Xarelto 2.5mg, 98 comprimate filmate, Bayer

Indicatii
Xarelto, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidina, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacientii adulti dupa un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Xarelto, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacientii adulti care prezinta boala arteriala coronariana (BAC) sau boala arteriala periferica simptomatica (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice.

Dozaj
Doze
Doza recomandata este de 2,5 mg de doua ori pe zi.

• SCA

La pacientii la care se administreaza Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi trebuie sa se administreze, de asemenea, o doza zilnica de 75 - 100 mg AAS sau o doza zilnica de 75 - 100 mg AAS, pe langa o doza zilnica de 75 mg clopidogrel sau o doza zilnica standard de ticlopidina.

Tratamentul trebuie evaluat regulat in mod individual pentru fiecare pacient, cantarind riscul de aparitie a evenimentelor ischemice fata de riscurile de sangerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizata individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienta privind tratamentul pana la 24 luni este limitata (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Xarelto trebuie initiat cat mai curand posibil dupa stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzand procedurile de revascularizare); cel mai devreme dupa 24 ore de la internarea in spital si in momentul in care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui in mod normal sa fie intrerupt.

• BAC/BAP

La pacientii la care se administreaza Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi trebuie sa se administreze, de asemenea, o doza zilnica de 75 - 100 mg AAS.

La pacienti dupa o procedura de revascularizare reusita a membrului inferior (chirurgicala sau endovasculara, incluzand procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie initiat inainte de obtinerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilita pentru fiecare pacient in parte pe baza evaluarilor regulate si trebuie sa tina seama de riscul de evenimente trombotice in raport cu riscurile de hemoragie.

• SCA, BAC/BAP

Administrare concomitenta cu tratament antiplachetar
La pacientii cu un eveniment trombotic acut sau o procedura vasculara, la care este necesar tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrarii de Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi trebuie evaluata in functie de tipul evenimentului sau procedurii si de schema de tratament antiplachetar.

Siguranta si eficacitatea Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi in asociere cu tratament antiplachetar dual a fost studiata la pacientii

• cu SCA recent in asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidina (vezi pct. 4.1) si
• dupa procedura recenta de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice in asociere cu AAS si, daca este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Doza omisa
Daca este omisa o doza, pacientul trebuie sa continue cu doza obisnuita, conform recomandarilor, la urmatoarea ora programata. Nu trebuie luata o doza dubla pentru a compensa doza omisa.

Trecerea de la antagonisti ai vitaminei K (AVK) la Xarelto
La trecerea pacientilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xarelto, valorile Raportului International Normalizat (INR) pot fi fals crescute dupa administrarea Xarelto. Valoarea INR nu reprezinta un etalon de masura a activitatii anticoagulante a Xarelto si, prin urmare, nu trebuie utilizata (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la Xarelto la antagonisti ai vitaminei K (AVK)
Exista posibilitatea unei anticoagulari neadecvate in timpul trecerii de la Xarelto la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie sa se asigure o anticoagulare continua adecvata. Trebuie retinut ca Xarelto poate contribui la o valoare crescuta a INR.
La pacientii la care se face trecerea de la Xarelto la AVK, trebuie sa se administreze AVK concomitent, pana cand valoarea INR este mai mare sau egala fata de 2,0. In timpul primelor doua zile ale perioadei in care se efectueaza trecerea, trebuie utilizata doza initiala standard de AVK, urmata de administrarea dozei de AVK in functie de valorile INR. In perioada in care pacientilor li se administreaza Xarelto concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testari ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, insa acestea trebuie efectuate inainte de administrarea urmatoarei doze de Xarelto. La intreruperea administrarii Xarelto, testarea valorii INR se poate efectua dupa cel putin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 si 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xarelto
La pacientii carora li se administreaza un anticoagulant pe cale parenterala, intrerupeti administrarea anticoagulantului parenteral si incepeti administrarea Xarelto cu 0 pana la 2 ore inaintea momentului in care urmatoarea administrare de medicament pe cale parenterala programata (de exemplu heparine cu greutate moleculara mica) ar trebui efectuata sau la momentul intreruperii administrarii continue de medicament pe cale parenterala (de exemplu heparina nefractionata administrata intravenos).

Trecerea de la Xarelto la anticoagulante administrate parenteral
Prima doza de anticoagulant administrat pe cale parenterala se administreaza la momentul la care ar fi trebuit administrata urmatoarea doza de Xarelto.

Grupuri speciale de pacienti
Insuficienta renala
Datele clinice limitate la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut) indica faptul ca rivaroxaban prezinta concentratii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienti. Prin urmare, Xarelto trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti. Nu se recomanda utilizarea la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut) sau cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Xarelto este contraindicat la pacientii cu afectiuni hepatice asociate cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzand pacientii cirotici cu clasele Child Pugh B si C (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Pacienti varstnici
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2)
Riscul de hemoragie creste odata cu cresterea varstei (vezi pct. 4.4).

Greutate corporala
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Diferente legate de sex
Nu sunt necesare ajustari ale dozei (vezi pct. 5.2)

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Xarelto 2,5 mg comprimate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xarelto 2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare
Xarelto este destinat administrarii orale.
Comprimatele pot fi administrate impreuna cu sau fara alimente (vezi pct. 4.5 si 5.2).

Zdrobirea comprimatelor
La pacientii care nu pot inghiti comprimate intregi, comprimatul Xarelto poate fi zdrobit si amestecat cu apa sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat inaintea utilizarii, putand fi astfel administrat pe cale orala.
Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 si 6.6).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hemoragie activa, semnificativa din punct de vedere clinic.

Leziune sau afectiune considerata a avea un risc semnificativ de sangerare majora. Aceasta poate include ulceratia gastrointestinala curenta sau recenta, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sangerare, leziune recenta la nivelul creierului sau maduvei spinarii, interventie chirurgicala recenta oftalmica, cerebrala sau spinala, hemoragie intracraniana recenta, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformatii arterio- venoase, anevrism vascular sau anormalitati vasculare intraspinale sau intracerebrale majore.

Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparina nefractionata, heparina cu greutate moleculara mica (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparina (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptand situatiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau cand heparina nefractionata este administrata la dozele necesare pentru a mentine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 4.5).

Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetara la pacientii cu accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacientii cu accident vascular hemoragic sau lacunar in antecedente sau cu orice accident vascular cerebral in interval de o luna (vezi pct. 4.4).

Afectiune hepatica asociata cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzand pacientii cu ciroza clasele Child Pugh B si C (vezi pct. 5.2).

Sarcina si alaptarea (vezi pct. 4.6).

Atentionari
La pacientii cu SCA, eficacitatea si siguranta Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi au fost investigate in administrare concomitenta cu medicamentele antiplachetare AAS in monoterapie sau AAS plus clopidogrel/ticlopidina.

La pacientii cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea si siguranta Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi au fost investigate in asociere cu AAS.

La pacienti dupa procedura recenta de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea si siguranta Xarelto 2,5 mg de doua ori pe zi au fost investigate in asociere cu medicamentul antiplachetar AAS in monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Daca este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie sa fie de scurta durata, tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu alte medicamente plachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat si nu este recomandat.

Se recomanda supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toata durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizarii altor anticoagulante, pacientii care utilizeaza Xarelto trebuie monitorizati cu atentie pentru semnele de sangerare. Se recomanda sa fie utilizat cu precautie in conditii cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea Xarelto trebuie intrerupta daca apare hemoragie severa (vezi pct. 4.9).

In studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu epistaxis, hemoragie gingivala, gastrointestinala, genito-urinara, inclusiv hemoragie vaginala anormala sau hemoragie menstruala crescuta) si anemie mai frecvent in timpul tratamentului de lunga durata cu rivaroxaban decat in cazul tratamentului cu unul sau doua medicamente antiplachetare. Astfel, in plus fata de supravegherea clinica adecvata, testarea in laborator a hemoglobinei / hematocritului ar putea fi de valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte si cuantificarea relevantei clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmarite.

Asa cum se detaliaza in continuare, exista cateva subgrupuri de pacienti cu risc crescut de sangerare. Prin urmare, administrarea Xarelto in asociere cu dubla terapie antiplachetara la pacienti cu risc crescut cunoscut de sangerare trebuie evaluata in raport cu beneficiul in ceea priveste prevenirea evenimentelor aterotrombotice. In plus, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie in vederea identificarii semnelor si simptomelor de complicatii hemoragice si anemie, care pot aparea dupa initierea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Orice scadere inexplicabila a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesita depistarea locului hemoragiei.

Cu toate ca tratamentul cu rivaroxaban nu necesita monitorizare de rutina la expunere, in situatii exceptionale cand cunoasterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, supradozarea si interventia chirurgicala de urgenta, poate fi utila masurarea concentratiei de rivaroxaban cu o determinare calibrata cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut), concentratiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori in medie), ducand la cresterea riscului de sangerare. Se recomanda precautie la utilizarea Xarelto la pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 - 29 ml/minut. Nu se recomanda utilizarea Xarelto la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 si 5.2). Xarelto trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei

30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentratiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interactiuni cu alte medicamente

Nu se recomanda utilizarea Xarelto la pacientii la care se administreaza tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substante active sunt inhibitori puternici atat ai CYP3A4 cat si ai glicoproteinei P (gp-P) si in consecinta pot creste concentratiile plasmatice ale rivaroxaban pana la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori in medie), care pot duce la cresterea riscului de sangerare (vezi pct. 4.5).

Se recomanda precautie deosebita daca pacientii sunt tratati concomitent cu medicamente care afecteaza hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic, inhibitori ai agregarii plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si inhibitori ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN). Pentru pacientii cu risc de boala ulceroasa gastrointestinala poate fi luat in considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Pacientilor tratati cu Xarelto si medicamente antiplachetare trebuie sa li se administreze tratament concomitent cu AINS numai daca beneficiul depaseste riscul de sangerare.

Alti factori de risc hemoragic

Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienti cu risc crescut de sangerare, in special in urmatoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobandite
• hipertensiune arteriala severa necontrolata
• alte afectiuni gastrointestinale fara boala ulceroasa gastrointestinala activa, care pot determina potential complicatii hemoragice (de exemplu boala inflamatorie intestinala, esofagita, gastrita si reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculara
• bronsiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonara.

Trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu SCA si BAC/BAP:

• cu varsta mai mare sau egala fata de 75 ani, daca se administreaza concomitent cu AAS in monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidina. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat in fiecare caz in parte, in mod regulat.
• cu greutate corporala mai mica (mai putin de 60 kg) daca se administreaza concomitent cu AAS in monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidina.
• pacientii cu BAC cu insuficienta cardiaca simptomatica severa. Datele din studiu indica faptul ca

acesti pacienti pot beneficia mai putin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).

Pacienti cu cancer

Pacientii cu afectiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sangerare si tromboza. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cantarit fata de riscul de sangerare la pacientii cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic si stadiul bolii. Tumorile cu localizare in tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sangerare in timpul tratamentului cu rivaroxaban.

La pacientii cu neoplasme maligne cu risc crescut de sangerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu proteze valvulare

Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacientii care au avut recent inlocuire percutanata de valva aortica (TAVI). Siguranta si eficacitatea Xarelto nu au fost studiate la pacienti cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu exista date care sa evidentieze ca Xarelto ofera activitate anticoagulanta adecvata la aceasta categorie de pacienti. Nu se recomanda utilizarea Xarelto la acesti pacienti.

Pacienti cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu actiune directa (DOACs) inclusiv rivaroxaban nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de tromboza, care sunt diagnosticati cu sindrom antifosfolipidic. In special la pacientii care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipina si anticorpi anti-beta-glicoproteina I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu rate crescute de recurenta a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienti cu accident vascular cerebral si/sau AIT in antecedente

Pacienti cu SCA

Xarelto 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacientii cu accident vascular cerebral sau AIT in antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiati cativa pacienti cu SCA si accident vascular cerebral sau AIT in antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la acesti pacienti, indica faptul ca acesti pacienti nu prezinta beneficii in urma tratamentului.

Pacienti cu BAC/BAP

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar in antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar in luna anterioara (vezi pct. 4.3). Pacientii dupa procedura recenta de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT in antecedente nu au fost studiati. Tratamentul cu Xarelto 2,5 mg trebuie evitat la acesti pacienti carora li se administreaza tratament antiplachetar.

Punctie sau anestezie spinala/epidurala

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinala/epidurala) sau a punctiei spinale/epidurale la pacientii tratati cu medicamente antitrombotice pentru preventia complicatiilor tromboembolice reprezinta un risc de aparitie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lunga durata sau permanenta. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale a demeure, sau prin utilizarea concomitenta a medicamentelor care afecteaza hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin punctia epidurala sau spinala, traumatica sau repetata. Pacientii trebuie monitorizati frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologica (de exemplu, senzatie de amorteala sau de slabiciune la nivelul membrelor inferioare, disfunctie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Daca tulburarea neurologica este semnificativa, se impun diagnosticul si tratamentul de urgenta. Inaintea interventiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie sa ia in considerare potentialul beneficiu raportat la risc, la pacientii care utilizeaza tratament anticoagulant sau la pacientii ce urmeaza sa utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu exista experienta clinica, in aceste situatii, privind utilizarea Xarelto 2,5 mg si a medicamentelor antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregarii plachetare trebuie oprita conform indicatiilor din informatiile fabricantului privind prescrierea.

Se ia in considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potential de sangerare asociat cu utilizarea concomitenta a rivaroxaban si realizarea rahianesteziei (epidurala/spinala) sau a punctiei spinale. Plasarea sau indepartarea unui cateter epidural sau punctia lombara se realizeaza cel mai bine atunci cand efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scazut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scazut nu este cunoscut.

Recomandari privind dozele inainte si dupa proceduri invazive si interventii chirurgicale

Daca este necesara o procedura invaziva sau o interventie chirurgicala, trebuie oprita administrarea Xarelto 2,5 mg cu cel putin 12 ore inainte de interventie, daca este posibil, precum si in functie de opinia clinica a medicului. Daca pacientul trebuie supus unei interventii chirurgicale elective si nu se doreste efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregarii plachetare trebuie intrerupta, conform recomandarilor prezentate de fabricant in informatiile privind prescrierea. Daca procedura nu poate fi amanata, trebuie evaluat riscul de sangerare comparativ cu gradul de urgenta al interventiei.

Administrarea Xarelto trebuie reluata cat mai curand posibil dupa procedura invaziva sau dupa interventia chirurgicala, daca starea clinica permite acest lucru si a fost restabilita hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Pacienti varstnici

Inaintarea in varsta poate duce la cresterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Reactii dermatologice

In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, au fost raportate reactii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica si sindromul DRESS, in asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacientii prezinta cel mai mare risc la aceste reactii adverse la inceputul tratamentului: debutul reactiilor are loc in majoritatea cazurilor in timpul primelor saptamani de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprita la prima aparitie a unei eruptii cutanate severe (de exemplu, eruptie care se extinde, intensa si/sau formare de vezicule), sau in caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informatii cu privire la excipienti

Xarelto contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per unitate dozata, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Inhibitori ai CYP3A4 si ai glicoproteinei-P (gp-P)

Administrarea concomitenta de rivaroxaban si ketoconazol (400 mg o data pe zi) sau ritonavir (600 mg de doua ori pe zi) a determinat o crestere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la starea de echilibru pentru rivaroxaban si o crestere de 1,7 ori / 1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o crestere semnificativa a efectelor farmacodinamice, care pot duce la cresterea riscului de sangerare. In consecinta, utilizarea Xarelto nu este recomandata la pacientii la care se administreaza tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol si posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substante active sunt inhibitori puternici atat ai CYP3A4 cat si ai gp-P (vezi pct. 4.4).

Este de asteptat ca substantele active, care inhiba puternic numai una din caile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, sa creasca mai putin concentratiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de doua ori pe zi) considerata un inhibitor puternic al CYP3A4 si un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o crestere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC si o crestere de 1,4 ori a Cmax pentru rivaroxaban. Interactiunea cu claritromicina este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut. (Pentru pacientii cu insuficienta renala: vezi pct. 4.4).

Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 si gp-P, a determinat o crestere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC si Cmax pentru rivaroxaban. Interactiunea cu eritromicina este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut.

La subiectii cu insuficienta renala usoara, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o crestere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC si de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile inregistrate la subiectii cu functie renala normala. La subiectii cu insuficienta renala moderata, eritromicina a determinat o crestere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC si de 1,6 ori a valorilor medii ale Cmax pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile inregistrate la subiectii cu functie renala normala. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienta renala (vezi pct. 4.4).

Fluconazolul (400 mg o data pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o crestere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban si o crestere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interactiunea cu fluconazol este putin probabil relevanta din punct de vedere clinic la majoritatea pacientilor, dar poate fi potential semnificativa la pacientii cu risc crescut. (Pentru pacientii cu insuficienta renala: vezi pct. 4.4).

Trebuie evitata administrarea concomitenta cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente pentru dronedarona.

Anticoagulante

Dupa administrarea concomitenta de enoxaparina (40 mg in doza unica) si rivaroxaban (10 mg in doza unica) s-a observat un efect suplimentar asupra activitatii anti-factor Xa, fara niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombina (TP), timpul de tromboplastina partial activata (aPTT).

Enoxaparina nu a influentat farmacocinetica rivaroxaban.

Din cauza riscului crescut de sangerare, se recomanda prudenta deosebita in caz de tratament concomitent cu alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 si 4.4).

AINS/inhibitori ai agregarii plachetare

Nu s-a observat o prelungire a timpului de sangerare, semnificativa din punct de vedere clinic, dupa administrarea concomitenta de rivaroxaban (15 mg) si 500 mg naproxen. Cu toate acestea, raspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane.

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, cand rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic.

Clopidogrel (doza de incarcare de 300 mg urmata de o doza de mentinere de 75 mg) nu a prezentat interactiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o crestere semnificativa a timpului de sangerare la un subgrup de pacienti; aceasta crestere nu a fost corelata cu agregarea plachetara sau cu niveluri de selectina-P sau de receptori GPIIb/IIIa.

Se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) si inhibitori ai agregarii trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sangerare (vezi pct. 4.4).

ISRS/IRSN

Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacientii sa prezinte un risc crescut de hemoragie in cazul utilizarii concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. In cazul utilizarii concomitente in cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidente mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, in toate grupurile de tratament.

Warfarina

Trecerea pacientilor de la tratament cu warfarina, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 pana la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarina (INR 2,0 pana la 3,0) a crescut timpul de protrombina/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsa in cazul in care cele doua sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de pana la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibarii activitatii factorului Xa si potentialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsa in cazul in care cele doua sunt administrate concomitent.

In cazul in care se doreste testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT si Heptest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influentate de warfarina. In a patra zi dupa ultima doza de warfarina, toate testele (incluzand TP, aPTT, inhibarea activitatii factorului Xa si PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban.

In cazul in care se doreste testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza masurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore dupa administrarea precedenta a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influentate intr-o mica masura de rivaroxaban la acest moment de timp.

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre warfarina si rivaroxaban.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta de rivaroxaban si rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scaderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scaderea paralela a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitenta de rivaroxaban si alti inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoina, carbamazepina sau sunatoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale rivaroxaban. Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitata, cu exceptia cazului in care pacientul este monitorizat indeaproape din punct de vedere al semnelor si simptomelor de tromboza.

Alte tratamente concomitente

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic cand rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxina (substrat al gp- P), atorvastatina (substrat al CYP3A4 si gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompa de protoni). Rivaroxaban nu inhiba si nu induce nicio izoforma majora CYP de tipul CYP3A4.

Nu s-au observat interactiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2).

Parametrii de laborator

Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificati conform previziunilor prin modul de actiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Sarcina
Sarcina

Siguranta si eficacitatea Xarelto la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialei toxicitatii asupra functiei de reproducere, riscului intrinsec de sangerare si dovezilor cu privire la faptul ca rivaroxaban traverseaza bariera feto-placentara, Xarelto este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa evite aparitia sarcinii in timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Alaptarea

Siguranta si eficacitatea Xarelto la femeile care alapteaza nu au fost stabilite. Datele la animale indica faptul ca rivaroxaban se secreta in lapte. Prin urmare, Xarelto este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilitatii. In cadrul unui studiu efectuat la masculi si femele de sobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Xarelto are influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reactii adverse cum sunt sincopa (frecventa: mai putin frecvente) si ametelile (frecventa: frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacientii care prezinta aceste reactii adverse nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta utilizarii rivaroxaban a fost evaluata in treisprezece studii pivot de faza III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expusi la rivaroxaban 69608 pacienti adulti in nouasprezece studii de faza III si 488 pacienti copii si adolescenti in doua studii de faza II si doua studii de faza III.

Tabelul 1: Numarul de pacienti studiati, doza zilnica totala si durata maxima a tratamentului in studiile de faza III pediatrice si la adulti

*Pacienti la care s-a administrat cel putin o doza de rivaroxaban

** Din studiul VOYAGER PAD

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii la care se administreaza rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 si Descrierea reactiilor adverse selectate de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) si hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidenta evenimentelor hemoragice* si a anemiei la pacientii expusi la rivaroxaban in cadrul studiilor de faza III pediatrice si la adulti finalizate

[..]

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentratiile plasmatice maxime (Cmax) se ating dupa 2 - 4 ore de la administrarea comprimatului.

In urma administrarii pe cale orala a rivaroxaban, absorbtia este aproape completa, iar biodisponibilitatea este crescuta (80 100 %) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg si 10 mg, indiferent daca se administreaza in conditii de repaus alimentar/dupa consumul de alimente. Administrarea alimentelor nu afecteaza ASC sau Cmax ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg si 10 mg. Comprimatele de 2,5 mg si 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fara alimente.

Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineara pana la aproximativ 15 mg o data pe zi. La doze mai mari, rivaroxaban prezinta absorbtie limitata de solubilitate, cu biodisponibilitate scazuta si rata de absorbtie scazuta, pe masura ce doza este crescuta. Acest fenomen este mai accentuat in conditii de repaus alimentar decat dupa consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este moderata, iar variabilitatea inter-individuala (coeficientul de variatie, CV %) se situeaza in intervalul 30% - 40%.

Absorbtia rivaroxaban este dependenta de situsul eliberarii acestuia in tractul gastrointestinal. S-au raportat scaderi de 29% si 56% ale valorilor ASC si Cmax la eliberarea rivaroxaban sub forma granulata in partea proximala a intestinului subtire, comparativ cu valorile inregistrate la administrarea de comprimate.

Expunerea este si mai redusa la eliberarea rivaroxaban in partea distala a intestinului subtire sau in partea ascendenta a colonului. Prin urmare, trebuie evitata administrarea rivaroxaban distal fata de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbtie scazuta si o expunere la rivaroxaban corelata.

Biodisponibilitatea (ASC si Cmax) a fost comparabila la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale orala, sub forma de comprimat zdrobit, amestecat in piure de mere sau sub forma de suspensie in apa administrata prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmata de o masa lichida, comparativ cu administrarea comprimatului intreg. Avand in vedere profilul farmacocinetic previzibil, proportional cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil valabile si pentru doze mai scazute de rivaroxaban.

Distributie

La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind in principal de albumina serica. Volumul de distributie este moderat, volumul starii de echilibru Vse fiind de aproximativ 50 litri.

Metabolizare si eliminare

Din doza administrata de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusa degradarii metabolice, din care jumatate este eliminata ulterior pe cale renala si cealalta jumatate prin materii fecale. Treimea finala din doza administrata este supusa excretiei renale directe sub forma de substanta activa nemodificata in urina, in principal pe calea secretiei renale active.

Rivaroxaban este metabolizat prin interventia CYP3A4, CYP2J2 si a mecanismelor independente de sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativa a partii morfolinonice si hidroliza legaturilor amidice reprezinta locurile majore de metabolizare. Pe baza investigatiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) si PRCM (proteina de rezistenta fata de cancerul mamar).

Rivaroxaban sub forma nemodificata este principalul compus care se regaseste in plasma umana, fara metaboliti majori sau activi prezenti in circulatie. Avand un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanta cu clearance scazut. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 1 mg, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. Dupa administrarea orala, eliminarea este limitata de viteza de absorbtie. Eliminarea din plasma a rivaroxaban are loc cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 5 pana la 9 ore la indivizii tineri si cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 11 pana la 13 ore la varstnici.

Grupuri speciale de pacienti

Sex

Nu au existat diferente farmacocinetice si farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic intre pacientii de sex feminin si cei de sex masculin.

Pacienti varstnici

Pacientii varstnici au prezentat concentratii plasmatice superioare celor observate la pacientii mai tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, in principal din cauza scaderii clearance-ului total (aparente) si renal. Nu este necesara ajustarea dozei.

Greutate corporala diferita

Valorile extreme ale greutatii corporale (mai putin de 50 kg sau mai mult de 120 kg) au avut doar o influenta minora asupra concentratiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai putin de 25 %). Nu este necesara ajustarea dozei.

Diferente interetnice

Nu s-au observat diferente interetnice relevante din punct de vedere clinic la populatiile caucaziene, afro- americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica si farmacodinamia rivaroxaban.

Insuficienta hepatica

Pacientii cirotici cu insuficienta hepatica usoara (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificari minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o crestere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), aproximativ comparabila cu grupul de control corespunzator, format din voluntari sanatosi. La pacientii cirotici cu insuficienta hepatica moderata (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sanatosi. ASC pentru fractiunea nelegata a crescut de 2,6 ori. De asemenea, acesti pacienti au avut o eliminare renala scazuta a rivaroxaban, similara pacientilor cu insuficienta renala moderata.

Nu exista date la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Inhibarea activitatii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacientii cu insuficienta hepatica moderata comparativ cu voluntarii sanatosi; prelungirea TP a crescut in mod similar cu un factor de 2,1. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultand un raport FC/FD (farmacocinetica/farmacodinamie) mai pronuntat intre concentratie si TP.

Rivaroxaban este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica asociata cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzand pacientii cirotici cu clasele Child Pugh B si C (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

S-a observat o crestere a expunerii la rivaroxaban, in corelatie cu scaderea functiei renale evaluata prin masurarea clearance-ului creatininei. La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/minut), moderata (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/minut) si severa (clearance-ul creatininei 15 - 29 ml/minut), concentratiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 si respectiv 1,6 ori.

Cresterile corespunzatoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronuntate. La pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa, inhibarea globala a activitatii factorului Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 si respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sanatosi; prelungirea TP a crescut in mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 si respectiv 2,4 ori. Nu exista date la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/minut.

Din cauza legarii puternice de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca rivaroxaban sa fie dializabil. Utilizarea nu este recomandata la pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 15 ml/minut. Rivaroxaban trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu clearance al creatininei 15 29 ml/minut (vezi pct. 4.4).

Date farmacocinetice la pacienti

La pacientii la care se administreaza o doza de rivaroxaban de 2,5 mg de doua ori pe zi pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacientii cu SCA, media geometrica a concentratiilor (interval de predictie 90 %) la 2 4 ore si la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentand in mare concentratiile minime si maxime in intervalul de dozare) a fost 47 (13 - 123) si, respectiv, 9,2 (4,4 18) mcg/l.

Raport farmacocinetica/farmacodinamie

Raportul farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD) intre concentratia plasmatica a rivaroxaban si cateva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, Heptest (testul heparinei)) a fost evaluat dupa administrarea unei game largi de doze (5 30 mg de doua ori pe zi). Relatia dintre concentratia de rivaroxaban si activitatea factorului Xa a fost descrisa cel mai bine prin modelul Emax. Pentru TP, modelul linear a furnizat in general o mai buna descriere a datelor. In functie de reactivii diferiti utilizati pentru determinarea TP, panta a prezentat diferente considerabile. Cand s-a utilizat Neoplastin, TP initial a fost de aproximativ 13 secunde si panta a fost de aproximativ 3 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD in faza II si III au corespuns datelelor stabilite la subiectii sanatosi.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite in indicatiile SCA si BAC/BAP la copii si adolescentii cu varsta sub 18 ani.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat