Vpriv 400UI, 5 flacoane, Takeda

Indicatii
VPRIV este indicat pentru terapia de substitutie enzimatica (TSE) pe termen lung la pacienti cu tipul 1 de boala Gaucher.

Dozaj
Tratamentul cu VPRIV trebuie supravegheat de un medic cu experienta in managementul pacientilor cu boala Gaucher.

Doze

Doza recomandata este de 60 unitati/kg administrata o data la doua saptamani.

Ajustarea dozei se poate face de la caz la caz, in functie de performante si de mentinerea obiectivelor terapeutice. Studiile clinice au evaluat doze cuprinse intre 15 si 60 unitati/kg o data la doua saptamani. Nu au fost studiate doze mai mari de 60 unitati/kg.

Pacientii in curs de tratament cu imigluceraza in cadrul terapiei de substitutie enzimatica pentru boala Gaucher de tip 1 pot trece la VPRIV, folosind aceeasi doza si aceeasi frecventa.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (65 ani)

Pacientii varstnici pot primi doze cuprinse intre aceleasi valori (15-60 unitati/kg) ca si alti pacienti adulti (vezi pct. 5.1).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala, pe baza cunostintelor actuale privind farmacocinetica si farmacodinamica velagluceraza alfa (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica, pe baza cunostintelor actuale privind farmacocinetica si farmacodinamica velagluceraza alfa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Douazeci din cei 94 de pacienti (21%) care au primit velagluceraza alfa pe durata studiilor clinice au fost copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 4 si 17 ani). Profilul de siguranta si eficacitate a fost similar la copii si la adulti (vezi pct. 5.1 pentru informatii suplimentare).

Siguranta si eficacitatea velagluceraza alfa la copiii cu varsta mai mica de 4 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru perfuzie intravenoasa.

A se administra sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 60 de minute. Administrarea trebuie sa se faca printr-un filtru de 0,2 sau 0,22 µm.

Se poate avea in vedere administrarea la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist in domeniul sanatatii, numai in cazul pacientilor carora li s-au administrat cel putin trei perfuzii si care au tolerat bine perfuziile. Suportul medical adecvat, inclusiv personal cu instruire adecvata privind masurile de urgenta, trebuie sa fie imediat disponibil atunci cand se administreaza velagluceraza alfa. In cazul aparitiei unor reactii anafilactice sau a altor reactii acute, se va intrerupe imediat perfuzia si se va incepe administrarea tratamentului medical adecvat (vezi pct. 4.4).

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Reactie alergica severa la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Hipersensibilitate

In cadrul studiilor clinice, precum si in experienta dupa punerea pe piata, la pacienti au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv simptome concordante cu anafilaxia. Majoritatea reactiilor de hipersensibilitate apar, de obicei, in decurs de pana la 12 ore post-perfuzie. Cele mai frecvent raportate simptome de hipersensibilitate includ greata, eruptie cutanata tranzitorie, dispnee, dorsalgie, disconfort toracic (inclusiv constrictie toracica), urticarie, artralgie si cefalee.

Reactii legate de perfuzie

O reactie legata de perfuzie este definita ca fiind orice reactie adversa la medicament care apare in decurs de 24 de ore dupa initierea perfuziei cu velagluceraza alfa. Reactiile legate de perfuzie (RLP) au fost cele mai frecvente reactii adverse la pacientii tratati in cadrul studiilor clinice. RLP apar

deseori sub forma unei reactii de hipersensibilitate. Cele mai frecvent raportate simptome de hipersensibilitate includ greata, eruptie cutanata tranzitorie, dispnee, dorsalgie, disconfort toracic (inclusiv constrictie toracica), urticarie, artralgie si cefalee. In cadrul studiilor clinice, precum si in experienta dupa punerea pe piata, la pacienti au fost raportate simptome concordante cu anafilaxia. In afara de simptomele asociate reactiilor de hipersensibilitate, RLP se pot prezenta sub forma de fatigabilitate, ameteala, febra cu valori mari, crestere a tensiunii arteriale, prurit, vedere incetosata sau varsaturi. In cazul pacientilor care nu au fost tratati anterior, majoritatea reactiilor legate de perfuzie au aparut in primele 6 luni de tratament.

Profilaxia si abordarea terapeutica a reactiilor legate de perfuzie, inclusiv reactii de hipersensibilitate

Abordarea terapeutica a reactiilor legate de perfuzie trebuie adaptata in functie de severitatea reactiei si include incetinirea injectarii, tratamentul cu medicamente cum sunt antihistaminice, antipiretice si/sau corticosteroizi si/sau intreruperea tratamentului si reluarea acestuia cu un timp mai indelungat de administrare a perfuziei.

Tinand cont de riscul de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, suportul medical adecvat, inclusiv personal cu instruire adecvata privind masurile de urgenta, trebuie sa fie imediat disponibil atunci cand se administreaza velagluceraza alfa. In cazul aparitiei unor reactii anafilactice sau a altor reactii acute, intr-un cadru clinic sau la domiciliu, se intrerupe imediat perfuzia si se incepe administrarea tratamentului medical adecvat. In cazul pacientilor care dezvolta anafilaxie la domiciliu, trebuie luata in considerare continuarea tratamentului intr-un cadru clinic.

Tratamentul trebuie administrat cu precautie la pacientii care au prezentat simptome de hipersensibilitate la velagluceraza alfa sau la alte terapii de substitutie enzimatica.

Pretratamentul cu antihistaminice si/sau corticosteroizi poate preveni reactiile ulterioare in cazurile in care a fost necesar tratament simptomatic.

Imunogenitatea

Este posibil ca anticorpii sa joace un rol in reactiile la tratamentul cu velagluceraza alfa. Pentru evaluarea acestei relatii, in cazurile de reactii severe legate de perfuzie si de lipsa sau pierderea efectului la tratament, pacientii trebuie testati pentru a se identifica prezenta anticorpilor, iar rezultatele trebuie raportate companiei.

In timpul studiilor pentru autorizatia de punere pe piata, unul dintre cei 94 de pacienti (1%) a dezvoltat anticorpi din clasa IgG la velagluceraza alfa. In acest unic caz, s-a stabilit in urma analizei in vitro ca anticorpii s-au neutralizat si nu au fost raportate reactii legate de perfuzie. Nici un pacient nu a dezvoltat anticorpi IgE la velagluceraza alfa.

Nici un pacient nu a raportat reactii la administrarea perfuziei.

Faza dupa punerea pe piata

In timpul unui studiu de extensie desfasurat dupa punerea pe piata, un pacient a dezvoltat anticorpi IgG la VPRIV. In plus, dupa punerea pe piata au fost raportate cateva cazuri de aparitie de anticorpi de neutralizare si lipsa a efectului.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu 12,15 mg pe flacon. Aceasta cantitate este echivalenta cu 0,6% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Pacientele cu boala Gaucher care raman gravide pot prezenta o perioada de accentuare a bolii pe durata sarcinii si a perioadei puerperale. Evaluarea riscurilor si beneficiilor trebuie sa se realizeze la femeile cu boala Gaucher care intentioneaza sa ramana gravide.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea de velagluceraza alfa la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale. Pentru adaptarea individualizata a tratamentului este necesara monitorizarea stricta a sarcinii si a manifestarilor clinice ale bolii Gaucher. Este necesara prudenta atunci cand medicamentul este prescris femeilor gravide.

Alaptarea

Informatiile cu privire la excretia velaglucerazei alfa sau a metabolitilor sai in laptele uman sunt insuficiente. Velagluceraza este o forma sintetica a beta-glucocerebrozidazei, o componenta normala a laptelui uman. Studiile pe alte forme ale acestei enzime au demonstrat niveluri foarte scazute ale enzimei in laptele uman. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la VPRIV, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au indicat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Condus auto
VPRIV nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai grave reactii adverse prezentate de pacienti in timpul studiilor clinice au fost reactiile de hipersensibilitate (2,1%).

Reactiile adverse cele mai frecvente au fost reactiile legate de perfuzie (39,4%). Simptomele cele mai frecvente ale reactiilor legate de perfuzie au fost: cefalee, ameteala, hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, greata, oboseala/astenie si pirexie/cresterea temperaturii corporale (vezi pct. 4.4 pentru informatii suplimentare). Singura reactie adversa care a dus la intreruperea tratamentului a fost reactia legata de perfuzie.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse raportate la pacienti cu tipul I de boala Gaucher sunt prezentate in Tabelul 1. Informatiile sunt prezentate in functie de clasificarea pe organe si sisteme si in functie de frecventa, potrivit conventiei MedDRA. Frecventa se defineste ca foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) si mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse raportate la VPRIV la pacienti cu tipul 1 de boala Gaucher

* Reactii adverse aparute dupa punerea pe piata Descrierea reactiilor adverse selectate

Varsaturi

In unele cazuri, varsaturile pot fi grave si severe. Varsaturile apar cel mai frecvent in timpul perfuzarii si pana la 24 de ore dupa perfuzare.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici ( 65 ani)

Profilul de siguranta al VPRIV in cadrul studiilor clinice la pacienti in varsta de 65 de ani si peste 65 de ani a fost similar cu cel observat la alti pacienti adulti.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al VPRIV in cadrul studiilor clinice la copii si adolescenti cu varsta intre 4 si 17 ani a fost similar cu cel observat la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Informatiile disponibile privind supradozajul cu velagluceraza alfa sunt limitate. La majoritatea cazurilor care au raportat supradozaj nu s-au observat alte reactii adverse. Cu toate acestea, in cazul unui supradozaj accidental sau intentionat, pacientii trebuie monitorizati cu atentie, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Nu este disponibil niciun antidot. Doza maxima de velagluceraza alfa in studiile clinice a fost de 60 unitati/kg (vezi pct. 4.4.).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte produse pentru tractul digestiv si metabolism, enzime, codul ATC: A16AB10.

Boala Gaucher este o boala autozomal recesiva, determinata de mutatiile din gena GBA, care au ca efect un deficit al enzimei lizozomale beta-glucocerebrozidaza. Acest deficit enzimatic duce la o acumulare a glucocerebrozidelor in special in celulele macrofage, ducand la aparitia de celule spumoase sau celule Gaucher. In cazul acestei tulburari de depozitare lizozomala (TDZ), caracteristicile clinice indica distributia celulelor Gaucher in ficat, splina, maduva spinarii, scheletul osos si plamani. Acumularea de glucocerebrozida in ficat si splina duce la organomegalie. Afectarea sistemului osos duce la anomalii si deformari scheletice, precum si la crize de dureri osoase.

Depunerile in maduva spinarii si sechestrarea splenica duc la anemie si trombocitopenie, semnificative din punct de vedere clinic.

Substanta activa a VPRIV este velagluceraza alfa, produsa prin tehnologia de activare genetica intr-o linie celulara umana. Velagluceraza alfa este o glicoproteina. Monomerul are aproximativ 63 kDa, contine 497 aminoacizi si aceeasi secventa de aminoacid ca si enzima umana produsa natural, glucocerebrozidaza. Potential, exista 5 situsuri de N-glicozilare, dintre care patru sunt ocupate.

Velagluceraza alfa este produs in asa fel incat sa contina in principal glicani cu continut mare de manoza pentru a facilita internalizarea enzimei de catre celulele fagocitice vizate, prin intermediul receptorului manoza.

Velagluceraza alfa suplimenteaza sau inlocuieste beta-glucocerebrozidaza, enzima care catalizeaza hidroliza glucocebrozidei in glucoza si ceramida in interiorul lizozomului, scazand astfel cantitatea de glucocerebrozida acumulata si corectand patofiziologia bolii Gaucher. Velagluceraza alfa duce la cresterea concentratiei hemoglobinei si a numarului de plachete sangvine si reduce volumul ficatului si splinei la pacientii cu tipul 1 de boala Gaucher.

In studiile 025EXT si 034, pacientilor li s-a oferit tratament la domiciliu. In studiul 025EXT, 7 din

10 pacienti au primit tratament la domiciliu cel putin o data in timpul celor 60 de luni de tratament. In studiul 034, 25 din 40 pacienti au primit tratament la domiciliu cel putin o data in timpul studiului ce a durat 12 luni.

Eficacitate si siguranta clinica

Studiile privind pacientii naivi la tratament

Studiul 025 a fost un studiu deschis, cu durata de 9 luni si a inclus 12 pacienti adulti (18 ani) naivi la TSE (definiti ca nefiind tratati cu TSE timp de cel putin 12 luni inainte de participarea la studiu).

Velagluceraza alfa a fost administrat initial in doze crescatoare primilor 3 pacienti (15, 30, 60 unitati/kg), iar ceilalti 9 pacienti au inceput tratamentul cu 60 unitati/kg.

S-au observat imbunatatiri semnificative din punct de vedere clinic fata de situatia initiala in ceea ce priveste concentratia hemoglobinei si numarul de plachete sangvine dupa numai 3 luni si privind volumul ficatului si splinei, atat la 6 luni, cat si la 9 luni dupa initierea tratamentului cu velagluceraza alfa.

Zece pacienti care au participat la Studiul 025 s-au inscris intr-un studiu extins, deschis (025EXT); dintre acestia, 8 pacienti au ramas inclusi pana la incheierea studiului. Dupa minimum 12 luni de tratament neintrerupt cu velagluceraza alfa, toti pacientii s-au calificat pentru scaderea dozei de velagluceraza alfa redusa in mod progresiv, de la 60 la 30 unitati/kg, dupa ce au atins cel putin 2 din cele 4 obiective terapeutice ale Anului 1 pentru TSE in cazul tipului 1 de boala Gaucher. Pacientii au primit velagluceraza alfa in doze cuprinse intre 30 si 60 unitati/kg (doza mediana 35 unitati/kg) o data la doua saptamani, timp de pana la 84 luni (7 ani). Velagluceraza alfa a continuat sa demonstreze o activitate clinica sustinuta pe durata tratamentului, dupa cum s-a observat din ameliorarea concentratiei hemoglobinei si a numarului de plachete sangvine, precum si a volumului redus al ficatului si splinei.

Pana in luna 57, toti cei 8 pacienti realizasera o reducere cu cel putin 2 puncte a scorului BMB (Bone Marrow Burden) la nivelul coloanei lombare, potrivit evaluarii realizate prin scanarea IRM. Ameliorarea fata de situatia initiala a scorurilor medii Z privind densitatea minerala osoasa (DMO) la nivelul coloanei lombare si colului femural s-a observat in luna 24 (0,4; II 95% 0,1, 0,7) si, respectiv, in luna 33 (0,4; II 95% 0,2, 0,6). Dupa 7 ani de tratament, cresterea medie a scorurilor Z fata de situatia initiala a fost de 0,7 (95% II 0,4, 1,0) pentru coloana lombara si de 0,5 (95% II 0,2, 0,7) pentru colul femural. Niciun pacient nu s-a incadrat intr-o clasificare mai severa a OMS privind densitatea osoasa in comparatie cu situatia initiala.

Studiul 032 a avut durata de 12 luni, a fost randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele, pentru stabilirea eficacitatii si a inrolat 25 de pacienti cu varsta de 4 ani si peste, naivi la TSE (definiti ca nefiind tratati cu TSE cel putin 30 de luni inainte de participarea la studiu). Pacientii trebuiau sa prezinte anemie legata de boala Gaucher si fie trombocitopenie, fie organomegalie. Pacientii au fost randomizati pentru a primi o doza de velagluceraza alfa de 45 unitati/kg (N=13) sau de 60 unitati/kg (N=12) o data la doua saptamani.

Administrarea prin perfuzie intravenoasa a 60 unitati/kg de velagluceraza alfa o data la doua saptamani a dus la cresteri semnificative din punct de vedere clinic fata de situatia initiala a concentratiei medii a hemoglobinei (+2,4 g/dl) si a numarului de plachete sangvine (+50.9 x 109/l), volumul ficatului s-a redus de la 1,46 la 1,22 de ori fata de dimensiunea normala (o reducere medie de 17%) si volumul splinei s-a redus de la 14,0 la 5,75 de ori fata de dimensiunea normala (o reducere medie de 50%). Cresteri semnificative fata de nivelul de baza s-au observat la grupul care a primit

45 unitati/kg in ceea ce priveste concentratia hemoglobinei (+2,4 g/dl) si numarul de plachete sangvine (+40.9 x 109/l), volumul ficatului s-a redus de la 1,40 la 1,24 de ori fata de dimensiunea normala (o reducere medie de 6%) si volumul splinei s-a redus de la 14,5 la 9,50 de ori fata de dimensiunea normala (o reducere medie de 40%).

Studiul 039 a avut durata de 9 luni, a fost randomizat, dublu-orb, non-inferior, controlat cu comparator activ (imigluceraza), avand drept scop evaluarea eficacitatii pe grupuri paralele si a inrolat 34 de pacienti in varsta de 4 ani si peste, naivi la TSE (definiti ca nefiind tratati cu TSE cel putin 12 luni inainte de participarea la studiu). Pacientii trebuiau sa prezinte anemie legata de boala Gaucher si fie

trombocitopenie, fie organomegalie. Pacientii au primit fie 60 unitati/kg de velagluceraza alfa (N=17), fie 60 unitati/kg de imigluceraza (N=17) o data la doua saptamani.

Cresterea medie absoluta a concentratiilor hemoglobinei de la situatia initiala a fost de 1,624 g/dl (±0,223 SE) dupa 9 luni de tratament cu velagluceraza alfa. Aceasta crestere a concentratiei hemoglobinei s-a demonstrat a fi non-inferioara din punct de vedere clinic si statistic imiglucerazei (diferenta medie a schimbarii dintre situatia initiala si situatia dupa 9 luni de tratament [velagluceraza alfa imigluceraza]: 0,135 g/dl). Nu au existat diferente semnificative din punct de vedere statistic intre velagluceraza alfa si imigluceraza in ceea ce priveste numarul de plachete sangvine si volumul ficatului si splinei dupa 9 luni de tratament cu velagluceraza alfa si nici in privinta timpului in care s-a produs prima reactie a hemoglobinei (definit ca o crestere de 1 g/dl fata de situatia initiala).

Studiu cu pacienti care au trecut de la tratamentul cu imigluceraza la VPRIV

Studiul 034 a avut durata de 12 luni si a fost un studiu deschis privind siguranta, care a inrolat 40 de pacienti cu varsta de 4 ani si peste, care primisera tratament cu imigluceraza in doze cuprinse intre 15 si 60 unitati/kg timp de cel putin 30 de luni consecutiv. Pacientii trebuiau sa fi primit o doza stabila de imigluceraza timp de cel putin 6 luni inainte de inscrierea in studiu. Tratamentul cu velagluceraza alfa a fost administrat cu acelasi numar de unitati si urmand acelasi regim ca si in cazul imiglucerazei primite. Concentratia hemoglobinei si numarul de plachete sangvine au fost evaluate ca schimbari fata de vizita initiala, care a fost definita ca momentul final al tratamentului pacientului cu imigluceraza.

La pacientii care au trecut de la imigluceraza la velagluceraza alfa, concentratiile hemoglobinei si numarul de plachete sangvine au fost mentinute la niveluri terapeutice pe intreaga durata a celor 12 luni de tratament.

Studiul 058 a fost un studiu deschis privind siguranta clinica, in care au fost inclusi 211 pacienti, dintre care 205 primisera tratament cu imigluceraza, iar 6 erau naivi la tratament si 57 aveau varsta de 65 de ani si peste 65 de ani (56/57 trecusera de la imigluceraza la velagluceraza alfa). Pacientilor care au trecut de la imigluceraza li s-au administrat perfuzii cu velagluceraza alfa o data la doua saptamani cu acelasi numar de unitati ca si in cazul imiglucerazei primite, respectiv doze cuprinse intre 15 si

60 de unitati/kg. Pacientii care au trecut de la o doza mai mica de 15 unitati/kg au primit o doza de 15 unitati/kg de velagluceraza alfa.

Pacientii tratati anterior cu imigluceraza au primit in medie 8 perfuzii cu velagluceraza alfa, durata medie a tratamentului fiind de 15,1 saptamani. Profilul de siguranta al acestor pacienti a fost similar cu cel observat in alte studii clinice. Numai unul dintre cei 163 de pacienti evaluati a produs anticorpi anti-velagluceraza alfa pe durata studiului.

La pacientii tratati anterior cu imigluceraza, concentratia medie de hemoglobina si numarul de plachete sanguine s-au mentinut la acelasi nivel pe toata durata studiului si au ramas in limite normale.

Studiul extins 044

In total 95 de pacienti (73 de adulti si 22 de copii) care au participat la studiile 032, 034 si 039 s-au inscris in studiul extins deschis si au fost tratati cu velagluceraza alfa. 57 de pacienti nu utilizasera anterior tratamentul. Tuturor pacientilor li se administrase TSE timp de cel putin 2 ani si au fost urmariti pe o durata medie de 4,5 ani (min. 2,3 ani, max. 5,8 ani).

In acest studiu, dupa 24 de luni de tratament, la pacientii care nu utilizasera anterior tratamentul au fost evaluate concentratia de hemoglobina, numarul de plachete sanguine, volumul ficatului si al splinei. Rezultatele sunt prezentate in Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate dupa 24 de luni modificare fata de situatia initiala studiul 044 populatie IdT

In acest studiu, DMO a fost evaluata folosind dubla absorbtiometrie cu raze X la nivelul coloanei lombare si colului femural. La cei 31 de pacienti adulti care nu utilizasera anterior tratamentul carora li s-a administrat velagluceraza alfa, scorul mediu Z al DMO la nivelul coloanei lombare la inceputul studiului a fost de -1,820 (II 95%: -2,21, -1,43) si a crescut cu 0,62 (II 95%: 0,39, 0,84) fata de situatia initiala si dupa 24 de luni de tratament cu velagluceraza alfa. Rezultate similare au fost observate la pacientii care nu utilizasera anterior tratamentul, carora li s-a administrat imigluceraza timp de 9 luni, urmat de velagluceraza alfa timp de 15 luni. La pacientii care au trecut de la tratamentul de lunga durata cu imigluceraza la terapia cu velagluceraza alfa, DMO la nivelul coloanei lombare s-a mentinut dupa 24 de luni. In schimb, nu s-a observat o modificare semnificativa a DMO la nivelul colului femural.

La pacientii copii si adolescenti inclusi in studii (cu varste intre 4 si 17 ani), cresterea scorului mediu Z al inaltimii s-a observat pe durata celor 60 de luni de tratament la intreaga populatie care nu utilizase anterior tratamentul, sugerand un efect benefic al tratamentului cu velagluceraza alfa asupra cresterii liniare. Efecte similare ale tratamentului au fost observate pe durata a 48 de luni la copii si adolescenti carora li s-a administrat imigluceraza timp de 9 luni, urmat de velagluceraza alfa. Copiii si adolescentii care au trecut de la tratamentul de lunga durata cu imigluceraza la terapia cu velagluceraza alfa in cadrul studiului 034 au avut scoruri medii Z ale inaltimii mai mari la inceputul studiului iar scorurile medii Z ale inaltimii au ramas stabile in timp.

Aceste efecte ale tratamentului asupra concentratiei hemoglobinei, numarului de plachete sanguine, volumului organelor, densitatii minerale osoase si inaltimii s-au mentinut pe toata durata studiului.

Copii si adolescenti

Folosirea la grupul de varsta intre 4 si 17 ani este sprijinita prin dovezile obtinute in cadrul unor studii controlate la pacienti adulti si copii [20 din 94 de pacienti (21%)]. Profilul de siguranta si eficacitate la

copii si adolescenti a fost similar cu cel al pacientilor adulti. Studiile au permis includerea de pacienti in varsta de 2 ani si peste 2 ani, iar profilul de siguranta si eficacitate se asteapta sa fie similar pana la varsta minima de 2 ani. Cu toate acestea, nu exista date disponibile pentru copii sub varsta de 4 ani. Efectul asupra inaltimii a fost evaluat in cadrul studiului 044 (vezi pct. 5.1, studiul extins 044).

Studiul de faza I/II HGT-GCB-068 a fost desfasurat pentru a evalua eficacitatea si siguranta TSE cu velagluceraza alfa in tratamentul copiilor si adolescentilor cu tipul 3 de boala Gaucher, netratati anterior. Acesta a fost un studiu multicentric, in regim deschis, in care s-a administrat velagluceraza alfa 60 U/kg sub forma de perfuzie intravenoasa o data la doua saptamani, pe o perioada de 12 luni, la 6 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani la inrolare), cu un diagnostic confirmat de tipul 3 de boala Gaucher.

In cadrul acestui studiu exploratoriu de mici dimensiuni, determinarile non-neurologice privind eficacitatea si profilul de siguranta al velaglucerazei alfa administrate pe cale intravenoasa la pacientii cu tipul 3 de boala Gaucher au fost concordante cu cele observate la pacientii cu tipul 1 de boala Gaucher. Nu a existat nicio dovada de ameliorare semnificativa a manifestarilor neurologice din cadrul tipului 3 de boala Gaucher, cu exceptia unui pacient inclus in acest studiu.

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VPRIV la toate subgrupele de copii si adolescenti cu tipul 2 de boala Gaucher (vezi pct. 4.2. pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Nu au existat diferente farmacocinetice vizibile intre pacientii de sex masculin si cei de sex feminin cu tipul 1 de boala Gaucher. Niciunul dintre subiectii inclusi in studiile farmacocinetice nu a fost pozitiv la anticorpi anti-velagluceraza alfa in zilele de evaluare farmacocinetica. Ca atare, nu s-a putut evalua efectul reactiei la anticorpi asupra profilului farmacocinetic al velagluceraza alfa.

Absorbtie

Concentratia serica de velagluceraza alfa a crescut rapid in primele 20 de minute din cele 60 de minute ale perfuziei inainte sa se stabilizeze, iar Cmax a fost atinsa de regula intre 40 si 60 de minute de la inceperea perfuziei. Dupa incheierea perfuziei, concentratiile serice de velagluceraza alfa au scazut rapid monofazic sau bifazic, cu o medie a t1/2 cuprinsa intre 5 si 12 minute pentru dozele de 15, 30, 45, si 60 unitati/kg.

Distributie

Velagluceraza alfa a prezentat un profil farmacocinetic aproximativ linear (adica de ordinul 1), iar Cmax si ASC au crescut aproximativ proportional cu doza peste intervalul 15 60 unitati/kg. Volumul constant al distributiei a fost de aproximativ 10% din greutatea corporala. Clearance-ul ridicat al velagluceraza alfa din ser (in medie intre 6,7 si 7,6 ml/min/kg) este in concordanta cu absorbtia rapida a velagluceraza alfa in celulele macrofage prin intermediul receptorilor de manoza.

Eliminare

Intervalul clearance-ului velagluceraza alfa la copii (N=7, varsta intre 4 si 17 ani) a fost cuprins in intervalul valorilor de clearance ale pacientilor adulti (N=15, varsta intre 19 si 62 ani).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii (vezi pct. 4.6).