Indicatii
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg si este indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, in:
Tratamentul aspergilozei invazive.
Tratamentul candidemiei la pacientii fara neutropenie.
Tratamentul infectiilor cu Candida grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv C. krusei). Tratamentul infectiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. si Fusarium spp.
Voriconazol Zentiva trebuie administrat ca tratament de prima intentie la pacientii cu infectii progresive, care pot pune in pericol viata.
Profilaxia infectilor fungice invazive la primitorii de transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH), cu risc crescut.
Dozaj
Doze
Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate si, daca este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia (vezi pct. 4.4).
Tratament
Adulti
Tratamentul trebuie initiat cu doza de incarcare specifica administrarii intravenoase sau orale de voriconazol necesara atingerii in Ziua 1 a unor concentratii plasmatice foarte apropiate de concentratia plasmatica de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilitatii crescute dupa administrare orala (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasa la cea orala, atunci cand este indicat clinic.
In tabelul urmator sunt prezentate informatii detaliate cu privire la dozele recomandate:
| Administrare intravenoasa | Administrare orala | ||
| Pacienti cu greutatea de 40 kg si peste* | Pacienti cu greutatea sub 40 kg* | ||
| Doza de incarcare (primele 24 de ore) | 6 mg/kg lainterval de 12 ore | 400 mg la interval de 12 ore | 200 mg la interval de 12 ore |
| Doza de intretinere (dupa primele 24 de ore) | 4 mg/kg de doua ori pe zi | 200 mg de doua ori pe zi | 100 mg de doua ori pe zi |
*Este, de asemenea, valabil si pentru pacientii cu varsta de 15 ani si peste.
Durata tratamentului
Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de raspunsul clinic si micologic al pacientului. Expunerea de lunga durata la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Ajustarea dozelor (adulti)
Daca raspunsul terapeutic este inadecvat, doza de intretinere in cazul administrarii orale poate fi crescuta la 300 mg de doua ori pe zi. La pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg, doza orala poate fi crescuta la 150 mg, de doua ori pe zi.
Daca pacientul nu tolereaza tratamentul cu doze mai mari, doza orala se reduce treptat cu cate 50 mg, pana la doza de intretinere de 200 mg de doua ori pe zi (sau la 100 mg de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg).
In cazul utilizarii pentru profilaxie, vezi informatiile de mai jos.
Copii (cu varsta intre 2 si sub 12 ani) si adolescenti cu varsta mica si greutate corporala mica (cu varsta intre 12 si 14 ani si greutatea corporala sub 50 kg)
Voriconazolul trebuie administrat in aceleasi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la acesti adolescenti modul de metabolizare a voriconazolului sa se asemene mai mult cu cel al copiilor, decat al adultilor.
Dozele recomandate sunt dupa cum urmeaza:
| Administrare intravenoasa | Administrare orala | |
| Doza de incărcare (primele 24 de ore) | 9 mg/kg la interval de 12 ore | Nu este recomandat |
| Doza de intretinere (dupa primele 24 de ore) | 8 mg/kg de doua ori pe zi | 9 mg/kg de doua ori pe zi (o doza maxima de 350 mg de doua ori pe zi) |
Nota: Pe baza unei analize a farmacocineticii in cadrul unei populatii de 112 copii imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani si 26 adolescenti imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 12 si
sub 17 ani.
Se recomanda initierea tratamentului pe cale intravenoasa, iar administrarea orala trebuie luata in considerare numai dupa o imbunatatire clinica semnificativa. Trebuie luat in considerare faptul ca administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decat in cazul administrarii orale a unei doze de 9 mg/kg.
Aceste recomandari de administrare pe cale orala la copii se bazeaza pe studii in care voriconazolul a fost administrat sub forma de pulbere pentru suspensie orala. Bioechivalenta intre pulberea pentru suspensie orala si comprimate nu a fost investigata la copii si adolescenti. Tinand cont de faptul ca tranzitul gastro-intestinal la copii are o durata mica, absorbtia comprimatelor poate fi diferita la copii fata de adulti. De aceea, la copii cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani este recomandata utilizarea suspensiei orale.
Toate celelalte grupe de adolescenti (cu varsta intre 12 si 14 ani si ≥50 kg ; cu varsta intre 15 si 17 ani indiferent de greutatea corporala)
Voriconazolul trebuie administrat in aceleasi doze ca la adulti.
Ajustarea dozelor (la copii [cu varsta intre 2 si sub 12 ani] si la adolescenti cu varsta mica si cu greutate corporala mica [cu varsta intre 12 si 14 ani si greutatea corporala sub 50 kg])
Daca raspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza poate fi crescuta in trepte de cate 1 mg/kg (sau de cate 50 mg, daca a fost utilizata initial doza orala maxima de 350 mg). Daca pacientul nu tolereaza tratamentul, doza trebuie redusa in trepte de cate 1 mg/kg (sau de cate 50 mg, daca a fost utilizata initial doza orala maxima de 350 mg).
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta intre 2 si sub 12 ani cu insuficienta hepatica sau renala nu a fost studiata (vezi pct. 4.8 si 5.2).
Profilaxia la copii si adolescenti
Profilaxia trebuie initiata in ziua transplantului si poate fi administrata pana la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de riscul de aparitie a unei infectii fungice invazive (IFI), asa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai in cazul in care se continua imunosupresia sau in caz de boala grefa contra gazda (BGCG), administrarea poate fi continuata pana la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).
Doze
Schema terapeutica recomandata pentru profilaxie este aceeasi ca cea indicata pentru tratament la grupele de varsta respective. Va rugam sa consultati tabelele cu schemele terapeutice indicate in caz de tratament de mai sus.
Durata profilaxiei
Siguranta si eficacitatea utilizarii voriconazolului pe o perioada mai mare de 180 de zile nu a fost studiata in mod adecvat in studiile clinice.
Utilizarea voriconazolului in profilaxie pe o perioada mai mare de 180 de zile (6 luni) necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Urmatoarele instructiuni se aplica atat tratamentului, cat si profilaxiei
Ajustarea dozelor
Pentru utilizarea in scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandata in caz de lipsa de eficacitate sau reactii adverse legate de tratament. In cazul aparitiei reactiilor adverse legate de tratament, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii voriconazolului si utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Ajustarea dozelor in cazul administrarii concomitente
Fenitoina poate fi administrata concomitent cu voriconazolul, daca se creste doza orala de intretinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de doua ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de doua ori pe zi, pe cale orala, la pacientii cu greutatea corporala sub 40 kg), vezi pct. 4.4 si 4.5.
Administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina trebuie evitata, daca este posibil. Totusi, daca administrarea concomitenta este absolut necesara, se poate creste doza orala de intretinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de doua ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de doua ori pe zi, pe cale orala, la pacientii cu greutatea corporala sub 40 kg), vezi pct. 4.4 si 4.5.
Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul daca doza de intretinere pentru voriconazol este crescuta la 400 mg, administrata la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusa cu 50%, de exemplu la 300 mg o data pe zi. Atunci cand tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluata doza de efavirenz administrata initial (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Varstnici
Nu este necesata ajustarea dozelor pentru pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala
Farmacocinetica voriconazolului administrat oral nu este influentata de insuficienta renala. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozelor administrate pe cale orala la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la severa (vezi pct. 5.2).
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O sedinta de hemodializa de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului intr-o cantitate suficienta pentru a fi necesara ajustarea dozelor.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B) tratati cu voriconazol, se recomanda folosirea dozei standard de incarcare, insa doza de intretinere trebuie sa fie de doua ori mai mica decat doza standard de intretinere (vezi pct. 5.2).
Administrarea voriconazolului nu a fost studiata la pacientii cu ciroza hepatica cronica severa (Child- Pugh C).
Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranta administrarii voriconazolului la pacientii cu rezultate anormale la testele functionale hepatice (valori peste 5 ori limita superioara a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).
Administrarea voriconazolului a fost asociata cu cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice si semne clinice de afectare hepatica, cum este icterul si nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscul potential. Pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie monitorizati atent pentru toxicitatea medicamentoasa (vezi pct.
4.8).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea voriconazolului la copii cu varsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Comprimatele filmate Voriconazol Zentiva trebuie luate cu cel putin o ora inainte de masa sau la o ora dupa masa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.
Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina sau ivabradina, deoarece cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori, la torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu rifampicina, carbamazepina, fenobarbital si sunatoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente sa scada semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol (vezi pct. 4.5).
Este contraindicata administrarea concomitenta de doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o data pe zi sau mai mari, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol la subiecti sanatosi. De asemenea, voriconazolul creste semnificativ concentratiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu doze mari de ritonavir (400 mg si peste, de doua ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice de voriconazol la subiectii sanatosi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).
Administrarea concomitenta cu alcaloizi de ergot (ergotamina, dihidroergotamina), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratia plasmatica de sirolimus (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentratiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de intrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de voriconazol cu lurasidona, deoarece cresterile semnificative ale expunerii la lurasidona au potential pentru aparitia reactiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu venetoclax la initiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice de venetoclax si creste riscul de sindrom de liza tumorala (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Hipersensibilitate
Voriconazol trebuie prescris cu prudenta pacientilor cu hipersensibilitate la alti derivati azolici (vezi pct. 4.8).
Functia cardiovasculara
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsada a varfurilor la pacienti tratati cu voriconazol si care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de chimioterapie cardiotoxica, cardiomiopatie, hipokaliemie si administrare concomitenta de medicamente cu risc potential.
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni cu potential proaritmic, cum sunt:
Intervalul QTc prelungit congenital sau dobandit.
Cardiomiopatia, in special atunci cand insuficienta cardiaca este prezenta.
Bradicardia sinusala.
Prezenta aritmiilor simptomatice.
Administrarea concomitenta de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si corectate, daca este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sanatosi care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrarii de doze unice de voriconazol de pana la 4 ori doza uzuala zilnica. La niciunul dintre subiecti nu a fost constatata prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevanta de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Toxicitate hepatica
In studiile clinice, au fost raportate cazuri de reactii hepatice grave in cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatita manifesta clinic, colestaza si insuficienta hepatica fulminanta, inclusiv letala). Aparitiile reactiilor hepatice au fost semnalate in principal la pacientii cu afectiuni preexistente grave (mai ales afectiuni hematologice maligne). La unii pacienti fara alti factori de risc identificati, au aparut reactii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatita si icter. Afectarea functiei hepatice a fost, de obicei, reversibila la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea functiei hepatice
Pacientii tratati cu voriconazol trebuie monitorizati cu atentie pentru toxicitate hepatica. Abordarea clinica trebuie sa includa evaluarea paraclinica a functiei hepatice (in special valorile serice ale AST si ALT), la initierea tratamentului cu voriconazol si cel putin saptamanal pentru prima luna de tratament. Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil; totusi, daca pe baza evaluarii raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecventa monitorizarii poate fi redusa la o data pe luna, daca nu sunt modificari ale testelor functionale hepatice.
Daca valorile testelor fuctionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt, cu exceptia cazului in care evaluarea medicala a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifica utilizarea acestuia in continuare.
Monitorizarea functiei hepatice trebuie efectuata atat la copii si adolescenti, cat si la adulti. Reactii adverse dermatologice grave
Fototoxicitate
In plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reactii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinica si pseudoporfirie. Este recomandat ca toti pacientii, inclusiv copiii sa evite expunerea directa la lumina soarelui, in timpul tratamentului cu voriconazol si sa utilizeze masuri de protectie, cum sunt hainele si produsele cu factor inalt de protectie solara (FPS).
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiti pacienti, dintre care unii au prezentat reactii fototoxice in antecedente. Daca apar reactii de fototoxicitate, trebuie avut in vedere un consult multidisciplinar, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice si pacientul trebuie indrumat catre un medic dermatolog. In situatia in care tratamentul cu voriconazol este continuat, in pofida aparitiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuata o evaluare dermatologica sistematica si regulata, pentru a permite detectarea si tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt daca sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos sectiunea Tratamentul de lunga durata).
Reactii adverse cutanate severe
La utilizarea voriconazolului au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv Sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Daca un pacient dezvolta eruptii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizati cu atentie, iar daca leziunile se agraveaza, tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt.
Evenimente suprarenaliene
A fost raportata insuficienta suprarenaliana la pacienti carora li se administrau alti azoli (de exemplu,
ketoconazol).
Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienta suprarenaliana la pacienti carora li se administra azoli, inclusiv voriconazol. La pacientii carora li se administrau azoli cu sau fara corticosteroizi in asociere a fost raportata insuficienta suprarenaliana. La pacientii carora li se administrau azoli fara corticosteroizi, insuficienta suprarenaliana este legata de inhibarea directa a steroidogenezei de catre azoli. La pacientii carora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociata cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi si supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fara insuficienta suprarenaliana ulterioara la pacientii carora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.
Pacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atat in timpul tratamentului, cat si atunci cand voriconazolul este intrerupt (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sa fie instruiti sa solicite imediat ingrijiri medicale daca dezvolta semne si simptome de sindrom Cushing sau de insuficienta suprarenaliana.
Tratamentul de lunga durata
Expunerea de lunga durata (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc si, de aceea, medicii trebuie sa ia in considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 si 5.1).
Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat in relatie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol.
Periostita neinfectioasa cu concentratii crescute de fluor si fosfataza alcalina a fost raportata la pacientii la care s-a efectuat un transplant. Daca un pacient dezvolta durere osoasa si semne radiologice sugestive de periostita, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, dupa consultul multidisciplinar.
Reactii adverse oculare
Au fost raportate cazuri de reactii adverse oculare prelungite, incluzand vedere incetosata, nevrita optica si edem papilar (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse renale
Insuficienta renala acuta a fost observata la pacientii cu afectiuni severe, tratati cu voriconazol. Este posibil ca pacientii tratati cu voriconazol sa fie tratati concomitent si cu alte medicamente cu potential nefrotoxic si sa prezinte afectiuni concomitente care sa duca la diminuarea functiei renale (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea functiei renale
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia functiei renale anormale. Monitorizarea trebuie sa includa evaluarea de laborator, in special valorile creatininemiei.
Monitorizarea functiei pancreatice
Pacientii, in special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acuta (de exemplu chimioterapie recenta, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu voriconazol. In aceasta situatie clinica, poate fi luata in considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea la copii cu varsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 si 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu varsta de doi ani si peste. La copii si adolescenti s-a observat o incidenta mai mare a cresterilor concentratiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Functia hepatica trebuie monitorizata atat la copii si adolescenti, cat si la adulti. Biodisponibilitatea orala poate fi limitata in cazul copiilor cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 12 ani cu malabsorbtie si cu greutatea corporala
mult mai mica decat cea corespunzatoare varstei. In aceasta situatie, se recomanda administrarea intravenoasa a voriconazolului.
Reactii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)
Frecventa reactiilor de fototoxicitate este mai mare la copii si adolescenti. Deoarece a fost raportata evolutia catre CCS, sunt necesare masuri stricte de fotoprotectie la acest grup de pacienti. La copiii care prezinta leziuni de imbatranire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelidele, se recomanda evitarea soarelui si supraveghere dermatologica, chiar si dupa intreruperea tratamentului.
Profilaxie
In cazul reactiilor adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reactii cutanate severe inclusiv fototoxicitate si CCS, tulburari oculare severe sau prelungite si periostita), trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu voriconazol si utilizarea de medicamente antifungice alternative.
Fenitoina (substrat al CYP2C9 si inductor puternic al CYP450)
Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de fenitoina in cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)
Atunci cand voriconazolul se administreaza concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescuta la 400 mg, administrata la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scazuta la 300 mg, administrata la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).
Glasdegib (substrat al CYP3A4)
Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale glasdegib si cresterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG.
Inhibitori de tirozin kinaza (substrat al CYP3A4)
Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinaza metabolizati de CYP3A4 sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinaza si a riscului de reactii adverse. Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinaza si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.5).
Rifabutina (inductor al CYP450)
Se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei, precum si a reactiilor adverse la rifabutina (de exemplu uveita), atunci cand rifabutina se administreaza concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).
Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)
Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si ritonavir in doze mici (100 mg de doua ori pe zi), cu exceptia situatiei in care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifica administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)
Nu este recomandata administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus, deoarece este de asteptat ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimusului. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandari privind dozele in aceasta situatie (vezi pct. 4.5).
Metadona (substrat al CYP3A4)
Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si toxicitatii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci cand aceasta se administreaza concomitent cu voriconazolul,
deoarece concentratiile plasmatice de metadona au crescut in urma administrarii acesteia impreuna cu voriconazolul. Poate fi necesara reducerea dozei de metadona (vezi pct. 4.5).
Opioizi cu durata scurta de actiune (substrat al CYP3A4)
In cazul administrarii concomitente cu voriconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioizi cu durata scurta de actiune, cu structura similara cu alfentanilul si metabolizati de catre izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de injumatatire plasmatica al alfentanilului este prelungit de patru ori in cazul administrarii concomitente cu voriconazol si, intr-un studiu publicat independent, utilizarea concomitenta de voriconazol si fentanil a determinat o crestere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (incluzand o perioada mai lunga de monitorizare a functiei respiratorii).
Opioizi cu durata lunga de actiune (substrat al CYP3A4)
Trebuie luata in considerare reducerea dozei de oxicodona si a altor opioizi cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodona) in cazul administrarii concomitente cu voriconazol. Poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4)
Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala si a fluconazolului pe cale orala a determinat o crestere semnificativa a Cmax si a ASCτ pentru voriconazol la subiecti sanatosi. Nu s-au stabilit doze mai mici si/sau frecvente de administrare mai rare pentru voriconazol si fluconazol, care sa elimine acest efect. Monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului este recomandata daca voriconazolul este administrat dupa fluconazol (vezi pct. 4.5).
Excipienti
Lactoza
Voriconazol Zentiva comprimate filmate contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Voriconazolul este metabolizat de catre izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 si CYP3A4 si inhiba activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice ale voriconazolului, existand posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste izoenzime ale CYP450, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, desi cresterea ASC este dependenta de substrat (vezi tabelul de mai jos).
Cu unele exceptii ce vor fi specificate, interactiunile medicamentoase au fost studiate dupa atingerea starii de echilibru la subiecti adulti sanatosi, de sex masculin, carora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de doua ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte grupe de pacienti si alte cai de administrare.
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii tratati concomitent cu medicamente care sunt cunoscute ca prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitenta este contraindicata atunci cand exista si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida si ivabradina) (vezi mai jos si pct. 4.3).
Tabel privind interactiunile
Interactiunile intre voriconazol si alte medicamente sunt enumerate in tabelul de mai jos (o data pe
zi - „QD”, de doua ori pe zi - „BID”, de trei ori pe zi - „TID” si nedeterminat - „ND”). Directia sagetii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazeaza pe intervalul de incredere 90% al mediei geometrice si este reprezentata ca fiind in interiorul (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%.
Asterixul (*) indica o interactiune reciproca. ASCτ, ASCt si ASC0-∞ reprezinta aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp de la momentul zero la momentul cu masuratori detectabile si, respectiv, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp de la momentul zero la infinit.
Interactiunile din tabel sunt prezentate in urmatoarea ordine: contraindicatii, interactiuni care necesita ajustarea dozelor si monitorizare atenta clinica si/sau biologica si, in final, interactiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicatii clinice in aceasta arie terapeutica.
| Medicament[Mecanismul interactiunii] | InteractiuneModificari ale mediei geometrice (%) | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina, terfenadina si ivabradina[substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori, laaparitia torsadei vârfurilor | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| Carbamazepina si medicamente barbiturice cu durata lunga de actiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital)[inductori puternici ai CYP450] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, carbamazepina si medicamentele barbiturice cu durata lunga de actiune pot scadea semnificativ concentratiile plasmatice alevoriconazolului. | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic al reverstranscriptazei)[inductor al CYP450, inhibitor si substrat al CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz ASCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol ASCτ ↓ 77% | Administrarea concomitenta de voriconazol in doze standard cu efavirenz in doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicata (vezi pct. 4.3). |
| Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* | Comparativ cu efavirenz 600 mg QD,Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz ASC τ ↑ 17%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID,Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol ASCτ ↓ 7% | Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz daca doza de intretinere a voriconazolului este crescuta la 400 mg BID si doza de efavirenz este scazuta la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este intrerupt, trebuie reinstituita doza initiala de efavirenz (vezi pct. 4.2 si4.4). |
| Alcaloizii de ergot (de exemplu ergotamina si dihidroergotamina) [substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazolul sa determine | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| cresterea concentratiei plasmatice a alcaloizilor deergot, putând duce la ergotism. | ||
| Lurasidona[substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazol sa determine cresterea semnificativa aconcentratiei plasmatice a lurasidonei. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Naloxegol[substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazol sa determine cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice analoxegol. | Contraindicat (vezi pct. 4.3) |
| Rifabutina[inductor puternic al CYP450] | Administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina trebuie evitata, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile. Doza de intretinere a voriconazolului poate fi crescuta la 5 mg/kg, administrata intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg, administrata oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrata oral BID, la pacientii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).in cazul administrarii concomitente de rifabutina si voriconazol, se recomanda monitorizarea atenta a hemogramei complete si a reactiilor adverse la rifabutina (de exemplu uveita). | |
| 300 mg QD | Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol ASCτ ↓ 78% | |
| 300 mg QD (administrata concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* | Comparativ cu voriconazol 200 mg BID,Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol ASCτ ↓ 32% | |
| 300 mg QD (administrata concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* | Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina ASCτ ↑ 331%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID,Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol ASCτ ↑ 87% | |
| Rifampicina (600 mg QD)[inductor puternic al CYP450] | Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol ASCτ ↓ 96% | Contraindicata (vezi pct.4.3) |
| Ritonavir (inhibitor de proteaza)[inductor puternic al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4] | ||
| Doza mare (400 mg BID) | Ritonavir Cmax si ASCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol ASCτ ↓ 82% | Administrarea concomitenta de voriconazol si doze mari de ritonavir (400 mg si peste BID) este contraindicata (vezi pct. 4.3). |
| Doza mica (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir ASCτ ↓13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazol ASCτ ↓ 39% | Administrarea concomitenta de voriconazol si doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitata, cu exceptia situatiei in care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justificaadministrarea de voriconazol. |
| Sunatoare[inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P]300 mg TID (administrareconcomitenta cu voriconazol 400 mg in doza unica) | intr-un studiu publicat independent, voriconazol ASC0−∞ ↓ 59% | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| Tolvaptan[substrat al CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este posibil ca voriconazol sa determine cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice atolvaptan. | Contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| Venetoclax [substrat CYP3A] | Desi nu au fost realizate studii clinice in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale venetoclax. | Administrarea concomitenta de voriconazol este contraindicata la inițiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesara reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, in timpul dozarii zilnice stabile: se recomanda monitorizarea atenta a semnelor detoxicitate. |
| Fluconazol (200 mg QD) | Voriconazol Cmax ↑ 57% | Nu s-au stabilit doza si/sau |
| [inhibitor al CYP2C9, | Voriconazol ASCτ ↑ 79% | frecventa de administrare mai |
| CYP2C19 si CYP3A4] | Fluconazol Cmax ND | mici pentru voriconazol si |
| Fluconazol ASCτ ND | fluconazol, care sa elimine | |
| acest efect. Monitorizarea | ||
| reactiilor adverse asociate | ||
| voriconazolului este | ||
| recomandata daca | ||
| voriconazolul este administrat | ||
| dupa fluconazol. | ||
| Fenitoina[substrat al CYP2C9si inductor puternic al CYP450]300 mg QD | Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol ASCτ ↓ 69% | Administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina trebuie evitata, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de fenitoina. |
| 300 mg QD (administrata concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* | Fenitoina Cmax ↑ 67% Fenitoina ASCτ ↑ 81%Comparativ cu voriconazol 200 mg BID,Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol ASCτ ↑ 39% | Fenitoina poate fi administrata concomitent cu voriconazolul atunci când doza de intretinere de voriconazol este crescuta la 5 mg/kg, administrata intravenos BID, sau de la 200 mg la 400 mg, administrata oral BID (de la 100 mg la 200 mg,administrate oral BID, la |
| pacientii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). | ||
| Letermovir[inductor al CYP2C9 si CYP2C19] | Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% | Daca nu poate fi evitata administrarea concomitenta de voriconazol cu letermovir, monitorizati pierdereaeficacitatii voriconazolului. |
| Glasdegib[substrat al CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazol sa mareasca concentratiile plasmatice ale glasdegib si sacreasca riscul de prelungire a intervalului QTc. | Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG (vezipct. 4.4). |
| Inhibitori de tirozin kinaza (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib)[substraturi ale CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazol sa mareasca concentratiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinaza metabolizati deCYP3A4. | Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitori de tirozin kinaza (vezi pct. 4.4). |
| AnticoagulanteWarfarina (30 mg in doza unica, administrata concomitent cu voriconazol 300 mg BID) [substrat al CYP2C9]Alte anticoagulante cumarinice cu administrare orala (de exemplu fenprocumona, acenocumarol)[substraturi ale CYP2C9 siCYP3A4] | Cresterea maxima a timpului de protrombina a fost de aproximativ 2 ori.Desi nu au fost realizate studii in acest sens, voriconazolul poate creste concentratiile plasmatice ale cumarinicelor, ceea ce poate determina cresterea timpului deprotrombina. | La pacientii tratati concomitent cu cumarinice si voriconazol, timpul de protrombina trebuie monitorizat atent, iar doza de anticoagulante trebuie ajustata corespunzator. |
| Ivacaftor[substrat CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice aleivacaftor, cu risc de reactii adverse crescute. | Se recomanda reducerea dozei de ivacaftor. |
| Benzodiazepine[substraturi ale CYP3A4]Midazolam (0,05 mg/kgi.v. doza unica) | Trebuie luata in considerare scaderea dozelor de benzodiazepine. | |
| Midazolam (7,5 mg oral, doza unica)Alte benzodiazepine (de exemplu triazolam, alprazolam) | intr-un studiu independent, publicat, AUC–∞ a midazolam↑ de 3,7 oriintr-un studiu independent, publicat, Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3 oriDesi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat |
| ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale altor benzodiazepinelor metabolizate prin intermediulCYP3A4 si sa determine un efect sedativ prelungit. | ||
| Imunosupresoare[substraturi ale CYP3A4] | ||
| Sirolimus (2 mg in doza unica) | intr-un studiu publicat independent, Sirolimus Cmax↑ 6,6 oriSirolimus ASC0−∞↑ 11 ori | Administrarea concomitenta de voriconazol si sirolimus este contraindicata (vezi pct. 4.3). |
| Everolimus[de asemenenea substrat al glicoproteinei P] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazol sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimus. | Administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus nu este recomandata deoarece este de asteptat ca voriconazol sa mareasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4). |
| Ciclosporina (la pacientii cu transplant renal, in faza stabila, aflati in tratament de lunga durata cu ciclosporina) | Ciclosporina Cmax ↑ 13% Ciclosporina ASCτ ↑ 70% | La initierea tratamentului cu voriconazol la pacienti aflati deja in tratament cu ciclosporina, se recomanda ca dozele de ciclosporina sa fie reduse la jumatate, iar concentratiile plasmatice de ciclosporina sa fie atent monitorizate. Cresterea concentratiilor plasmatice de ciclosporina a fost asociata cu nefrotoxicitate.Când se intrerupe tratamentul cu voriconazol, concentratiile plasmatice de ciclosporina trebuie atent monitorizate si dozele trebuie crescute dupa cum este necesar. |
| Tacrolimus (0,1 mg/kg in doza unica) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% Tacrolimus ASCt ↑ 221% | La initierea tratamentului cu voriconazol la pacientii deja aflati in tratament cu tacrolimus, se recomanda reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza initiala, precum si monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de tacrolimus.Cresterea concentratiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociata cu nefrotoxicitate.Când se intrerupe tratamentul cu voriconazol, concentratiileplasmatice de tacrolimus |
| trebuie atent monitorizate si dozele trebuie crescute dupacum este necesar. | ||
| Opioizi cu durata lunga de actiune[substraturi ale CYP3A4]Oxicodona (10 mg in doza unica) | intr-un studiu publicat independent, Oxicodona Cmax↑ 1,7 oriOxicodona ASC0−∞↑ 3,6 ori | Trebuie luata in considerare reducerea dozei de oxicodona si a altor opioizi cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodona). Poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverseasociate opioizilor. |
| Metadona (32-100 mg QD)[substrat al CYP3A4] | D-metadona (metabolitul farmacologic activ) Cmax↑ 31% D-metadona (metabolitul farmacologic activ) ASCτ↑ 47%L-metadona Cmax↑ 65%L-metadona ASCτ↑ 103% | Se recomanda monitorizarea frecventa pentru reactii adverse si toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadona poate finecesara. |
| Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9]Ibuprofen (400 mg in doza unica) Diclofenac (50 mg in doza unica) | L-Ibuprofen Cmax↑ 20%L-Ibuprofen ASC0−∞↑ 100%Diclofenac Cmax↑ 114%Diclofenac ASC0−∞↑ 78% | Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a toxicitatii legate de AINS. Reducerea dozelor de AINS poate fi necesara. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 si CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol ASCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol ASCτ ↑ 41%Alti inhibitori de pompa de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibati de voriconazol, ceea ce poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a acestormedicamente. | Nu se recomanda ajustarea dozelor de voriconazol.La initierea tratamentului cu voriconazol la pacientii aflati deja in tratament cu omeprazol in doze de 40 mg sau mai mari, se recomanda reducerea la jumatate a dozelor de omeprazol. |
| Contraceptive orale*[substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19]Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etinilestradiol Cmax↑ 36%Etinilestradiol ASCτ↑ 61%Noretisterona Cmax↑ 15%Noretisterona ASCτ↑ 53%Voriconazol Cmax↑ 14%Voriconazol ASCτ↑ 46% | Suplimentar monitorizarii reactiilor adverse legate de voriconazol, este recomandata si monitorizarea reactiiloradverse legate de contraceptivele orale. |
| Opioizi cu durata scurta de actiune[substraturi ale CYP3A4]Alfentanil (20 μg/kg in doza unica, administrat concomitent cu naloxona)Fentanil (5 μg/kg in doza unica) | intr-un studiu publicat independent,Alfentanil ASC0−∞↑ 6 oriintr-un studiu publicat independent,Fentanil ASC0−∞↑ 1,34 ori | Trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioizi cu durata scurta de actiune, cu structura similara cu alfentanilul si metabolizati prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil).Se recomanda monitorizareasuplimentara si frecventa a |
| pacientilor pentru aparitia deprimarii respiratorii si a altor reactii adverse asociateopioizilor. | ||
| Statine (de exemplu lovastatina)[substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiei plasmatice a statinelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 si poate duce larabdomioliza. | Daca administrarea concomitenta de voriconazol cu statine metabolizate de CYP3A4 nu poate fi evitata, trebuieluata in considerare scaderea dozei de statine. |
| Sulfonilureice (de exemplu tolbutamida, glipizida, gliburida) [substraturi ale CYP2C9] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiei plasmatice a sulfonilureicelorsi sa provoace hipoglicemie. | Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei. Trebuie luata in considerare scaderea dozelor de sulfonilureice. |
| Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristina si vinblastina) [substraturi ale CYP3A4] | Desi nu au fost realizate studii in acest sens, este de asteptat ca voriconazolul sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca si aparitia deneurotoxicitate. | Trebuie luata in considerare scaderea dozelor de alcaloizi din vinca. |
| Alti inhibitori de proteaza HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir si nelfinavir)* [Substaturi si inhibitori ai CYP3A4] | Nu au fost realizate studii clinice in acest sens. Studiile in vitro sugereaza ca voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor de proteaza HIV si ca metabolizarea voriconazolului poate fi inhibata de inhibitoriide proteaza HIV. | Se recomanda monitorizarea atenta pentru aparitia toxicitatii la medicament si/sau pentru lipsa eficacitatii si poate fi necesara ajustarea dozei. |
| Alti inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdina, nevirapina)*[substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] | Nu au fost realizate studii clinice in acest sens. Studiile in vitro demonstreaza ca metabolizarea voriconazolului poate fi inhibata de INNRT si ca voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazolului sugereaza faptul ca metabolizareavoriconazolului poate fi stimulata de INNRT. | Se recomanda monitorizarea atenta a aparitiei oricaror fenomene de toxicitate medicamentoasa si/sau lipsa a eficacitatii si poate fi necesara ajustarea dozelor. |
| Tretinoina[substrat al CYP3A4] | Cu toate ca nu au fost realizate studii in acest sens, voriconazol poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale tretinoinei si la cresterea riscului de reactii adverse (pseudotumor cerebri,hipercalcemie). | Se recomanda ajustarea dozei de tretinoina in timpul tratamentului cu voriconazol si dupa intreruperea acestuia. |
| Cimetidina (400 mg BID)[inhibitor nespecific al CYP450, | Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol ASCτ ↑ 23% | Nu este necesara ajustarea dozelor |
| care creste pH-ul gastric] | ||
| Digoxina (0,25 mg QD)[substrat al glicoproteinei P] | Digoxina Cmax ↔ Digoxina ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor |
| Indinavir (800 mg TID)[inhibitor si substrat al CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir ASCτ ↔Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor |
| Antibiotice macrolideEritromicina (1 g BID)[inhibitor al CYP3A4]Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazol Cmax si ASCτ ↔Voriconazol Cmax si ASCτ ↔Nu se cunoaste efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. | Nu este necesara ajustarea dozelor |
| Acid micofenolic (1 g in doza unica)[substrat al UDP-glucuroniltransferazei] | Acid micofenolic Cmax↔ Acid micofenolic ASCt↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor |
| CorticosteroiziPrednisolon (60 mg in doza unica)[substrat al CYP3A4] | Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon ASC0−∞↑ 34% | Nu este necesara ajustarea dozelorPacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atât in timpul tratamentului, cât si atunci când voriconazoluleste intrerupt (vezi pct. 4.4). |
| Ranitidina (150 mg BID)[creste pH-ul gastric] | Voriconazol Cmax si ASCτ ↔ | Nu este necesara ajustarea dozelor |
Sarcina
Sarcina
Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential pentru om.
Voriconazol nu trebuie administrat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru mama depaseste in mod cert riscul potential pentru fat.
Femei aflate la varsta fertila
In timpul tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze intotdeauna masuri contraceptive eficace.
Alaptarea
Excretia voriconazolului in laptele matern nu a fost s