Voriconazol 200mg Pulbere solutie perfuzabila, 1 flacon x 25ml, Zentiva

Indicatii
Voriconazol Zentiva este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg si este indicat la adulti, adolescenti si copii cu varsta de 2 ani si peste, in:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacientii fara neutropenie.

Tratamentul infectiilor cu Candida grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv C. krusei). Tratamentul infectiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. si Fusarium spp.

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila trebuie administrat ca tratament de prima intentie la pacientii cu infectii progresive, care pot pune in pericol viata.

Profilaxia infectilor fungice invazive la pacientii la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH), cu risc crescut.
 
Dozaj
Doze

Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate si, daca este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia (vezi pct. 4.4).

Se recomanda ca Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila sa fie administrat cu o viteza maxima de 3 mg/kg pe ora, in decurs de 1-3 ore.

De asemenea, voriconazolul este disponibil sub forma de comprimate filmate cu concentratii de 50 mg si 200 mg si sub forma de pulbere pentru suspensie orala cu concentratia de 40 mg/ml.

Tratament

Adulti

Tratamentul trebuie initiat cu doza de incarcare specifica schemei terapeutice cu administrare intravenoasa sau orala de voriconazol necesara atingerii in Ziua 1 a unor concentratii plasmatice foarte apropiate de concentratia plasmatica de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilitatii crescute dupa administrare orala (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasa la cea orala, atunci cand este indicat clinic.

In tabelul urmator sunt prezentate informatii detaliate cu privire la dozele recomandate:

*Este, de asemenea, valabil si pentru pacientii cu varsta de 15 ani si peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de raspunsul clinic si micologic al pacientului. Expunerea de lunga durata la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranta administrarii intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor (adulti)

Daca pacientul nu poate tolera tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de doua ori pe zi, se reduce doza la 3 mg/kg de doua ori pe zi.

Daca raspunsul terapeutic este inadecvat, doza de intretinere in cazul administrarii orale poate fi crescuta la 300 mg de doua ori pe zi. La pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg, doza administrata oral poate fi crescuta la 150 mg, de doua ori pe zi.

Daca pacientul nu tolereaza tratamentul cu doze mai mari, doza administrata oral se reduce treptat cu cate 50 mg, pana la doza de intretinere de 200 mg de doua ori pe zi (sau la 100 mg de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 40 kg).

In cazul utilizarii pentru profilaxie, vezi informatiile de mai jos.

Copii (cu varsta intre 2 si mai putin de 12 ani) si adolescenti cu varsta mica si greutate corporala mica (cu varsta intre 12 si 14 ani si greutatea corporala mai mica de 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat in aceleasi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la acesti adolescenti modul de metabolizare a voriconazolului sa se asemene mai mult cu cel al copiilor, decat cu cel al adultilor.

Dozele recomandate sunt dupa cum urmeaza:

Nota: Pe baza unei analize a farmacocineticii in cadrul unei populatii de 112 copii imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 2 si < 12 ani si 26 adolescenti imunocompromisi cu varsta cuprinsa intre 12 si mai putin de 17 ani.

Se recomanda initierea tratamentului pe cale intravenoasa, iar administrarea orala trebuie luata in considerare numai dupa o imbunatatire clinica semnificativa. Trebuie luat in considerare faptul ca administrarea intravenoasa a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decat in cazul administrarii orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toate celelalte grupe de adolescenti (cu varsta intre 12 si 14 ani si greutatea corporala mai mare sau egala cu 50 kg ; cu varsta intre 15 si 17 ani indiferent de greutatea corporala)

Voriconazolul trebuie administrat in aceleasi doze ca la adulti.

Ajustarea dozelor (la copii [cu varsta intre 2 si mai putin de 12 ani] si la adolescenti cu varsta mica si cu greutate corporala mica [cu varsta intre 12 si 14 ani si greutatea corporala mai mica de 50 kg])

Daca raspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza poate fi crescuta in trepte de cate 1 mg/kg. Daca pacientul nu tolereaza tratamentul, doza trebuie redusa in trepte de cate 1 mg/kg.

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta intre 2 si mai putin de 12 ani cu insuficienta hepatica sau renala nu a fost studiata (vezi pct. 4.8 si 5.2).

Profilaxia la copii si adolescenti

Profilaxia trebuie initiata in ziua transplantului si poate fi administrata pana la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie sa fie cat mai scurta posibil, in functie de riscul de aparitie a unei infectii fungice invazive (IFI), asa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai in cazul in care se continua imunosupresia sau in caz de boala grefa contra gazda (BGCG), administrarea poate fi continuata pana la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).

Doze

Schema terapeutica recomandata pentru profilaxie este aceeasi ca cea indicata pentru tratament la grupele de varsta respective.

Va rugam sa consultati tabelele cu schemele terapeutice indicate in caz de tratament de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranta si eficacitatea utilizarii voriconazolului pe o perioada mai mare de 180 de zile nu au fost studiate in mod adecvat in studiile clinice.

Utilizarea voriconazolului in profilaxie pe o perioada mai mare de 180 de zile (6 luni) necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 si 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranta administrarii intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Urmatoarele instructiuni se aplica atat tratamentului, cat si profilaxiei

Ajustarea dozelor

Pentru utilizarea in scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandata in caz de lipsa de eficacitate sau reactii adverse legate de tratament. In cazul aparitiei reactiilor adverse legate de tratament, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii voriconazolului si utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Ajustarea dozelor in cazul administrarii concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazolul, daca se creste doza de intretinere pentru voriconazol la 5 mg/kg, administrata intravenos de doua ori pe zi, vezi pct. 4.4 si 4.5.

Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul daca doza de intretinere pentru voriconazol este crescuta la 400 mg, administrata la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusa cu 50%, de exemplu la 300 mg o data pe zi. Atunci cand tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluata utilizarea dozei de efavirenz administrate initial (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Varstnici

Nu este necesata ajustarea dozelor pentru pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (clearance al creatininei < 50 ml/min), apare acumularea in organism a vehiculului pentru administrare intravenoasa hidroxipropilbetadex. La acesti pacienti, voriconazolul trebuie administrat oral, cu exceptia situatiei in care raportul dintre risc si beneficiu terapeutic justifica administrarea intravenoasa de voriconazol. In acest caz, concentratiile plasmatice de creatinina trebuie atent monitorizate si, daca acestea cresc, trebuie luata in considerare trecerea la tratamentul cu voriconazol administrat oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacientii carora nu li se efectueaza hemodializa nu este recomandata.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O sedinta de hemodializa de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului intr-o cantitate suficienta pentru a fi necesara ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasa, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B) tratati cu voriconazol, se recomanda administrarea dozei standard de incarcare, insa doza de intretinere trebuie sa fie de doua ori mai mica decat doza standard de intretinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiata la pacientii cu ciroza hepatica cronica severa (Child- Pugh C).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranta administrarii voriconazolului la pacientii cu rezultate anormale la testele functionale hepatice (valori de peste 5 ori limita superioara a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).

Administrarea voriconazolului a fost asociata cu cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice si semne clinice de afectare hepatica, cum este icterul si nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta hepatica severa, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscul potential. Pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie monitorizati atent pentru toxicitatea medicamentoasa (vezi pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea voriconazolului la copii cu varsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.8 si 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele clinice care stabilesc siguranta administrarii intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii si adolescenti sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila necesita reconstituire si diluare (vezi pct 6.6) inaintea administrarii sub forma de perfuzie intravenoasa. Nu se injecteaza in bolus.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Administrarea concomitenta cu substraturi ale CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, chinidina sau ivabradina, deoarece cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc si, rareori, la torsada varfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu rifampicina, carbamazepina, fenobarbital si sunatoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente sa scada semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Este contraindicata administrarea concomitenta de doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai mari o data pe zi, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentratia plasmatica de voriconazol la subiecti sanatosi. De asemenea, voriconazolul creste semnificativ concentratiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu doze mari de ritonavir (400 mg si peste, de doua ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scaderea semnificativa a concentratiilor plasmatice de voriconazol la subiectii sanatosi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitenta cu alcaloizi de ergot (ergotamina, dihidroergotamina), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece cresterea concentratiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratia plasmatica de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentratiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de intrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc in mod semnificativ concentratiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de voriconazol cu lurasidona, deoarece cresterile semnificative ale expunerii la lurasidona au potential pentru aparitia reactiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu venetoclax la initiere si in timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice de venetoclax si creste riscul de sindrom de liza tumorala (vezi pct. 4.5).
 
Atentionari
Hipersensibilitate

Voriconazol Zentiva trebuie prescris cu prudenta pacientilor cu hipersensibilitate la alti derivati azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma farmaceutica cu administrare intravenoasa nu trebuie sa depaseasca 6 luni (vezi pct. 5.3).

Functia cardiovasculara

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsada a varfurilor la pacienti tratati cu voriconazol si care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de chimioterapie cardiotoxica, cardiomiopatie, hipokaliemie si administrare concomitenta de medicamente cu risc potential.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni cu potential proaritmic, cum sunt:

• Interval QTc prelungit congenital sau dobandit.
• Cardiomiopatie, in special atunci cand este prezenta insuficienta cardiaca.
• Bradicardie sinusala.
• Prezenta aritmiilor simptomatice.
• Administrare concomitenta de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Inaintea initierii si in timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia si hipocalcemia trebuie monitorizate si corectate, daca este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sanatosi, care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrarii de doze unice de voriconazol de pana la 4 ori mai mari decat doza uzuala zilnica. La niciunul dintre subiecti nu a fost constatata prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevanta de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reactii legate de perfuzie

In cursul tratamentului cu forma farmaceutica cu administrare intravenoasa de voriconazol, au fost observate reactii legate de perfuzie, indeosebi eritem facial si greata. In functie de severitatea acestor simptome, se poate decide intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitate hepatica

In studiile clinice, au fost raportate cazuri de reactii hepatice grave in cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatita manifesta clinic, colestaza si insuficienta hepatica fulminanta, inclusiv letala). Aparitiile reactiilor hepatice au fost semnalate in principal la pacientii cu afectiuni preexistente grave (mai ales afectiuni hematologice maligne). La unii pacienti fara alti factori de risc identificati, au aparut reactii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatita si icter. Afectarea functiei hepatice a fost, de obicei, reversibila la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea functiei hepatice

Pacientii tratati cu voriconazol trebuie monitorizati cu atentie pentru toxicitate hepatica. Abordarea clinica trebuie sa includa evaluarea paraclinica a functiei hepatice (in special valorile serice ale AST si ALT), la initierea tratamentului cu voriconazol si cel putin saptamanal pentru prima luna de tratament. Durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil; totusi, daca pe baza evaluarii raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecventa monitorizarii poate fi redusa la o data pe luna, daca nu sunt modificari ale testelor functionale hepatice.

Daca valorile testelor fuctionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt, cu exceptia cazului in care evaluarea medicala a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifica utilizarea acestuia in continuare.

Monitorizarea functiei hepatice trebuie efectuata atat la copii si adolescenti, cat si la adulti. Reactii adverse dermatologice grave

Fototoxicitate

In plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reactii cum sunt aparitia de efelide, lentigo, keratoza actinica si pseudoporfirie. Este recomandat ca toti pacientii, inclusiv copiii, sa evite

expunerea directa la lumina soarelui, in timpul tratamentului cu voriconazol si sa utilizeze masuri de protectie, cum sunt hainele si produsele cu factor inalt de protectie solara (FPS).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiti pacienti, dintre care unii au prezentat reactii fototoxice in antecedente. Daca apar reactii de fototoxicitate, trebuie avut in vedere un consult multidisciplinar, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol si administrarea altor medicamente antifungice si pacientul trebuie indrumat catre un medic dermatolog. In situatia in care tratamentul cu voriconazol este continuat, in pofida aparitiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuata o evaluare dermatologica sistematica si regulata, pentru a permite detectarea si tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt daca sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos sectiunea Tratamentul de lunga durata).

Reactii adverse cutanate severe

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Daca un pacient dezvolta eruptii cutanate, trebuie monitorizat cu atentie, iar daca leziunile se agraveaza, tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienta suprarenaliana la pacienti carora li se administra azoli, inclusiv voriconazol. La pacientii carora li se administrau azoli cu sau fara corticosteroizi in asociere a fost raportata insuficienta suprarenaliana. La pacientii carora li se administrau azoli fara corticosteroizi, insuficienta suprarenaliana este legata de inhibarea directa a steroidogenezei de catre azoli. La pacientii carora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociata cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi si supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fara insuficienta suprarenaliana ulterioara la pacientii carora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacientii care se afla in tratament de lunga durata cu voriconazol si corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid si corticosteroizi intranazali) trebuie sa fie monitorizati atent pentru disfunctie corticosuprarenaliana atat in timpul tratamentului, cat si atunci cand voriconazolul este intrerupt (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie sa fie instruiti sa solicite imediat ingrijiri medicale daca dezvolta semne si simptome de sindrom Cushing sau de insuficienta suprarenaliana.

Tratament de lunga durata

Expunerea de lunga durata (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesita o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc si, de aceea, medicii trebuie sa ia in considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat in relatie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol.

Periostita neinfectioasa cu concentratii crescute de fluor si fosfataza alcalina a fost raportata la pacientii la care s-a efectuat un transplant. Daca un pacient dezvolta durere osoasa si semne radiologice sugestive de periostita, trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, dupa consultul multidisciplinar.

Reactii adverse oculare

Au fost raportate cazuri de reactii adverse oculare prelungite, incluzand vedere incetosata, nevrita optica si edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse renale

Insuficienta renala acuta a fost observata la pacientii cu afectiuni severe tratati cu voriconazol. Este posibil ca pacientii tratati cu voriconazol sa fie tratati concomitent si cu alte medicamente cu potential nefrotoxic si sa prezinte afectiuni concomitente care sa duca la diminuarea functiei renale (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea functiei renale

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia disfunctiei renale. Monitorizarea trebuie sa includa evaluarea de laborator, in special valorile creatininemiei.

Monitorizarea functiei pancreatice

Pacientii, in special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acuta (de exemplu chimioterapie recenta, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizati cu atentie in timpul tratamentului cu voriconazol. In aceasta situatie clinica, poate fi luata in considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea la copii cu varsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 si 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu varsta de doi ani si peste. La copii si adolescenti s-a observat o incidenta mai mare a cresterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Functia hepatica trebuie monitorizata atat la copii si adolescenti, cat si la adulti. Biodisponibilitatea orala poate fi limitata in cazul copiilor cu varsta cuprinsa intre 2 si mai putin de 12 ani cu malabsorbtie si cu greutatea corporala mult mai mica decat cea corespunzatoare varstei. In aceasta situatie, se recomanda administrarea intravenoasa a voriconazolului.

Reactii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecventa reactiilor de fototoxicitate este mai mare la copii si adolescenti. Deoarece a fost raportata evolutia catre CCS, sunt necesare masuri stricte de fotoprotectie la acest grup de pacienti. La copiii care prezinta leziuni de imbatranire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelide, se recomanda evitarea expunerii la soare si supraveghere dermatologica, chiar si dupa intreruperea tratamentului.

Profilaxie

In cazul reactiilor adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reactii cutanate severe inclusiv fototoxicitate si CCS, tulburari oculare severe sau prelungite si periostita), trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu voriconazol si utilizarea de medicamente antifungice alternative.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 si inductor puternic al CYP450)

Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de fenitoina in cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si fenitoina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)

Atunci cand voriconazolul se administreaza concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescuta la 400 mg, administrata la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scazuta la 300 mg, administrata la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale glasdegib si cresterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG.

Inhibitori de tirozin kinaza (substrat al CYP3A4)

Este de asteptat ca administrarea concomitenta de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinaza metabolizati de CYP3A4 sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinaza si a riscului de reactii adverse. Daca nu poate fi evitata utilizarea concomitenta, se recomanda reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinaza si monitorizarea clinica atenta (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor potent al CYP450)

Se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei, precum si a reactiilor adverse la rifabutina (de exemplu uveita), atunci cand rifabutina se administreaza concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si rifabutina, cu exceptia situatiilor in care beneficiile depasesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor si substrat al CYP3A4)

Trebuie evitata administrarea concomitenta de voriconazol si ritonavir in doze mici (100 mg de doua ori pe zi), cu exceptia situatiei in care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifica administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Nu este recomandata administrarea concomitenta de voriconazol si everolimus, deoarece este de asteptat ca voriconazolul sa creasca semnificativ concentratiile plasmatice ale everolimusului. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandari privind dozele in aceasta situatie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si toxicitatii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci cand aceasta se administreaza concomitent cu voriconazolul, deoarece concentratiile plasmatice de metadona au crescut ca urmare a administrarii acesteia concomitent cu voriconazol. Poate fi necesara reducerea dozei de metadona (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durata scurta de actiune (substrat al CYP3A4)

In cazul administrarii concomitente cu voriconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil si a altor opioizi cu durata scurta de actiune, cu structura similara cu alfentanilul si metabolizati de catre izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de injumatatire plasmatica al alfentanilului este prelungit de patru ori in cazul administrarii concomitente cu voriconazol si, intr-un studiu publicat independent, utilizarea concomitenta de voriconazol si fentanil a determinat o crestere a valorii medii a ASC0- pentru fentanil, poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (incluzand o perioada mai lunga de monitorizare a functiei respiratorii).

Opioizi cu durata lunga de actiune (substrat al CYP3A4)

Trebuie luata in considerare reducerea dozei de oxicodona si a altor opioizi cu durata lunga de actiune metabolizati pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodona) in cazul administrarii concomitente cu voriconazol. Poate fi necesara monitorizarea frecventa a reactiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4)

Administrarea concomitenta a voriconazolului pe cale orala si a fluconazolului pe cale orala a determinat o crestere semnificativa a Cmax si a ASCτ pentru voriconazol la subiecti sanatosi. Nu s-au stabilit doze mai mici si/sau frecvente de administrare mai rare pentru voriconazol si fluconazol, care sa elimine acest efect. Monitorizarea reactiilor adverse asociate voriconazolului este recomandata, daca voriconazolul este administrat dupa fluconazol (vezi pct. 4.5).

Excipienti

Sodiu

Acest medicament contine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,4% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru solutie perfuzabila contine hidroxipropilbetadex (ciclodextrina) 2400 mg in fiecare flacon. Poate aparea acumularea de ciclodextrine la pacientii cu disfunctie renala moderata pana la severa.
 
Interactiuni
Voriconazolul este metabolizat de catre izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 si CYP3A4 si inhiba activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice ale voriconazolului, existand posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste izoenzime ale CYP450, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, desi cresterea ASC este dependenta de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele exceptii ce vor fi specificate, interactiunile medicamentoase au fost studiate dupa atingerea starii de echilibru la subiecti adulti sanatosi, de sex masculin, carora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de doua ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte grupe de pacienti si alte cai de administrare.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii tratati concomitent cu medicamente care sunt cunoscute ca prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitenta este contraindicata atunci cand exista si posibilitatea ca voriconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidina, cisaprida, pimozida si ivabradina) (vezi mai jos si pct. 4.3).

Tabel privind interactiunile

Interactiunile intre voriconazol si alte medicamente sunt enumerate in tabelul de mai jos (o data pe zi - QD, de doua ori pe zi - BID, de trei ori pe zi - TID si nedeterminat - ND). Directia sagetii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazeaza pe intervalul de incredere 90% al mediei geometrice si este reprezentata ca fiind in interiorul (), sub () sau peste () intervalul 80-125%.

Asteriscul (*) indica o interactiune reciproca. ASCτ, ASCt si ASC0- reprezinta aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp de la momentul zero la momentul cu masuratori detectabile si, respectiv, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp de la momentul zero la infinit.

[...]

Sarcina
Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru mama depaseste in mod cert riscul potential pentru fat.

Femei aflate la varsta fertila

In timpul tratamentului, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze intotdeauna masuri contraceptive eficace.

Alaptarea

Excretia voriconazolului in laptele matern nu a fost studiata. La initierea tratamentului cu voriconazol, alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitatea

Intr-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilitatii la sobolani masculi si femele (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Voriconazolul are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Poate determina tulburari tranzitorii si reversibile ale vederii, incluzand vedere incetosata, cresterea/diminuarea perceptiei vizuale si/sau fotofobie. In timpul aparitiei acestor manifestari, pacientii trebuie sa evite activitatile care implica un risc potential, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al voriconazolului la adulti rezulta dintr-o baza de date de siguranta care cuprinde peste 2000 de subiecti (incluzand 1603 pacienti adulti inrolati in studii terapeutice) si inca 270 de adulti inclusi in studii pentru indicatia de profilaxie. Acestia reprezinta o populatie heterogena, care include pacienti cu afectiuni hematologice maligne, infectii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene si infectii fungice refractare la tratament, pacienti non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloza si voluntari sanatosi.

Cele mai frecvent raportate reactii adverse au fost tulburari de vedere, febra, eruptii cutanate tranzitorii, varsaturi, greata, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor functionale hepatice, detresa respiratorie si dureri abdominale.

Severitatea reactiilor adverse a fost, in general, usoara pana la moderata. Atunci cand datele de siguranta au fost analizate in functie de varsta, rasa sau sex, nu au fost observate diferente semnificative clinic.

Lista tabelara a reactiilor adverse

In tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt enumerate toate reactiile adverse de cauzalitate si categoriile de frecventa ale acestora la 1873 adulti din cadrul studiilor efectuate pentru indicatiile terapeutice (1603) si pentru indicatia de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme si organe.

Categoriile de frecventa sunt exprimate astfel: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), frecvente (mai mre sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100), rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu voriconazol:

*RA identificate dupa punerea pe piata

1 Include neutropenie febrila si neutropenie.

2 Include purpura trombocitopenica imuna.

3 Include rigiditate nucala si tetanie.

4 Include encefalopatie hipoxic-ischemica si encefalopatie metabolica.

5 Include acatizie si parkinsonism.

6 Vezi paragraful Tulburari de vedere de la pct. 4.8.

7 Nevrita optica prelungita a fost raportata dupa punerea pe piata. Vezi pct. 4.4.

8 Vezi pct. 4.4.

9 Include dispnee si dispnee la efort.

10 Include toxicitate hepatica indusa medicamentos, hepatita toxica, toxicitate hepatocelulara si hepatotoxicitate.

11 Include edem periorbital, edem labial si edem bucal. Descrierea reactiilor adverse selectate

Tulburari de vedere

In cadrul studiilor clinice, tulburarile de vedere (incluzand vedere incetosata, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculara, vedere cu halouri, hemeralopie nocturna, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducere a acuitatii vizuale, perceperea de imagini stralucitoare, defect de camp vizual, particule flotante in corpul vitros si xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburari de vedere au fost tranzitorii si complet reversibile, majoritatea cu remisie spontana in 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe masura administrarii de doze repetate de voriconazol. Tulburarile de vedere au fost in general usoare, rareori au impus intreruperea tratamentului si nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburarile de vedere pot fi asociate cu concentratii plasmatice crescute si/sau cu doze mari.

Mecanismul de actiune nu este cunoscut, desi se presupune ca actiunea este, cel mai probabil, localizata la nivelul retinei. Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, care a investigat impactul voriconazolului asupra functiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinografice (ERG). ERG masoara curentii electrici de la nivelul retinei. Modificarile ERG nu au evoluat dupa 29 de zile de tratament si au fost total reversibile dupa intreruperea tratamentului cu voriconazol.

Au fost raportate reactii adverse oculare prelungite dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4).

Reactii dermatologice

Reactiile dermatologice la pacientii tratati cu voriconazol in cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacientii respectivi aveau afectiuni preexistente grave si li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea eruptiilor cutanate au fost de intensitate usoara sau moderata. In cursul tratamentului cu voriconazol, pacientii au dezvoltat reactii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai putin frecvent), necroliza epidermica toxica (NET) (rara), reactii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) (rare) si eritem polimorf (rar) (vezi pct 4.4).

Daca la un pacient apare o eruptie cutanata, acesta trebuie atent monitorizat, iar daca leziunile evolueaza, tratamentul cu voriconazol trebuie intrerupt. In special in cursul tratamentului de lunga

durata, au fost raportate reactii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo si keratoza actinica (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacientii tratati cu voriconazol timp indelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste functionale hepatice

Incidenta generala a cresterilor valorilor serice ale transaminazelor mai mare de 3 x LSN (fara a cuprinde in mod necesar un eveniment advers) in cadrul studiului cu voriconazol pentru indicatiile terapeutice a fost de 18% (319/1768) la adulti si de 25,8% (73/283) la subiectii copii si adolescenti carora li s-a administrat voriconazol sub forma de utilizare combinata, in scop terapeutic si profilactic. Modificarea valorilor testelor functionale hepatice poate fi asociata concentratiilor plasmatice crescute si/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor functionale hepatice au revenit la valori normale fie in cursul tratamentului cu voriconazol, fara modificarea dozelor, fie dupa ajustarea dozelor, inclusiv intreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate grava la pacienti cu alte afectiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter si de hepatita si insuficienta hepatica care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Reactii legate de perfuzie

In timpul utilizarii formei farmaceutice cu administrare intravenoasa de voriconazol la subiecti sanatosi, au aparut reactii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial brusc, febra, transpiratii abundente, tahicardie, constrictie toracica, dispnee, stare de slabiciune, greata, prurit si eruptii cutanate.

Simptomele au aparut imediat dupa inceperea perfuziei (vezi si pct. 4.4).

Profilaxie

Intr-un studiu deschis, comparativ, multicentric care a comparat utilizarea voriconazolului si itraconazolului pentru profilaxie primara la adulti si adolescenti la care s-a efectuat TCSH alogen, fara IFI anterioara confirmata sau suspectata, intreruperea permanenta a administrarii voriconazolului din cauza RA a fost raportata la 39,3% dintre subiecti, fata de 39,6% dintre subiectii din bratul tratat cu itraconazol. RA hepatice aparute in urma tratamentului au dus la intreruperea permanenta a medicatiei din studiu la 50 de subiecti (21,4%) tratati cu voriconazol si la 18 de subiecti (7,1%) tratati cu itraconazol.

[...]