenitoina, barbiturice, primidona, carbamazepina, rifampicina si posibil oxcarbazepina, topiramat, felbamat, griseofulvina si preparate care contin sunatoare (Hypericum perforatum)

Inductia enzimatica poate fi observata inca dupa primele zile de tratament. Inductia enzimatica maxima se observa, in general, in cateva saptamani. Dupa intreruperea tratamentului, inductia enzimatica poate fi sustinuta pentru aproape 4 saptamani.

Efectul inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4, a fost studiat la femei sanatoase in postmenopauza. Administrarea concomitenta a rifampicinei si a comprimatelor continand estradiol valerat/dienogest a condus la o scadere semnificativa a concentratiilor la starea de echilibru si a expunerii sistemice la dienogest si estradiol. Expunerea sistemica la dienogest si estradiol la starea de echilibru, masurata prin ASC (0 24 ore) a fost scazuta cu 83%, respectiv cu 44%.

- Substante cu efect variabil asupra clearance-ului hormonilor sexuali:

Atunci cand se administreaza concomitent cu hormoni sexuali, multe combinatii ale inhibitorilor proteazei HIV sau inhibitorilor non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzand combinatiile cu inhibitori ai HCV pot creste sau scadea concentratiile plasmatice ale progestatinelor. Efectul net al acestor schimbari poate fi relevant din punct de vedere clinic in unele cazuri.

Substante care scad clearance-ul hormonilor sexuali (inductoare enzimatice)

Dienogest este un substrat pentru citocromul P450 (CYP) 3A4.

Relevanta clinica a eventualelor interactiuni cu inhibitorii enzimatici ramane necunoscuta. Administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creste concentratiile plasmatice ale dienogest.

Administrarea concomitenta de ketoconazol, un puternic inhibitor enzimatic al CYP3A4, a dus la o crestere de 2,9 ori a AUC (0.24h) la starea de echilibru a dienogest. Administrarea concomitenta cu eritromicina, un inhibitor moderat a crescut AUC (0.24h) a dienogest la starea de echilibru de 1,6 ori.

Efectele Visanne asupra altor medicamente

Pe baza studiilor de inhibitie in vitro, este improbabila o interactiune semnificativa din punct de vedere clinic intre dienogest si metabolizarea altor medicamente, mediata de enzima citocromului P450.

Interactiuni cu alimentele.

O masa standard cu cantitati crescute de lipide nu afecteaza biodisponibilitatea Visanne.

Analize de laborator

Utilizarea progestogenilor poate influenta rezultatele anumitor teste de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, glandei tiroide, glandei suprarenale si rinichiului, concentratiile plasmatice ale proteinelor (proteine transportoare de exemplu globulina care leaga corticosteroizii si fractiunile lipidice/lipoproteice), parametrii metabolismului carbohidratilor si parametrii coagularii si fibrinolizei. In general, modificarile se mentin in limitele valorilor normale.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea dienogestului la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Visanne nu trebuie administrat la gravide, deoarece tratamentul endometriozei in timpul sarcinii nu este necesar.

Alaptarea

Nu se recomanda tratamentul cu Visanne in timpul alaptarii.

Nu se cunoaste daca dienogest se excreta in laptele uman. Datele la animale au aratat excretia dienogestului in lapte la sobolan.

Trebuie luata o decizie privind fie intreruperea alaptarii, fie abtinerea de la tratamentul cu Visanne, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitate

Pe baza datelor disponibile, ovulatia este inhibata la majoritatea pacientelor in timpul tratamentului cu Visanne. Cu toate acestea, Visanne nu este un contraceptiv.

Daca este necesara contraceptia, trebuie utilizata o metoda contraceptiva nehormonala (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor disponibile, ciclul menstrual revine la normal intr-un interval de 2 luni de la intreruperea tratamentului cu Visanne.

Condus auto
Nu s-au observat efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje la femeile care utilizeaza medicamente care contin dienogest.

Reactii adverse
Prezentarea reactiilor adverse are la baza MedDRA.

Este utilizat cel mai potrivit termen MedDRA pentru a descrie o anumita reactie, simptomele si conditiile legate de aceasta.

Reactiile adverse sunt mai frecvente in timpul primelor luni dupa inceputul tratamentului cu Visanne si dispar pe masura continuarii tratamentului. Pot exista modificari ale caracteristicilor sangerarilor, cum sunt hemoragii intermenstruale, sangerari neregulate sau amenoree. Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la femeile carora li s-a administrat Visanne.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in cazul tratamentului cu Visanne sunt cefalee (9,0%), disconfort mamar (5,4%), stare depresiva (5,1%) si acnee (5,1%).

In plus, majoritatea pacientelor carora li s-a administrat Visanne au prezentat modificari ale caracteristicilor sangerarilor menstruale. Caracteristicile sangerarilor menstruale au fost evaluate sistematic, utilizand jurnalele pacientelor si au fost analizate utilizand metoda OMS privind perioada de referinta de 90 zile. In timpul primelor 90 zile de tratament cu Visanne s-au observat urmatoarele caracteristici ale sangerarilor (n=290; 100%): amenoree (1,7%), sangerari putin frecvente (27,2%), sangerari rare (13,4%), sangerari neregulate (35,2%), sangerari prelungite (38,3%), sangerari normale, adica niciuna dintre categoriile anterioare (19,7%). In timpul celei de-a patra perioade de referinta, s-au observat urmatoarele caracteristici ale sangerarilor (n=149; 100%): amenoree (28,2%), sangerari rare (24,2%), sangerari frecvente (2,7%), sangerari neregulate (21,5%), sangerari prelungite (4,0%), sangerari normale, adica niciuna dintre categoriile anterioare (22,8%). Modificarile caracteristicilor sangerarilor menstruale au fost numai ocazional raportate ca evenimente adverse de catre paciente (vezi tabelul privind evenimentele adverse).

Frecventele reactiilor adverse la medicament (RAM) conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe (MedDRA ASO), raportate in cazul administrarii Visanne sunt rezumate in tabelul de mai jos. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei. Frecventele sunt definite astfel: frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) si mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100).

Frecventele se bazeaza pe date globale provenite din patru studii clinice, incluzand 332 paciente (100%):

Tabelul 1, Tabelul reactiilor adverse, studii clinice de faza III, N= 332

Scaderea densitatii osoase
In cadrul unui studiu clinic, necontrolat care a inclus 111 adolescente (12 - mai putin de 18 years) care au primit tratament Visanne, la 103 dintre acestea s-a masurat DMO. Aproximativ 72% dintre aceste participante la studiu au experimentat o scadere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (l2-L4) dupa 12 luni de utilizare (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Studiile de toxicitate acuta efectuate cu dienogest nu au indicat un risc de reactii adverse acute in cazul aportului inadecvat de doze terapeutice zilnice repetate. Nu exista antidot specific. Un aport zilnic de 20 - 30 mg dienogest (de 10 pana la 15 ori mai mare decat doza zilnica de Visanne) pe o perioada de 24 saptamani de utilizare a fost foarte bine tolerat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestogeni, codul ATC: G03D B08

Dienogest este un derivat de nortestosteron fara actiune androgenica, ci mai degraba cu activitate antiadrogenica de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproterona. Dienogest se leaga de receptorul progesteronic de la nivelul uterului, avand numai 10% din afinitatea relativa a progesteronului. In ciuda afinitatii sale mici pentru receptorul progesteronic, dienogest are un efect progestogen puternic in vivo.

Dienogest nu are actiune androgenica, mineralocorticoida sau glucocorticoida semnificativa in vivo.

In endometrioza, dienogest actioneaza scazand productia endogena de estradiol si, prin urmare, suprima efectele trofice ale estradiolului, atat asupra endometrului eutopic, cat si ectopic. Cand se administreaza in mod continuu, dienogest creeaza un mediu endocrin hipoestrogenic si hipergestagenic, provocand modificarea initiala deciduala a tesutului endometrial, urmata de atrofia leziunilor endometrice.

Date cu privire la eficacitate:

Superioritatea Visanne in comparatie cu placebo a fost demonstrata intr-un studiu cu durata de 3 luni, care a inclus 198 paciente cu endometrioza. Durerea pelvina asociata cu endometrioza a fost masurata pe o scala analoga vizuala (0 100 mm). Dupa 3 luni de tratament cu Visanne s-au demonstrat o diferenta

semnificativa statistic in comparatie cu placebo ( = 12,3 mm; II 95%: 6,4 18,1; p mai mic de 0,0001) si o scadere semnificativa din punct de vedere clinic a durerii, in comparatie cu valoarea initiala (scadere

medie = 27,4 mm ± 22,9).

Dupa 3 luni de tratament, scaderea cu 50% sau mai mult a durerii pelvine asociata cu endometrioza, fara o crestere relevanta a medicatiei analgezice administrata concomitent, a fost obtinuta la 37,3% din pacientele sub tratament cu Visanne (placebo: 19,8%); scaderea cu 75% sau mai mult a durerii pelvine asociata cu endometrioza, fara o crestere relevanta a medicatiei analgezice administrata concomitent, a fost obtinuta la 18,6% din pacientele sub tratament cu Visanne (placebo: 7,3%).

Un studiu deschis, de extensie la studiul controlat cu placebo a sugerat o ameliorare continua a durerii pelvine asociata cu endometrioza pentru o durata de tratament de pana la 15 luni.

Rezultatele controlate cu placebo au fost confirmate de rezultatele obtinute intr-un studiu de 6 luni, controlat activ, in comparatie cu un agonist GnRh, care a inclus 252 paciente cu endometrioza.

Trei studii incluzand un numar total de 252 paciente carora li s-a administrat o doza zilnica de 2 mg dienogest au demonstrat o scadere substantiala a leziunilor specifice endometriozei, dupa 6 luni de tratament.

Intr-un studiu mic (n=8 pe grupa de doza), s-a demonstrat ca o doza zilnica de 1 mg dienogest induce o stare anovulatorie dupa 1 luna de tratament. Nu s-a testat eficacitatea contraceptiva a Visanne in studii mai mari.

Date cu privire la siguranta:

Concentratiile endogene de estrogeni sunt suprimate moderat in timpul tratamentului cu Visanne.

In prezent, nu sunt disponibile date cu privire la DMO (densitatea minerala osoasa) si riscul fracturilor la persoanele carora li se administreaza Visanne. DMO a fost evaluata la 21 paciente inainte si dupa 6 luni de tratament cu Visanne si nu s-a remarcat o reducere a valorii medii a DMO. La 29 paciente carora li s-a administrat de leuprolina acetat (AL) s-a observat o reducere medie de 4,04% ± 4,84% dupa aceeasi perioada ( intre grupuri = 4,29%; II 95%: 1,93 6,66; p mai mic de 0,0003).

Nu s-au observat modificari semnificative ale valorilor medii ale parametrilor standard de laborator (incluzand parametrii hematologici, chimici, enzime hepatice, lipide si HbA1C) in timpul tratamentului cu Visanne cu durata de pana la 15 luni (n=168).

Siguranta la adolescente

Siguranta Visanne referitor la DMO a fost investigata intr-un studiu clinic, necontrolat desfasurat pe o perioada de peste 12 luni, la 111 adolescente (12- mai mic de 18) cu endometrioza suspectata clinic sau confirmata. Schimbarea medie relativa a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (L2-L4), din momentul initial, la 103 paciente la care s-a efectuat masurarea DMO a fost de -1,2%. In cadrul unei subgrupe a pacientelor cu DMO scazut, s-a efectuat o masuratoare ulterioara a DMO la 6 luni dupa terminarea tratamentului, aratand o crestere a DMO de -0,6%.

Siguranta pe termen lung

Un studiu activ observational de supraveghere efectuat post aprobare a fost realizat pentru a investiga incidenta primei aparitii sau agravarii depresiei si aparitia anemiei relevante din punct de vedere clinic. Un numar de 27.840 de femei cu terapie hormonala recent prescrisa pentru endometrioza au fost inscrise in studiu si au urmat acest studiu pana la 7 ani.

Un numar de 3.023 de femei au inceput cu o prescriptie pentru dienogest de 2 mg si 3.371 de paciente au inceput cu alte medicamente aprobate pentru endometrioza. Raportul general ajustat al riscurilor pentru aparitii noi ale anemiei, care compara pacientii care au primit dienogest cu pacientii care au primit cealalta medicatie aprobata pentru endometrioza, a fost de 1,1 (II 95%: 0,4 - 2,6). Raportul de risc ajustat pentru riscul de depresie comparand dienogest si alte medicamente aprobate pentru endometrioza a fost de 1,8 (II

95%: 0,3-9,4). Nu a putut fi exclus un risc usor crescut de depresie la utilizatorii dienogest comparativ cu utilizatorii altor medicamente aprobate pentru endometrioza.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dienogest administrat pe cale orala se absoarbe rapid si aproape complet. Concentratiile serice maxime de aproximativ 47 ng/ml sunt atinse dupa aproximativ 1,5 ore de la administrarea unei singure doze.

Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogestului este proportionala cu doza in intervalul de dozaj de 1 - 8 mg.

Distributie

Dienogest este legat de albumina serica si nu se leaga de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) sau de globulina de legare a corticosteroizilor (CBG). 10% din concentratia serica totala a medicamentului este prezenta sub forma de steroid liber, 90% este legata nespecific de albumina.

Volumul aparent de distributie (Vd/F) al dienogestului este de 40 l.

Biotransformare

Dienogest este metabolizat complet pe caile cunoscute ale metabolismului steroidic, cu formarea unor metaboliti in mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic. Pe baza studiilor efectuate in vitro si in vivo, CYP3A4 este enzima implicata in principal in metabolizarea dienogestului. Metabolitii sunt eliminati foarte rapid si in consecinta dienogest nemodificat in plasma reprezinta fractiunea dominanta.

Rata clearance-ului metabolic din ser Cl/F este de 64 ml/min.

Eliminare

Concentratiile serice ale dienogestului scad bifazic. Faza terminala se caracterizeaza printr-un timp de injumatatire de aproximativ 9 - 10 ore. Dienogest se excreta sub forma de metaboliti, care sunt excretati cu un raport urina:materii fecale de aproximativ 3:1 dupa administrarea orala de 0,1 mg/kg. Timpul de injumatatire al metabolitilor urinari este de 14 ore. In urma administrarii orale, aproximativ 86% din doza administrata este eliminata intr-un interval de 6 zile; cea mai mare parte a acestei cantitati se elimina in primele 24 ore, in principal prin urina.

Starea de echilibru

Farmacocinetica dienogest nu este influentata de concentratiile SHBG. In urma administrarii zilnice, concentratiile serice de medicament cresc de aproximativ 1,24 ori, atingand starea de echilibru dupa 4 zile de tratament. Farmacocinetica dienogestului dupa administrarea repetata a Visanne poate fi prevazuta pe baza farmacocineticii dozei unice.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti

Visanne nu a fost studiat in mod specific la subiecti cu insuficienta renala. Visanne nu a fost studiat la subiecti cu insuficienta hepatica.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. Cu toate acestea, trebuie sa se tina cont de faptul ca steroizii sexuali pot contribui la dezvoltarea anumitor tumori si tesuturi dependente de hormoni.