Xeljanz 5mg, 56 comprimate filmate, Pfizer

Indicatii
Poliartrita reumatoida

Tofacitinib In asociere cu metotrexat (MTX) este indicat In tratamentul poliartritei reumatoide (PR) active, moderata pana la severa, la pacientii adulti care au raspuns inadecvat la, sau care nu tolereaza unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Tofacitinib poate fi administrat ca monoterapie In caz de intoleranta la MTX sau atunci cand tratamentul cu MTX nu este adecvat (vezi pct 4.4 și 4.5).

Artrita psoriazica

Tofacitinib In asociere cu MTX este indicat In tratamentul artritei psoriazice (APs) active la pacientii adulti care au avut un raspuns inadecvat, sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Spondilita anchilozanta

Tofacitinib este indicat In tratamentul pacientilor adulti cu spondilita anchilozanta (SA) activa, care au raspuns inadecvat la tratamentul conventional.

Colita ulcerativa

Tofacitinib este indicat In tratamentul pacientilor adulti cu colita ulcerativa (CU) activa, moderata pana la severa, care au avut un raspuns inadecvat, au pierdut raspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul conventional, fie un agent biologic (vezi pct. 5.1).

Artrita idiopatica juvenila (AIJ)

Tofacitinib este indicat In tratamentul artritei idiopatice juvenile poliarticulare active (poliartrita cu factor reumatoid pozitiv [RF+] sau negativ [RF-] și oligoartrita extinsa) și al artritei psoriazice juvenile (APs), la pacientii cu varsta de 2 ani și peste, care au raspuns inadecvat la terapia anterioara cu DMARD.

Tofacitinib poate fi administrat In asociere cu metotrexat (MTX) sau ca monoterapie, In caz de intoleranta la MTX sau In cazul In care continuarea tratamentului cu MTX este inadecvata.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat și supravegheat de medici specialiști cu experienta In diagnosticarea și tratamentul afectiunilor pentru care tofacitinib este indicat.

Doze

Poliartrita reumatoida și artrita psoriazica

Doza recomandata este de 5 mg comprimate filmate, administrata de doua ori pe zi, doza care nu trebuie depașita.

Nu este necesara ajustarea dozei cand se utilizeaza In asociere cu MTX.

Pentru informatii privind schimbul Intre formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungita vezi Tabelul 1.

Tabelul 1: Schimbul Intre formele farmaceutice de tofacitinib comprimate filmate și tofacitinib comprimate cu eliberare prelungita

a Vezi pct. 5.2 pentru compararea farmacocineticii formelor farmaceutice comprimate cu eliberare prelungita și comprimate filmate.

Spondilita anchilozanta

Doza recomandata de tofacitinib este de 5 mg administrata de doua ori pe zi.

Colita ulcerativa

Tratamentul de inductie
Doza recomandata este de 10 mg, administrata pe cale orala de doua ori pe zi, pentru perioada de inductie, timp de 8 saptamani.

Pentru pacientii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat Inainte de saptamana 8, doza de inductie de 10 mg de doua ori pe zi poate fi extinsa pentru o perioada suplimentara de 8 saptamani (16 saptamani In total), urmata de 5 mg de doua ori pe zi pentru mentinere. Tratamentul de inductie cu tofacitinib trebuie Intrerupt la orice pacient care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic pana In saptamana 16.

Tratamentul de mentinere
Doza recomandata pentru tratamentul de mentinere este de tofacitinib 5 mg, administrat pe cale orala de doua ori pe zi.

Tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi pentru tratamentul de mentinere nu este recomandat la pacientii cu CU care prezinta factori de risc cunoscuti pentru tromboembolism venos (TEV), cu exceptia situatiei In care nu exista o alternativa adecvata de tratament disponibila (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Pentru pacientii cu CU care nu prezinta un risc crescut de TEV (vezi pct. 4.4), tofacitinib 10 mg pe cale orala de doua ori pe zi poate fi avut In vedere daca pacientul prezinta o scadere a raspunsului la tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi și nu a raspuns la optiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativa, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroza tumorala (inhibitori de TNF). Tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi pentru tratamentul de mentinere trebuie utilizat pentru cea mai scurta durata posibila. Trebuie utilizata cea mai mica doza eficienta necesara pentru mentinerea raspunsului.

La pacientii care au raspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus și/sau Intrerupt, In conformitate cu standardul de Ingrijire.

Reluarea tratamentului In CU
Daca tratamentul este Intrerupt, poate fi luata In considerare reInceperea tratamentului cu tofacitinib. Daca a existat o pierdere a raspunsului terapeutic, poate fi luata In considerare reinductia cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi. Perioada de Intrerupere a tratamentului In studiile clinice s-a prelungit pana la 1 an. Eficienta poate fi redobandita dupa 8 saptamani de tratament cu 10 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 5.1).

AIJ poliarticulara și APs juvenila (copii cu varsta cuprinsa Intre 2 și 18 ani)

Tofacitinib poate fi administrat In monoterapie sau In asociere cu MTX.

Doza pentru pacientii cu varsta de 2 ani și peste se stabilește In functie de urmatoarele categorii de greutate corporala:

Tabelul 2: Doza de tofacitinib pentru pacientii cu artrita idiopatica juvenila poliarticulara și APs juvenila cu varsta de 2 ani și peste

Pacientii cu greutate corporala ≥ 40 kg, carora li se administreazatofacitinib 5 ml solutie orala de doua ori pe zi pot fi trecuti la tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi. Tratamentul pacientilor cu greutatea corporala mai putin de 40 kg nu poate fi schimbat de la solutia orala de tofacitinib.

Intreruperea temporara și permanenta a dozei la pacientii adulti și la copii și adolescenti

Tratamentul cu tofacitinib trebuie Intrerupt daca un pacient dezvolta o infectie grava, pana cand infectia este controlata.

Intreruperea temporara a dozei poate fi necesara pentru gestionarea modificarilor testelor de laborator legate de doza, inclusiv limfopenie, neutropenie și anemie. Așa cum sunt descrise In Tabelele 3, 4 și 5 de mai jos, recomandarile pentru Intreruperea temporara a dozei sau Intreruperea permanenta a tratamentului sunt efectuate conform severitatii modificarilor testelor de laborator (vezi pct. 4.4).

Se recomanda ca tratamentul sa nu fie initiat la pacientii cu un numar absolut de limfocite (NAL) mai mic de 750 celule/mm3.

Tabelul 3: Numar absolut de limfocite scazut

Interactiuni

Doza totala zilnica de tofacitinib trebuie redusa la jumatate, la pacientii carora li se administreaza inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4 (de exemplu, ketoconazol) și la pacientii carora li se administreaza concomitent unul sau mai multe medicamente care au ca rezultat atat inhibarea moderata a CYP3A4, precum și inhibarea puternica a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.5), dupa cum urmeaza:

Doza de tofacitinib trebuie redusa la 5 mg o data pe zi, la pacientii carora li se administreaza 5 mg de doua ori pe zi (pacienti adulti și copii și adolescenti).
Doza de tofacitinib trebuie redusa la 5 mg de doua ori pe zi, la pacientii carora li se administreaza 10 mg de doua ori (pacienti adulti).
Numai pentru pacientii copii și adolescenti: datele disponibile sugereaza ca ameliorarea clinica este observata In decurs de 18 saptamani de la initierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderata cu atentie la un pacient care nu prezinta nicio ameliorare clinica In acest interval de timp.

Intreruperea permanenta a dozei In SA

Datele disponibile sugereaza ca ameliorarea clinica In SA este observata In decurs de 16 saptamani de la initierea tratamentului cu tofacitinib. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderata cu atentie la un pacient care nu prezinta nicio ameliorare clinica In acest interval de timp.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta de 65 de ani și peste. Exista date limitate despre pacientii cu varsta de 75 de ani și peste. Vezi pct. 4.4 pentru Utilizarea la pacientii cu varsta peste 65 de ani.

Insuficienta hepatica

Tabelul 6: Ajustarea dozei pentru insuficienta hepatica

Copii și adolescenti

Siguranta și eficienta tofacitinib la copii cu varsta mai mica de 2 ani cu AIJ poliarticulara și APs juvenila nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Siguranta și eficienta tofacitinib la copii cu varsta sub 18 ani In alte indicatii (de exemplu, colita ulcerativa) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala.

Tofacitinib se administreaza pe cale orala, cu sau fara alimente.

Pentru pacientii care au dificultati la Inghitire, tofacitinib comprimate filmate poate fi sfaramat și administrat cu apa.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Tuberculoza activa (TBC), infectiile grave cum sunt sepsisul sau infectiile oportuniste (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2).
Sarcina și alaptarea (vezi pct. 4.6).
 
Atentionari
Utilizarea la pacienti cu varsta peste 65 de ani

Avand In vedere riscul crescut de infectii grave, infarct miocardic și neoplazii asociate cu tofacitinib la pacientii cu varsta peste 65 de ani, tofacitinib trebuie administrat la acești pacienti numai daca nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi detalii suplimentare la pct. 4.4 și 5.1).

Asocierea cu alte tratamente

Tofacitinib nu a fost studiat și utilizarea sa trebuie evitata In asociere cu biologice, cum sunt antagoniștii de TNF, antagoniștii de receptor al interleukinei (IL)-1R, antagoniștii de receptor IL-6R, anticorpii monoclonali anti-CD20, antagoniștii de IL-17, antagoniștii de IL-12/IL-23, anti-integrinele, modulatori selectivi ai co-stimularii și imunosupresorii puternici cum sunt azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina și tacrolimus, din cauza posibilitatii de imunosupresie crescuta și riscului crescut de infectie.

A existat o incidenta mai mare a reactiilor adverse pentru asocierea tofacitinib cu MTX, comparativ cu tofacitinib In monoterapie In studiile clinice efectuate pentru PR.

Utilizarea tofacitinib In asociere cu inhibitorii de fosfodiesteraza 4 nu a fost studiata In studiile clinice efectuate cu tofacitinib.

Tromboembolism venos (TEV)

La pacientii care luau tofacitinib au fost observate evenimente de TEV grave, inclusiv embolism pulmonar (EP), dintre care unele au fost letale și tromboza venoasa profunda (TVP). Intr-un studiu randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu poliartrita reumatoida cu varsta de 50 de ani și peste și care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observat un risc crescut de TEV, dependent de doza, la pacientii tratati cu tofacitinib, comparativ cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1).

In cadrul unei analize exploratorii post-hoc din cadrul acestui studiu, care a inclus pacienti cu factori cunoscuti de risc pentru TEV, aparitia evenimentelor de TEV ulterioare a fost observata mai frecvent la pacientii tratati cu tofacitinib, care, dupa o perioada de tratament de 12 luni aveau o valoare a D- dimerilor ≥ 2 × LSN, In comparatie cu pacienţii cu o valoare a D-dimerilor mai putin de 2 × LSN; acest lucru nu s- a observat la pacientii tratati cu inhibitor de TNF. Interpretarea este limitata de numarul scazut de

evenimente de TEV și de disponibilitatea redusa a testului pentru D-dimeri (evaluati numai la momentul initial, In luna 12 și la sfarșitul studiului). La pacientii care nu au dezvoltat TEV In timpul studiului, valorile medii ale D-dimerilor au fost reduse semnificativ In luna 12, fata de momentul initial, In toate grupurile de tratament. Cu toate acestea, s-au observat valori ale D-dimerilor ≥ 2 × LSN In luna 12, la aproximativ 30% dintre pacientii fara evenimente de TEV ulterioare, ceea ce indica specificitatea limitata a testarii D-dimerilor In acest studiu.

Tofacitinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu factori cunoscuti de risc pentru TEV, independent de indicatie sau de doza.

Tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi pentru tratamentul de mentinere nu este recomandat pacientilor cu CU care prezinta factori de risc cunoscuti pentru TEV, cu exceptia situatiei In care nu este disponibil un tratament alternativ adecvat (vezi pct. 4.2).

Factorii de risc pentru TEV includ TEV In antecedente, pacienti supuși interventiilor chirurgicale majore, imobilitate, infarct miocardic (In intervalul anterior de trei luni ), insuficienta cardiaca, utilizarea de contraceptive hormonale combinate sau terapie de substitutie hormonala, tulburare de coagulare congenitala, afectiuni maligne. Trebuie avuti de asemenea In vedere factori de risc suplimentari pentru TEV precum varsta, obezitatea (IMC ≥30), diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala, statusul de fumator. Pacientii trebuie reevaluati periodic In timpul tratamentului cu tofacitinib pentru a evalua modificarile riscului de TEV.

Pentru pacientii cu PR cu factori cunoscuti de risc pentru TEV, se va lua In considerare testarea valorilor D-dimerilor dupa aproximativ 12 luni de tratament. Daca rezultatul testului pentru D-dimeri este ≥ 2 × LSN, trebuie confirmat faptul ca beneficiile clinice depașesc riscurile, Inainte de a se lua o decizie privind continuarea tratamentului cu tofacitinib.

Evaluati prompt pacientii cu semne și simptome de TEV și Intrerupeti tofacitinib la pacientii cu suspiciune de TEV, independent de doza sau indicatie.

Tromboza venoasa retiniana

Tromboza venoasa retiniana (TVR) a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat tofacitinib (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite prompt asistenta medicala In cazul In care prezinta simptome sugestive pentru TVR.

Infectii grave

La pacientii carora li se administreaza tofacitinib au fost raportate infectii grave și uneori letale cauzate de agenti patogeni bacterieni, micobacterieni, fungici invazivi, virali sau alti agenti patogeni oportuniști. Riscul infectiilor oportuniste este mai mare In regiunile geografice asiatice (vezi pct. 4.8).

Pacientii cu poliartrita reumatoida carora li se administreaza corticosteroizi pot fi predispuși la infectii. Tofacitinib nu trebuie initiat la pacientii cu infectii active, inclusiv infectii localizate.

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute In vedere Inainte de initierea tratamentului cu tofacitinib, la pacientii:

cu infectii recurente,
cu antecedente de infectii grave sau oportuniste,
care au locuit sau au calatorit In zone cu micoze endemice,
care au afectiuni de fond care Ii pot predispune la infectii.

Pacientii trebuie monitorizati atent In ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infectie In timpul și dupa tratamentul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie Intrerupt daca pacientul dezvolta o infectie grava, o infectie oportunista sau sepsis. Un pacient care dezvolta o noua infectie In timpul tratamentului cu tofacitinib trebuie sa fie supus testarii diagnostice prompte și complete, corespunzatoare pentru un pacient imunocompromis, trebuie initiat tratamentul antimicrobian corespunzator și pacientul trebuie atent monitorizat.

Deoarece, In general, exista o incidenta mai mare a infectiilor la grupele de pacienti varstnici și la diabetici trebuie utilizate precautii atunci cand sunt tratati varstnicii și pacientii cu diabet (vezi pct. 4.8). La pacientii cu varsta peste 65 de ani, tofacitinib trebuie administrat numai daca nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 5.1).

Riscul de infectii poate fi mai mare pe masura ce crește gradul de limfopenie și trebuie luat In considerare numarul de limfocite atunci cand se evalueaza riscul individual de infectie al pacientului. Intreruperea permanenta a tratamentului și criteriile de monitorizare pentru limfopenie sunt discutate la pct. 4.2.

Tuberculoza

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate In considerare Inainte de initierea tofacitinib la pacientii:
care au fost expuși la TBC,
care s-au Intors sau au calatorit In zone TBC endemice.

Pacientii trebuie evaluati și testati pentru infectie latenta sau activa Inainte de și, In conformitate cu recomandarile aplicabile, In timpul administrarii tofacitinib.

Pacientii cu TBC latenta, cu test pozitiv trebuie tratati cu tratament antimicobacterian standard Inainte de administrarea tofacitinib.

De asemenea, trebuie avut In vedere tratamentul antituberculos Inainte de administrarea tofacitinib la pacientii cu test negativ pentru TBC, dar care au antecedente de TBC latenta sau activa și cand o conduita terapeutica adecvata nu poate fi confirmata; sau la cei cu un test negativ, dar care prezinta factori de risc pentru infectia TBC. Se recomanda consultarea unui profesionist din domeniul sanatatii cu expertiza In tratamentul TBC pentru a ajuta sa se decida daca initierea tratamentului antituberculos este potrivita pentru un anumit pacient. Pacientii trebuie atent monitorizati In ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacientii cu test negativ pentru infectia TBC latenta anterior initierii tratamentului.

Reactivare virala

La pacientii carora li s-a administrat tofacitinib au fost observate reactivarea virala și cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster) (vezi pct. 4.8).

La pacientii tratati cu tofacitinib, incidenta herpes zoster pare sa fie crescuta la:
Pacientii japonezi sau coreeni.
Pacientii cu un NAL mai mic de 1000 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).
Pacientii cu PR cu evoluţie Indelungata, carora li s-au administrat anterior doua sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) biologice.
Pacientii tratati cu 10 mg de doua ori pe zi.
Impactul tofacitinib asupra reactivarii hepatitei virale cronice nu este cunoscut. Pacientii cu rezultate pozitive la testele de depistare pentru hepatita B sau C au fost excluși din studiile clinice. Screening-ul pentru hepatita virala trebuie efectuat In conformitate cu recomandarile clinice, Inainte de a Incepe tratamentul cu tofacitinib.

Evenimente adverse cardiovasculare majore (inclusiv infarct miocardic)

La pacientii carora li s-a administrat tofacitinib au fost observate evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE).

Intr-un studiu randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranţa, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani și peste și care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidenta crescuta a infarctului miocardic la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu pacientii tratati cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1). La pacientii cu varsta peste 65 de ani, la pacientii fumatori actuali sau care au fumat In trecut și la pacientii cu alti factori de risc cardiovascular, tofacitinib ar trebui administrat numai daca nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Neoplazie și tulburare limfoproliferativa

Tofacitinib poate sa afecteze sistemul imunitar al gazdei, de aparare Impotriva neoplaziilor.

Intr-un studiu randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranţa, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani și peste și care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o incidenta crescuta a neoplaziilor, altele decat cancerul de piele non-melanom (CPNM), In special a cancerului pulmonar și a limfomului, la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu pacientii tratati cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Cancere pulmonare și limfom la pacientii tratati cu tofacitinib, au fost observate și In alte studii clinice și dupa punerea sa pe piata.

In studiile clinice și dupa punerea pe piata au fost observate alte afectiuni maligne la pacientii tratati cu tofacitinib, inclusiv, dar fara a se limita la cancer mamar, melanom, cancer de prostata și cancer pancreatic.

La pacientii cu varsta peste 65 de ani, pacientii fumatori actuali sau care au fumat In trecut și pacientii cu alti factori de risc pentru malignitati (de exemplu, neoplazie curenta sau antecedente de neoplazie, altele decat cancerul de piele non-melanom tratat cu succes), tofacitinib ar trebui administrat numai daca nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Cancer de piele non-melanom

La pacientii tratati cu tofacitinib a fost raportat CPNM. Riscul de CPNM poate fi mai mare la pacientii tratati cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi decat la pacientii tratati cu 5 mg de doua ori pe zi. Se recomanda examinarea periodica a pielii la pacientii care au un risc crescut pentru cancer de piele (vezi Tabelul 8 de la pct. 4.8).

Boala interstiţiala pulmonara

Se recomanda, de asemenea, precautie la pacientii cu antecedente de boala pulmonara cronica, deoarece ei pot fi mai predispuși la infectii. La pacientii cu PR tratati cu tofacitinib, In studiile clinice și dupa autorizarea de punere pe piata au fost raportate evenimente de boala interstiţiala pulmonara (dintre care unele au fost letale), deși rolul inhibarii Janus kinazei (JAK) In aceste evenimente nu este cunoscut. Este cunoscut faptul ca pacientii asiatici cu PR au un risc mai crescut pentru boala interstiţiala pulmonara și, de aceea, la tratarea acestor pacienti trebuie manifestata precautie.

Perforatii gastrointestinale

In studiile clinice au fost raportate evenimente de perforatie gastrointestinala, deși rolul inhibarii JAK In aceste evenimente nu este cunoscut. Tofacitinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii care pot avea risc crescut de perforatii gastrointestinale (de exemplu, pacienti cu antecedente de diverticulita, pacienti care utilizeaza concomitent corticosteroizi și/sau medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene).

Pacientii care se prezinta cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluati prompt, pentru identificarea precoce a perforatiei gastrointestinale.

Fracturi

La pacientii carora li s-a administrat tofacitinib au fost observate fracturi.

Tofacitinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru fracturi, precum pacienti varstnici, pacienti de sex feminin și pacienti care utilizeaza corticosteroizi, indiferent de indicatie și doza.

Enzime hepatice

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidenta sporita a creșterii enzimelor hepatice la unii pacienti (vezi pct. 4.8 teste ale enzimelor hepatice). Trebuie luate precautii atunci cand se are In vedere initierea tratamentului cu tofacitinib la pacientii cu alanin aminotransferaza (ALT) sau aspartat aminotransferaza (AST) crescuta, In mod special cand se initiaza In asociere cu medicamente potential hepatotoxice, cum este MTX. Dupa initiere, se recomanda monitorizarea de rutina a testelor hepatice și investigarea prompta a cauzelor oricarei creșteri observate a enzimelor hepatice, pentru a identifica potentialele cauze ale leziunii ficatului indusa de medicament. Daca se suspecteaza afectarea hepatica indusa de medicament, administrarea tofacitinib trebuie Intrerupta pana cand acest diagnostic a fost exclus.

Hipersensibilitate

In experienta acumulata ulterior punerii pe piata, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu administrarea de tofacitinib. Reactiile alergice au inclus angioedem și urticarie; au existat reactii grave. In cazul aparitiei oricarui fel de reactie alergica sau reactie anafilactica grava, tratamentul cu tofacitinib trebuie oprit imediat.

Parametri de laborator

Limfocite

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidenta crescuta a limfocitopeniei comparativ cu placebo. Numarul de limfocite mai mic de 750 celule/mm3 a fost asociat cu o incidenta crescuta a infectiilor grave. Nu se recomanda initierea sau continuarea tratamentului cu tofacitinib la pacientii cu un numar de limfocite confirmat mai mic de 750 celule/mm3. Limfocitele trebuie monitorizate la momentul initial și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificarile recomandate pe baza numarului de limfocite, vezi pct. 4.2.

Neutrofile

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu o incidenta crescuta a neutropeniei (mai putin de

2000 celule/mm3) comparativ cu placebo. Nu se recomanda initierea tratamentului cu tofacitinib la pacientii adulti cu NAN mai mic de 1000 celule/mm3 și la pacientii copii și adolescenti cu NAN mai mic de 1200 celule/mm3. NAN trebuie monitorizat la momentul initial și dupa 4 pana la 8 saptamani de tratament și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificarile recomandate pe baza NAN, vezi pct. 4.2.

Hemoglobina

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu scaderi ale valorilor hemoglobinei. Nu se recomanda initierea tratamentului cu tofacitinib la pacientii adulti cu o valoare a hemoglobinei mai mica de 9 g/dl și la pacientii copii și adolescenti cu o valoare a hemoglobinei mai mica de 10 g/dl. Hemoglobina trebuie monitorizata la momentul initial și dupa 4 pana la 8 saptamani de tratament și, ulterior, la fiecare 3 luni. Pentru modificarile recomandate pe baza valorilor hemoglobinei, vezi pct. 4.2.

Monitorizarea lipidelor

Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu creșteri ale parametrilor lipidici cum sunt colesterolul total, colesterolul de tip lipoproteina cu densitate mica (LDL) și colesterolul de tip lipoproteina cu densitate mare (HDL). Efectele maxime au fost observate In general In interval de 6 saptamani. Evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuata la 8 saptamani dupa initierea tratamentului cu tofacitinib. Pacientii trebuie tratati In conformitate cu recomandarile clinice pentru tratamentul hiperlipidemiei. Creșterile colesterolului total și LDL colesterol asociate cu tofacitinib pot fi scazute la concentratiile anterioare tratamentului prin tratament cu statine.

Hipoglicemia la pacientii tratati pentru diabet zaharat

S-au raportat cazuri de hipoglicemie, ca urmare a initierii tratamentului cu tofacitinib, la pacientii carora li s-au administrat medicamente pentru diabet zaharat. Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice In eventualitatea In care apare hipoglicemia.

Vaccinari

Inainte de initierea tratamentului cu tofacitinib se recomanda ca toti pacientii, In special pacientii cu AIJ poliarticulara și APs juvenila, sa aiba efectuate toate imunizarile, In concordanta cu ghidurile curente de imunizare. Se recomanda ca vaccinurile cu virusuri vii sa nu se administreze In același timp cu tofacitinib. Decizia de a utiliza vaccinuri cu virusuri vii Inainte de tratatmentul cu tofacitinib trebuie sa tina seama de imunosupresia preexistenta a unui pacient dat.

Vaccinarea profilactica Impotriva herpes zoster trebuie luata In considerare, In acord cu ghidurile pentru vaccinare. O atentie speciala trebuie acordata pacientilor cu PR cu evoluţie Indelungata, carora li s-au administrat anterior doua sau mai multe DMARD biologice. Daca se administreaza vaccin zosterian cu virus viu, el trebuie administrat numai la pacientii cu antecedente cunoscute de varicela sau acelora care sunt seropozitivi pentru virusul varicelo-zosterian (VZV). Daca antecedentele de varicela sunt considerate Indoielnice sau nu pot fi sigure se recomanda testarea pentru anticorpi Impotriva VZV.

Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie sa aiba loc cu cel putin 2 saptamani, dar preferabil cu 4 saptamani Inainte de initierea tofacitinib sau conform ghidurilor pentru vaccinare curente referitoare la medicamente imunomodulatoare. Nu exista date disponibile despre transmiterea secundara a infectiilor prin vaccinuri cu virusuri vii la pacientii carora li se administreaza tofacitinib.

Continutul de excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Potentialul altor medicamente de a influenta farmacocinetica (FC) tofacitinib

Deoarece tofacitinib este metabolizat de catre CYP3A4, este posibila interactiunea cu medicamentele care inhiba sau induc CYP3A4. Expunerea la tofacitinib este crescuta atunci cand este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau atunci cand administrarea concomitenta a unuia sau mai multor medicamente determina atat inhibarea moderata a CYP3A4, cat și inhibarea puternica a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.2).

Expunerea la tofacitinib este scazuta atunci cand este administrat concomitent cu inductori puternici ai CYP (de exemplu, rifampicina). Este putin probabil ca inhibitorii CYP2C19 In monoterapie sau glicoproteina-P sa modifice semnificativ FC tofacitinib.

Administrarea concomitenta cu ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4), fluconazol (inhibitor moderat al CYP3A4 și puternic al CYP2C19), tacrolimus (inhibitor ușor al CYP3A4) și ciclosporina (inhibitor moderat al CYP3A4) a crescut ASC a tofacitinib, In timp ce rifampicina (inductor puternic al CYP) a scazut ASC a tofacitinib. Administrarea concomitenta a tofacitinib cu inductori puternici ai CYP (de exemplu, rifampicina) poate duce la pierderea raspunsului clinic sau la un raspuns clinic redus (vezi Figura 1). Nu se recomanda administrarea concomitenta a inductorilor puternici de CYP3A4 cu tofacitinib. Administrarea concomitenta cu ketoconazol și fluconazol a crescut Cmax a tofacitinib, In timp

ce tacrolimus, ciclosporina și rifampicina au scazut Cmax a tofacitinib. Administrarea concomitenta cu MTX 15-25 mg o data pe saptamana nu a avut niciun efect asupra FC tofacitinib la pacientii cu PR (vezi Figura 1). e CYP3A și

ASCCmax

ASCCmax

Medicament administrat FC concomitentInhibitor de CYP3A

Ketoconazol

ASCCmax

Inhibitor d CYP2C19

Fluconazol

Inductor de CYP

Rifampicina

Reduceti doza de Tofacitiniba

Reduceti doza de Tofacitiniba

Poate scadea eficienta

Rata și II 90% Recomandare Figura 1. Impactul altor medicamente asupra FC tofacitinib 0,5 1,5 2,5 ASCCmax

ASCCmax

ASCCmax

Metotrexat

Tacrolimus

Ciclosporina

Fara ajustari ale dozei

Utilizarea combinata a Tofacitinib cu Tacrolimus trebuie evitata

Utilizarea combinata a Tofacitinib cu Ciclosporina trebuie evitata

Rata fata de referinta 0 1 2Nota: grupul de referinta este administrarea tofacitinib In monoterapie

a Doza de tofacitinib trebuie redusa la 5 mg de doua ori pe zi, la pacientii carora li se administreaza 10 mg de doua ori pe zi. Doza de tofacitinib trebuie redusa la 5 mg o data pe zi, la pacientii carora li se administreaza 5 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Potentialul tofacitinib de a influenta FC altor medicamente

Administrarea concomitenta a tofacitinib nu a avut efect asupra FC contraceptivelor orale, levonorgestrel și etinilestradiol, la voluntarii sanatoși de sex feminin.

La pacientii cu PR, administrarea concomitenta de tofacitinib cu MTX 15-25 mg o data pe saptamana a scazut ASC și Cmax a MTX cu 10% și, respectiv, 13%. Proportia scaderii expunerii la MTX nu justifica modificari ale dozei individualizate de MTX.

Copii și adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate și bine controlate despre utilizarea tofacitinib la femeile gravide. S-a demonstrat ca tofacitinib este teratogen la șobolani și iepuri și ca afecteaza nașterea și dezvoltarea peri/postnatala (vezi pct. 5.3).

Ca o masura de precautie, utilizarea tofacitinib In timpul sarcinii este contraindicata (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la varsta fertila/contraceptia la femei

Femeilor aflate la varsta fertila trebuie sa li se recomande sa utilizeze masuri contraceptive eficace In timpul tratamentului cu tofacitinib și timp de cel putin 4 saptamani dupa ultima doza.

Alaptarea

Nu se cunoaște daca tofacitinib se secreta In laptele uman. Riscul la copilul alaptat nu poate fi exclus. Tofacitinib a fost secretat In laptele șobolanilor care alaptau (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, utilizarea tofacitinib In timpul alaptarii este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii formale privind efectul potential asupra fertilitatii umane. Tofacitinib afecteaza fertilitatea feminina, dar nu afecteaza fertilitatea masculina la șobolani (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tofacitinib nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Poliartrita reumatoida

Cele mai frecvente reactii adverse grave au fost infectiile grave (vezi pct. 4.4). In grupul total de pacienti expuşi pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung, cele mai frecvente infectii grave raportate la tofacitinib au fost pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), infectii ale tractului urinar (0,4%), celulita (0,4%), diverticulita (0,3%) și apendicita (0,2%). Dintre infectiile oportuniste, la tofacitinib au fost raportate TBC și alte infectii micobacteriene, cryptococcus, histoplasmoza, candidoza esofagiana, herpes zoster multidermatomal, infectie cu citomegalovirus, infectii cu virus BK și listerioza. Unii pacienti au prezentat mai curand o boala diseminata decat boala localizata. De asemenea, pot sa apara alte infectii grave, care nu au fost raportate In studiile clinice (de exemplu, coccidiomicoza).

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent In timpul primelor 3 luni In studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX au fost cefalee (3,9%), infectii ale tractului respirator superior (3,8%), infectie virala a cailor respiratorii superioare (3,3%), diaree (2,9%), greata (2,7%) și hipertensiune arteriala (2,2 %).

Proportia pacientilor care au Intrerupt permanent tratamentul din cauza reactiilor adverse In timpul primelor 3 luni ale studiilor dublu-orb, controlate cu placebo sau MTX a fost de 3,8% pentru pacientii carora li s-a administrat tofacitinib. Cele mai frecvente infectii care au dus la Intreruperea permanenta a tratamentului In timpul primelor 3 luni, In studiile clinice controlate au fost herpes zoster (0,19%) și pneumonie (0,15 %).

Artrita psoriazica

In general, profilul de siguranta observat la pacientii cu APs activa tratati cu tofacitinib a fost In concordanta cu profilul de siguranta observat la pacientii cu PR tratati cu tofacitinib.

Spondilita anchilozanta

In general, profilul de siguranta observat la pacientii cu SA activa tratati cu tofacitinib a fost In concordanta cu profilul de siguranta observat la pacientii cu PR tratati cu tofacitinib.

Colita ulcerativa

Cele mai frecvente reactii adverse raportate la pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi In studiile de inductie au fost cefaleea, nazofaringita, greata și artralgia.

In studiile de inductie și de mentinere, In cadrul grupurilor de tratament cu tofacitinib și placebo, cele mai frecvente categorii de reactii adverse grave au fost tulburarile gastrointestinale și infectiile și cea mai frecventa reactie adversa grava a fost agravarea CU.

In general, profilul de siguranta observat la pacientii cu CU tratati cu tofacitinib a fost In concordanta cu profilul de siguranta al tofacitinib din indicatia de PR.

Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel

Reactiile adverse enumerate In tabelul de mai jos sunt din studiile clinice efectuate la pacienti cu PR, APs, SA și CU și sunt prezentate In functie de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (CASO) și categoriile de frecventa definite folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente

(≥ 1/100 și mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 și mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 și mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) sau cu frecvenţa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 8: Reactii adverse

* Date raportate spontan

**Tromboembolismul venos include EP, TVP și tromboza venoasa retiniana

Descrierea reactiilor adverse selectate

Tromboembolism venos

Poliartrita reumatoida

Intr-un studiu de mari dimensiuni, randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru supravegherea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu poliartrita reumatoida cu varsta de 50 de ani și peste și care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular (CV) suplimentar, TEV a fost observat cu o incidenta crescuta și dependenta de doza, la pacientii tratati cu tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF. Majoritatea acestor evenimente au fost grave și unele au dus la deces. Intr-o analiza intermediara privind profilul de siguranta, ratele de incidenta (II 95%) pentru EP pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi și inhibitori de TNF au fost de 0,54

(0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) și, respectiv, 0,09 (0,02-0,26) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani.

Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru EP a fost de 5,96 (1,75-20,33) și 2,99 (0,81-11,06) pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi și, respectiv, tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 5.1).

Intr-o analiza de subgrup la pacienti cu factori de risc pentru TEV din analiza intermediara mai sus mentionata din studiu, riscul pentru EP a fost și mai crescut. Comparativ cu inhibitorii de TNF, HR pentru EP a fost de 9,14 (2,11-39,56) pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi și 3,92 (0,83-18,48) pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Spondilita anchilozanta

Nu au existat evenimente TEV, In studiile clinice combinate de faza 2 și faza 3, controlate, randomizate, In care au fost incluși 420 de pacienti (233 pacient-ani perioada de observatie) care au primit tratament cu tofacitinib timp de pana la 48 de saptamani.

Colita ulcerativa (CU)

In studiul de extensie privind CU aflat In desfașurare, au fost observate cazuri de EP și TVP la pacientii care utilizeaza tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi și cu factor(i) de risc preexistenti pentru TEV.

Infectii

Poliartrita reumatoida

in studiile clinice controlate de faza 3, ratele de infectie la 0-3 luni in grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi (in total 616 pacienti) si 10 mg de doua ori pe zi (in total 642 pacienti) administrat in monoterapie, au fost de 16,2% (100 pacienti) si, respectiv, 17,9% (115 pacienti), comparativ cu 18,9% (23 pacienti) in grupul placebo (in total 122 de pacienti). in studiile clinice controlate de faza 3 cu DMARD ca terapie de fond, ratele de infectie la 0-3 luni in grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi (in total 973 pacienti) si 10 mg de doua ori pe zi (in total 969 pacienti) plus DMARD, au fost de 21,3% (207 pacienti) si, respectiv, 21,8% (211 pacienti), comparativ cu 18,4% (103 pacienti) in grupul placebo plus DMARD (in total 559 pacienti).

Cele mai frecvente infectii raportate au fost infectii ale tractului respirator superior si nazofaringita (3,7% si, respectiv, 3,2%).

Rata totala de incidenta a infectiilor asociate tratamentului cu tofacitinib, in populatia totala de pacienti expusi pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung (in total 4867 pacienti), a fost de

46,1 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani (43,8 si 47,2 pacienti cu evenimente pentru 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi). Pentru pacientii (in total 1750) cu tratament administrat in monoterapie, ratele au fost de 48,9 si 41,9 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi. Pentru pacientii (in total 3117) cu DMARD ca terapie de fond, ratele au fost de 41,0 si 50,3 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani pentru 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi.

Spondilita anchilozanta

in studiile clinice combinate de faza 2 si faza 3, in timpul perioadei controlate cu placebo de pana la 16 saptamani, frecventa infectiilor in grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi (185 de pacienti) a fost de 27,6% iar frecventa in grupul placebo (187 de pacienti) a fost de 23,0%. in studiile clinice combinate de faza 2 si faza 3, in randul celor 316 pacienti tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi pe o perioada de pana la 48 de saptamani, frecventa infectiilor a fost de 35,1%.

Colita ulcerativa

in studiile de inductie de faza 2/3, randomizate, cu durata de 8 saptamani, proportia de pacienti cu infectii a fost de 21,1% (198 de pacienti) in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, comparativ cu 15,2% (43 de pacienti) in grupul cu placebo. in studiul de mentinere de faza 3, randomizat, cu durata de 52 de saptamani, proportia de pacienti cu infectii a fost de 35,9% (71 de pacienti) in grupul cu 5 mg de doua ori pe zi si 39,8% (78 de pacienti) in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, comparativ cu 24,2%

(48 de pacienti) in grupul cu placebo.

in intreaga experienta de tratament cu tofacitinib, infectia raportata cel mai frecvent a fost nazofaringita, aparand la 18,2% dintre pacienti (211 pacienti).

in intreaga experienta de tratament cu tofacitinib, rata globala a incidentei infectiilor a fost de 60,3 evenimente la 100 pacient-ani (implicand 49,4% dintre pacienti; in total 572 de pacienti).

Infectii grave

Poliartrita reumatoida

in studiile clinice controlate la 6 luni si 24 de luni, rata infectiilor grave in grupul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi administrat in monoterapie, a fost de 1,7 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani. in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi administrat in monoterapie, rata a fost de 1,6 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani, pentru grupul placebo rata a fost de 0 evenimente la 100 pacient-ani, iar pentru grupul MTX rata a fost de 1,9 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani.

in studiile cu durata de 6, 12 sau 24 de luni, ratele infectiilor grave in grupurile de tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si 10 mg de doua ori pe zi plus DMARD, au fost de 3,6 si, respectiv, 3,4 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani, comparativ cu 1,7 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani in grupul placebo plus DMARD.

in populatia totala de pacienti expusi pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung, ratele totale ale infectiilor grave au fost de 2,4 si 3,0 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani pentru grupurile tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi. Cele mai frecvente infectii grave au inclus pneumonie, herpes zoster, infectie a tractului urinar, celulita, gastroenterita si diverticulita. Au fost raportate cazuri de infectii oportuniste (vezi pct. 4.4).

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observata o crestere dependenta de doza a infectiilor grave la pacientii tratati cu tofacitinib, comparativ cu cei tratati cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4).

Ratele de incidenta (Ii 95%) privind infectiile grave in cazul administrarii de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si inhibitori de TNF au fost de 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), si respectiv 2,44 (2,02, 2,92) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani. Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru infectiile grave a fost de 1,17 (0,92, 1,50) in cazul administrarii de tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si de 1,48 (1,17, 1,87) in cazul administrarii de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Spondilita anchilozanta

in studiile clinice combinate de faza 2 si faza 3, in randul celor 316 pacienti tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi pe o perioada de pana la 48 de saptamani, a fost raportata o singura infectie grava (meningita aseptica), rezultand o rata de 0,43 de pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani.

Colita ulcerativa

Ratele de incidenta si tipurile de infectii grave in studiile clinice din CU au fost in general similare cu cele raportate in studiile clinice din PR in grupurile de tratament cu tofacitinib in monoterapie.

Infectii grave la varstnici

Din cei 4271 pacienti cu PR care s-au inrolat in studiile I-VI (vezi pct. 5.1), in total 608 pacienti cu PR au avut varsta de 65 de ani si peste, inclusiv 85 pacienti cu varsta de 75 de ani si peste. Frecventa infectiilor grave in randul pacientilor tratati cu tofacitinib cu varsta de 65 de ani si peste a fost mai mare decat cea a pacientilor cu varsta sub 65 de ani (4,8 la 100 pacient-ani, respectiv 2,4 la 100 pacient-ani).

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste, si care au avut cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observata o crestere a infectiilor grave la pacientii cu varsta de 65 de ani si peste, la tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi comparativ cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4). Ratele de incidenta (Ii 95%) pentru infectiile grave la pacientii ≥65 ani au fost de 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) si 3,73 (2,81, 4,85) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, si, respectiv, pentru inhibitori de TNF.

Comparativ cu inhibitorii de TNF, rata hazardului (Hazard Ratio, HR) pentru infectiile grave la pacientii

≥65 ani a fost de 1,08 (0,74, 1,58) si 1,55 (1,10, 2,19) pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si, respectiv, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

Infectii grave dintr-un studiu non-interventional postautorizare privind profilul de siguranta

Datele provenite dintr-un studiu non-interventional postautorizare, care a evaluat profilul de siguranta al tofacitinib la pacientii cu PR dintr-un registru (US Corrona) au aratat o rata de incidenta a infectiilor grave, numeric mai mare pentru comprimatul cu eliberare prelungita de 11 mg administrat o data pe zi, decat pentru comprimatul filmat de 5 mg administrat de doua ori pe zi. Ratele brute de incidenta (Ii 95%) (adica neajustate pentru varsta sau sex) provenite din datele disponibile pentru fiecare forma farmaceutica la 12 luni de la initierea tratamentului au fost 3,45 (1,93, 5,69) si 2,78 (1,74, 4,21), iar la 36 de luni au fost

4,71 (3,08, 6,91) si 2,79 (2,01, 3,77) pacienti cu evenimente per 100 pacient-ani, in grupurile de tratament cu 11 mg comprimat cu eliberare prelungita, o data pe zi si respectiv cu 5 mg comprimat filmat, de doua ori pe zi. Rata hazardului neajustata a fost de 1,30 (Ii 95%: 0,67, 2,50) la 12 luni si 1,93 (Ii 95%: 1,15, 3,24) la 36 de luni pentru doza de 11 mg cu eliberare prelungita, o data pe zi, comparativ cu doza de 5 mg comprimat filmat, de doua ori pe zi. Datele se bazeaza pe un numar mic de pacienti cu evenimente observati, cu intervale de incredere relativ ample si o perioada de urmarire limitata.

Reactivarea virala

,

Pacientii tratati cu tofacitinib care sunt japonezi sau coreeni, sau pacientii cu PR cu evolutie indelungata carora li s-au administrat anterior doua sau mai multe DMARD biologice, sau pacientii cu un NAL mai mic de 1000 celule/mm3 sau pacienti tratati cu 10 mg de doua ori pe zi pot avea un risc crescut de herpes zoster (vezi pct. 4.4).

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, a fost observata o crestere a evenimentelor de tip herpes zoster, la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu pacientii tratati cu inhibitori de TNF. Ratele de incidenta (Ii 95%) pentru herpes zoster pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si inhibitori de TNF au fost de 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) si

respectiv 1,18 (0,90, 1,52) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani.

Teste de laborator

Limfocite

in studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scaderile confirmate ale NAL sub 500 celule/mm3 au avut loc la 0,3% dintre pacienti si pentru NAL intre 500 si 750 celule/mm3 la 1,9% dintre pacienti, pentru dozele combinate de 5 mg de doua ori pe zi si 10 mg de doua ori pe zi.

in grupul de pacienti cu PR pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung, scaderile confirmate ale NAL sub 500 celule/mm3 au avut loc la 1,3% dintre pacienti si pentru NAL intre 500 si 750 celule/mm3 la 8,4% dintre pacienti, pentru dozele combinate de 5 mg de doua ori pe zi si 10 mg de doua ori pe zi.

NAL confirmat mai mic de 750 celule/mm3 a fost asociat cu o incidenta crescuta a infectiilor grave (vezi pct. 4.4).

in studiile clinice din CU, modificarile NAL observate in timpul tratamentului cu tofacitinib au fost similare cu modificarile observate in studiile clinice din PR.

Neutrofile

in studiile clinice controlate efectuate pentru PR, scaderile confirmate ale NAN sub 1000 celule/mm3 au avut loc la 0,08% dintre pacienti pentru dozele combinate de 5 mg de doua ori pe zi si 10 mg de doua ori pe zi. Nu au existat scaderi confirmate ale NAN sub 500 celule/mm3 observate in orice grup de tratament. Nu a existat o relatie clara intre neutropenie si aparitia infectiilor grave.

in grupul de pacienti cu PR pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung, modelul si incidenta scaderilor confirmate ale NAN au ramas concordante cu ceea ce s-a observat in studiile clinice controlate (vezi pct. 4.4).

in studiile clinice din CU, modificarile NAN observate in timpul tratamentului cu tofacitinib au fost similare cu modificarile observate in studiile clinice din PR.

Trombocite

Pacientii inclusi in studiile clinice controlate de faza 3 (PR, APs, SA, CU) trebuiau sa aiba un numar de trombocite ≥ 100000 celule/mm3 pentru a fi eligibili pentru inrolare, prin urmare nu exista informatii disponibile pentru pacientii cu un numar de trombocite mai putin de 100000 celule/ mm3, inainte de inceperea tratamentului cu tofacitinib.

Teste ale enzimelor hepatice

La pacientii cu PR au fost observate mai putin frecvent cresteri confirmate ale enzimelor hepatice mai mari de 3 ori decat limita superioara a normalului (3x LSN). La acei pacienti, care prezentau o crestere a enzimelor hepatice, modificarea regimului de tratament, cum sunt reducerea dozei de DMARD concomitent, intreruperea tofacitinib sau reducerea dozei de tofacitinib, a determinat scaderea sau normalizarea enzimelor hepatice.

in etapa controlata a studiului pentru PR de faza 3, cu administrarea tratamentului in monoterapie (0-3 luni) (studiul I, vezi pct. 5.1) au fost observate cresteri ale ALT mai mari decat 3x LSN la 1,65%, 0,41% si 0% dintre pacientii care primeau placebo, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi. in acest studiu au fost observate cresteri ale AST mai mari decat 3x LSN la 1,65%, 0,41% si 0% dintre pacientii care primeau placebo, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi.

in studiul pentru PR de faza 3, cu administrarea tratamentului in monoterapie (0-24 luni) (studiul VI, vezi pct. 5.1) au fost observate cresteri ale ALT mai mari decat 3x LSN la 7,1%, 3,0% si 0% dintre pacientii care primeau MTX, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi. in acest studiu, au fost observate cresteri ale AST mai mari decat 3x LSN la 3,3%, 1,6% si 1,5% dintre pacientii care primeau MTX, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi.

in etapa controlata a studiilor pentru PR de faza 3 cu DMARD ca terapie de fond (0-3 luni) (studiile II-V, vezi pct. 5.1), au fost observate cresteri ale ALT mai mari decat 3x LSN la 0,9%, 1,24% si 1,14% dintre pacientii care primeau placebo, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi. in aceste studii, au fost observate cresteri ale AST mai mari decat 3x LSN la 0,72%, 0,5% si 0,31% dintre pacientii care primeau placebo, tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi.

in studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacientii tratati cu tofacitinib in monoterapie au fost observate cresteri ale ALT mai mari decat 3x LSN la 1,1% si, respectiv, 1,4% dintre pacientii care primeau tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg, de doua ori pe zi. Cresteri ale AST mai mari decat 3x LSN au fost observate la mai putin de 1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg, de doua ori pe zi.

in studiile pentru PR de extensie pe termen lung, la pacientii tratati cu DMARD ca terapie de fond au fost observate cresteri ale ALT mai mari decat 3x LSN la 1,8% si, respectiv, 1,6% dintre pacientii care primeau tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg, de doua ori pe zi. Cresteri ale AST mai mari decat 3x LSN au fost observate la mai putin de 1,0% din ambele grupuri, tratate cu tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg, de doua ori pe zi.

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, au fost observate cresteri ale ALT mai mari sau egale cu 3x LSN la 6,01%, 6,54% si 3,77% dintre pacientii care primeau tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si respectiv inhibitori de TNF. Au fost observate cresteri ale AST mai mari sau egale cu 3x LSN la 3,21%, 4,57% si 2,38% dintre pacientii care primeau tofacitinib

5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si respectiv inhibitori de TNF.

in studiile clinice din CU, modificarile testelor pentru enzimele hepatice observate in timpul tratamentului cu tofacitinib au fost similare cu modificarile observate in studiile clinice din PR.

Lipide

Cresterile parametrilor lipidici (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride) au fost evaluate prima data la 1 luna dupa initierea tofacitinib, in studiile clinice dublu-orb controlate, care au inclus pacienti cu PR. Cresterile au fost observate in acest moment al studiului si au ramas stabile ulterior.

Modificarile parametrilor lipidici fata de momentul initial pana la sfarsitul studiului (6-24 de luni) in studiile clinice controlate, care au inclus pacienti cu PR, sunt rezumate mai jos:

LDL colesterol mediu a crescut cu 15% in grupul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si 20% in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in luna 12 si a crescut cu 16% in grupul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si 19% in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in luna 24.
HDL colesterol mediu a crescut cu 17% in grupul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si 18% in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in luna 12 si a crescut cu 19% in grupul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si 20% in grupul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in luna 24.
Dupa intreruperea tratamentului cu tofacitinib, valorile lipidelor au revenit la cele de la momentul initial.

Ratele medii LDL colesterol/HDL colesterol si apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 au fost in esenta neschimbate la pacientii tratati cu tofacitinib.

intr-un studiu clinic controlat, pentru PR, cresterile LDL colesterolului si ApoB au scazut pana la valorile dinaintea tratamentului, ca raspuns la tratamentul cu statine.

in grupul de pacienti cu PR pentru evaluarea profilului de siguranta pe termen lung, cresterea parametrilor lipidici a ramas concordanta cu ceea ce s-a observat in studiile clinice controlate.

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, modificarile parametrilor lipidici din momentul initial pana la 24 de luni sunt rezumate mai jos:

Valorile medii ale LDL colesterol au crescut cu 13,80%, 17,04% si 5,50% la pacientii care primeau tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si respectiv inhibitori de TNF, in luna 12. in luna 24, cresterea a fost de 12,71%, 18,14% si respectiv 3,64%,
Valorile medii ale HDL colesterol au crescut cu 11,71%, 13,63% si 2,82% la pacientii care primeau tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si respectiv inhibitori de TNF, in luna 12. in luna 24, cresterea a fost de 11,58%, 13,54% si respectiv 1,42%.
in studiile clinice din CU, modificarile lipidelor observate in timpul tratamentului cu tofacitinib au fost similare cu modificarile observate in studiile clinice din PR.

Infarct miocardic

Poliartrita reumatoida

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani si peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidenta (Ii 95 %) pentru infarctul miocardic non-fatal pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si inhibitori de TNF au fost de 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) si, respectiv, 0,16 (0,07, 0,31) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani. Au fost raportate putine cazuri de infarct miocardic fatal, cu rate similare la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu inhibitorii de TNF (vezi pct. 4.4 si 5.1). Studiul a necesitat urmarirea a cel putin 1.500 de pacienti timp de 3 ani.

Neoplazii, altele decat CPNM

Poliartrita reumatoida

intr-un studiu de mari dimensiuni (N=4362) randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani si peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, ratele de incidenta (Ii 95 %) pentru cancerul pulmonar pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si inhibitori de TNF au fost de 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) si, respectiv, 0,13 (0,05, 0,26) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 si 5.1). Studiul a necesitat urmarirea a cel putin 1.500 de pacienti timp de 3 ani.

Ratele de incidenta (Ii 95 %) pentru limfom pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si inhibitori de TNF au fost de 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) si, respectiv, 0,02 (0,00,

0,10) pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Copii si adolescenti

Artrita idiopatica juvenila poliarticulara si APs juvenila

Reactiile adverse la pacientii cu AIJ din programul de dezvoltare clinica au fost consistente ca tip si frecventa cu cele observate la pacientii adulti cu PR, cu exceptia unor infectii (gripa, faringita, sinuzita, infectie virala) si tulburari gastrointestinale sau generale (dureri abdominale, greata, varsaturi, febra, cefalee, tuse), care au fost mai frecvente la copiii cu AIJ. MTX a fost cel mai frecvent DMARDcs administrat concomitent (in ziua 1, 156 din 157 de pacienti tratati cu DMARDcs, erau in tratament cu MTX). Nu exista date suficiente privind profilul de siguranta al tofacitinib utilizat concomitent cu orice alte DMARDcs.

Infectii

in etapa dublu-orb din studiul de autorizare de faza 3 (Studiul AIJ-I), reatia adversa cel mai frecvent raportata a fost infectia (44,3%). Infectiile au fost in general usoare pana la moderate, ca severitate.

in grupul de pacienti pentru evaluarea integrata a profilului de siguranta, 7 pacienti au avut infectii grave in timpul tratamentului cu tofacitinib in perioada de raportare (pana la 28 de zile dupa ultima doza de medicament de studiu), reprezentand o rata de incidenta de 1,92 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani: pneumonie, empiem epidural (cu sinuzita si abces subperiostal), chist pilonidal, apendicita, pielonefrita acuta, abces la nivelul membrelor si infectie de tract urinar.

in grupul de pacienti pentru evaluarea integrata a profilului de siguranta, 3 pacienti au avut evenimente non-grave de herpes zoster in perioada de raportare, reprezentand o rata de incidenta de 0,82 pacienti cu evenimente la 100 pacient-ani. Suplimentar, un (1) pacient a avut un eveniment de HZ grav, in afara perioadei de raportare.

Evenimente hepatice

Pacientii din studiul de autorizare pentru AIJ trebuiau sa aiba niveluri AST si ALT mai mici de 1,5 ori decat limita superioara a normalului (LSN), pentru a fi eligibili pentru inrolare. in grupul de pacienti pentru evaluarea integrata a profilului de siguranta, au existat 2 pacienti cu cresteri ale ALT ≥ 3 ori mai mari, decat LSN la 2 vizite consecutive. Niciun eveniment nu a indeplinit criteriile legii Hy. Ambilor pacienti li s-a administrat ca terapie de fond MTX si fiecare eveniment a fost solutionat, dupa intreruperea tratamentului cu MTX si intreruperea permanenta a tratamentului cu tofacitinib.

Analize de laborator

Modificarile testelor de laborator la pacientii cu AIJ, inclusi in cadrul programului de dezvoltare clinica, au fost in concordanta cu cele observate la pacientii adulti cu PR. Pacientii din studiul de autorizare pentru AIJ trebuiau sa aiba un numar de trombocite ≥ 100000 celule/mm3 pentru a fi eligibili pentru inrolare, prin

urmare, nu exista informatii disponibile pentru pacientii cu AIJ cu un numar de trombocite mai putin de 100000 celule/mm3, inainte de a incepe tratamentul cu tofacitinib.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
in caz de supradozaj, se recomanda ca pacientul sa fie monitorizat pentru semne si simptome ale reactiilor adverse. Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu tofacitinib. Tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere.

Datele farmacocinetice incluzand o doza unica, mai mica sau egala cu 100 mg, administrata la voluntari sanatosi au aratat ca este de asteptat ca mai mult de 95% din doza administrata sa fie eliminata in interval de 24 de ore.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA29 Mecanism de actiune

Tofacitinib este un inhibitor puternic si selectiv al familiei JAK. in teste enzimatice, tofacitinib inhiba JAK1, JAK2, JAK3 si intr-o masura mai mica TyK2. Pe de alta parte, tofacitinib are un grad mare de selectivitate impotriva altor kinaze ale genomului uman. in celulele umane, tofacitinib inhiba preferential semnalizarea prin receptorii heterodimerici ai citokinelor care asociaza cu JAK3 si/sau JAK1, cu selectivitate functionala fata de receptorii citokinelor care semnalizeaza prin intermediul perechilor de JAK2. Inhibarea JAK1 si JAK3 de catre tofacitinib atenueaza semnalizarea interleukinelor (IL-2, -4, -6, - 7, -9, -15, -21) si interferonilor tip I si tip II, ceea ce duce la modularea raspunsului imun si inflamator.

Efecte farmacodinamice

La pacientii cu PR, tratamentul de pana la 6 luni cu tofacitinib a fost asociat cu reduceri dependente de doza ale celulelor circulante natural killer (NK) CD16/56+, reducerile maxime fiind estimate ca avand loc la aproximativ 8-10 saptamani dupa initierea tratamentului. Aceste modificari s-au solutionat in general in interval de 2-6 saptamani dupa intreruperea tratamentului. Tratamentul cu tofacitinib a fost asociat cu cresteri dependente de doza ale numarului de celule B. Modificarile numarului de limfocite-T circulante si ale subgrupurilor de limfocite-T (CD3+, CD4+ si CD8+) au fost mici si inconsecvente.

in urma tratamentului pe termen lung (durata mediana a tratamentului cu tofacitinib de aproximativ 5 ani), numarul de CD4+ si CD8+ a aratat reduceri mediane de 28% si respectiv 27% fata de momentul initial. in contrast cu scaderea observata dupa dozajul pe termen scurt, numarul de celule natural killer CD16/56+ a aratat o crestere mediana de 73% fata de momentul initial. Numarul de celule B CD19+ nu a prezentat cresteri suplimentare dupa tratamentul pe termen lung cu tofacitinib. Toate aceste modificari ale subgrupurilor de limfocite au revenit spre valoarea initiala dupa intreruperea temporara a tratamentului.

Nu a existat nicio dovada a unei legaturi intre infectiile grave sau oportuniste sau herpes zoster si numarul de limfocite din subgrupuri (vezi pct. 4.2 pentru monitorizarea numarului absolut de limfocite).

Modificarile concentratiilor serice totale ale IgG, IgM si IgA in decursul a 6 luni cu doze de tofacitinib la pacienti cu PR au fost mici, nedependente de doza si similare cu cele prezente la placebo, indicand o lipsa a supresiei umorale sistemice.

Dupa initierea tratamentului cu tofacitinib la pacientii cu PR, au fost observate scaderi rapide ale proteinei C-reactive (CRP), care s-au mentinut pe durata dozajului. Modificarile CRP observate in timpul tratamentului cu tofacitinib nu sunt complet reversibile in interval de 2 saptamani dupa intrerupere, indicand o durata mai mare a activitatii farmacodinamice comparativ cu timpul de injumatatire plasmatica.

Studii cu vaccinuri

intr-un studiu clinic controlat care a inclus pacienti cu PR, care au inceput tratamentul cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi sau placebo, numarul de pacienti care au raspuns la vaccinul gripal a fost similar in ambele grupuri: tofacitinib (57%) si placebo (62%). Pentru vaccinul pneumococic polizaharidic, numarul de pacienti care au raspuns a fost dupa cum urmeaza: 32% la pacientii care primeau atat tofacitinib, cat si MTX; 62% pentru tofacitinib in monoterapie; 62% pentru MTX in monoterapie si 77% pentru placebo.

Semnificatia clinica a acestui fapt este necunoscuta; totusi, rezultate similare au fost obtinute intr-un studiu separat cu vaccinuri, cu vaccinurile gripal si pneumococic polizaharidic, la pacienti care primeau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, pe termen lung.

A fost efectuat un studiu controlat care a inclus pacienti cu PR si MTX ca terapie de fond, imunizati cu un vaccin herpetic cu virus viu atenuat, cu 2 pana la 3 saptamani inainte de initierea unui tratament de

12 saptamani cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau placebo. La 6 saptamani au fost observate dovezi de raspunsuri umorale si mediate celular la VZV, atat la pacientii tratati cu tofacitinib, cat si la cei tratati cu placebo. Aceste raspunsuri au fost similare cu cele observate la voluntarii sanatosi cu varsta de 50 de ani si peste. Un pacient fara antecedente anterioare de infectie de tip varicela si fara anticorpi anti-varicela la momentul initial, a prezentat diseminarea tulpinii de varicela din vaccin la 16 zile dupa vaccinare.

Tofacitinib a fost intrerupt si pacientul s-a recuperat dupa tratament cu dozele standard de medicament antiviral. Acest pacient a dezvoltat ulterior un raspuns umoral si celular intens, desi intarziat, la vaccin (vezi pct. 4.4).

Eficienta si siguranta clinica

Poliartrita reumatoida

Eficienta si profilul de siguranta al tofacitinib comprimate filmate au fost evaluate in 6 studii multicentrice, randomizate, controlate dublu-orb, care au inclus pacienti cu varsta mai mare de 18 ani, cu PR activa diagnosticata in conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR).

Tabelul 9 ofera informatii referitoare la conceptia relevanta a studiului si la caracteristicile populatiei.

Tabelul 9: Studiile clinice de faza 3 cu doze de tofacitinib de 5 mg si 10 mg, de doua ori pe zi, la pacienti cu PR

a. ≤3 doze saptamanale (MTX-netratati anterior).

b.Antimalaricele au fost permise.

c.Criterii finale principale asociate de evaluare: modificarea medie fata de momentul initial a mTSS; procent de subiecti care ating raspunsurile ACR20 sau ACR70; modificarea medie fata de momentul initial a HAQ-DI; procent de subiecti care ating un DAS28-4(VSH) mai putin de 2,6 (remisie).

mTSS=Scorul Sharp Total modificat, ACR20(70)=imbunatatire ≥ 20% (≥ 70%) conform Colegiului American de Reumatologie, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulatii, VSH=Viteza de sedimentare a hematiilor,

HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a starii de sanatate - indicele de dizabilitate, DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii, RI=pacient cu raspuns inadecvat, DMARDcs=DMARD conventional sintetic, TNFi=inhibitor al factorului de necroza tumorala, NC=Nu este cazul , ADA=adalimumab, MTX=metotrexat.

Raspunsul clinic

Raspuns ACR

Procentajele de pacienti tratati cu tofacitinib care au atins raspunsuri ACR20, ACR50 si ACR70 in studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start si ORAL Strategy sunt prezentate in Tabelul 10. in toate studiile, pacientii tratati fie cu 5 mg sau 10 mg tofacitinib de doua ori pe zi au avut rate de raspuns ACR20, ACR50 si ACR70 semnificative statistic in luna 3 si luna 6, fata de pacientii tratati cu placebo (sau fata de cei tratati cu MTX in ORAL Start).

Pe durata studiului ORAL Strategy, raspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi + MTX a fost numeric similar comparativ cu cel la tratamentul cu adalimumab 40 mg + MTX si amandoua au fost numeric mai mari decat raspunsul la tratamentul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Efectul tratamentului a fost similar la pacienti, independent de statusul factorului reumatoid, varsta, sex, rasa sau starea bolii. Timpul pana la debutul raspunsului a fost rapid (inca din saptamana 2 in studiile ORAL Solo, ORAL Sync si ORAL Step), iar dimensiunea raspunsului a continuat sa se imbunatateasca cu durata tratamentului. La fel ca in cazul raspunsului ACR total la pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg sau

10 mg de doua ori pe zi, fiecare dintre componentele raspunsului ACR a fost imbunatatita in mod constant fata de momentul initial, incluzand: numarul articulatiilor dureroase si tumefiate, evaluarea globala efectuata de catre pacient si medic, scorurile indicelui de dizabilitate, evaluarea durerii si a CRP comparativ cu pacientii care au primit placebo plus MTX sau alte DMARD in toate studiile.

Tabelul 10: Proportie (%) de pacienti cu un raspuns ACR

*pmai putin de 0,05, ** p mai putin de 0,001, ***p mai putin de 0,0001 fata de placebo (fata de MTX pentru ORAL Start),

ǂpmai putin de 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX fata de tofacitinib 5 mg pentru ORAL Strategy (valorile p normale fara ajustari pentru comparatii multiple)

QOW=la fiecare doua saptamani, N=numar de subiecti analizati, ACR20/50/70=imbunatatire ≥ 20, 50, 70% a scorului Colegiului American de Reumatologie, NC=nu este cazul ; MTX=metotrexat.

Raspunsul DAS28-4(VSH)

Pacientii din studiile de faza 3 au avut un scor mediu de activitate a bolii (DAS28-4[VSH]) de 6,1-6,7 la momentul initial. Au fost observate reduceri semnificative ale DAS28-4(VSH) fata de momentul initial (imbunatatire medie), de 1,8-2,0 si 1,9-2,2 la pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg si, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu placebo (0,7-1,1) in luna 3. Proportia de pacienti care au atins o remisie clinica DAS28 (DAS28-4(VSH) mai putin de 2,6) in ORAL Step, ORAL Sync si ORAL Standard este prezentata in Tabelul 11.

Tabelul 11: Numar (%) de subiecti care ating remisia DAS28-4(VSH) mai putin de 2,6 in lunile 3 si 6

*p mai putin de 0,05,***pmai putin de 0,0001 fata de placebo, s.c.=subcutanat, QOW=la fiecare doua saptamani, N=numar de subiecti analizati, DAS28=Scorul de activitate a bolii 28 de articulatii, VSH=viteza de sedimentare a hematiilor.

Raspuns radiografic

in ORAL Scan si ORAL Start, inhibarea progresiei deteriorarii structurale a articulatiei a fost evaluata radiografic si exprimata ca modificare medie fata de momentul initial in mTSS si componentele sale, scorul de eroziune si scorul de ingustare a spatiului articular (JSN), in lunile 6 si 12.

in ORAL Scan, tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi plus MTX ca terapie de fond a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorarii structurale comparativ cu placebo plus MTX in lunile 6 si

12. Atunci cand a fost administrat in doza de 5 mg de doua ori pe zi, tofacitinib plus MTX a prezentat efecte similare asupra progresiei medii a deteriorarii structurale (nesemnificativa statistic). Analiza scorurilor de eroziune si JSN a fost concordanta cu rezultatele totale.

in grupul placebo plus MTX, 78% dintre pacienti nu au avut nicio progresie radiografica (modificare mTSS mai mica sau egala cu 0,5) in luna 6 comparativ cu 89% si 87% dintre pacientii tratati cu tofacitinib 5 sau, respectiv, 10 mg (plus MTX) de doua ori pe zi (ambele semnificative statistic fata de placebo plus MTX).

in ORAL Start, tofacitinib in monoterapie a determinat o inhibare semnificativ mai mare a progresiei deteriorarii structurale, comparativ cu MTX in lunile 6 si 12, asa cum se prezinta in Tabelul 12, ceea ce a fost de asemenea mentinut si in luna 24. Analizele scorurilor de eroziune si JSN au fost concordante cu rezultatele generale.

in grupul MTX, 70% dintre pacienti nu au avut nicio progresie radiografica in luna 6 comparativ cu 83% si 90% dintre pacientii tratati cu tofacitinib 5 sau, respectiv, 10 mg de doua ori pe zi, ambele semnificative fata de MTX.

Tabelul 12: Modificari radiografice in lunile 6 si 12

a DS = Deviatie standard

b Diferenta dintre media celor mai mici patrate: tofacitinib minus placebo (Ii 95% = 95% interval de incredere)

c Datele din luna 6 si luna 12 sunt modificari medii fata de momentul initial

d Diferenta dintre media celor mai mici patrate: tofacitinib minus MTX (Ii 95% = 95% interval de incredere)

Raspunsul functiei fizice si rezultate legate de starea de sanatate

Tofacitinib, in monoterapie sau in combinatie cu MTX, a evidentiat imbunatatiri ale functiei fizice, asa cum a fost masurata cu HAQ-DI. Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 sau 10 mg de doua ori pe zi, au prezentat o imbunatatire a functiei fizice semnificativ mai mare fata de momentul initial, comparativ cu placebo in luna 3 (studiile ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard si ORAL Step) si in luna 6 (studiile ORAL Sync si ORAL Standard). Pacientii tratati cu tofacitinib 5 sau 10 mg de doua ori pe zi, au prezentat o imbunatatire a functiei fizice semnificativ mai mare comparativ cu placebo, inca din

saptamana 2 in ORAL Solo si ORAL Sync. Modificarile HAQ-DI fata de momentul initial in studiile ORAL Standard, ORAL Step si ORAL Sync sunt prezentate in Tabelul 13.

Tabelul 13: Modificarea mediei LS fata de momentul initial in HAQ-DI in luna 3

*** pmai putin de 0,0001, tofacitinib fata de placebo + MTX, LS = cele mai mici patrate, N = numar de pacienti, QOW = o data la doua saptamani, NA = nu este cazul, HAQ-DI = Chestionarul de evaluare a starii de sanatate - indicele de dizabilitate

Calitatea vietii legata de starea de sanatate a fost evaluata cu Formularul scurt al chestionarului de sanatate (SF-36). Pacientii care au primit tofacitinib, fie 5 sau 10 mg de doua ori pe zi, au avut o imbunatatire semnificativ mai mare fata de momentul initial, comparativ cu placebo in toate cele 8 domenii, precum si in scorurile de sinteza ale componentei fizice si ale componentei mentale in luna 3 in ORAL Solo, ORAL Scan si ORAL Step. in ORAL Scan, la pacientii tratati cu tofacitinib imbunatatirile medii ale SF-36 au fost mentinute 12 luni.

imbunatatirea referitoare la oboseala a fost evaluata cu scorul evaluarii functionale a terapiei pentru o boala cronica-oboseala (FACIT-F) in luna 3, in toate studiile. Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 sau 10 mg de doua ori pe zi, au prezentat o reducere semnificativ mai mare a oboselii fata de momentul initial comparativ cu placebo, in toate cele 5 studii. in ORAL Standard si ORAL Scan, la pacientii tratati cu tofacitinib, imbunatatirile medii ale FACIT-F au fost mentinute pentru 12 luni.

imbunatatirea calitatii somnului a fost evaluata utilizand masuratoarea scorurilor de sinteza pentru indicii tulburarilor de somn I si II din Studiul privind rezultatele medicale pentru tulburari de somn (MOS-Sleep) in luna 3, in toate studiile. Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 sau 10 mg de doua ori pe zi, au prezentat o imbunatatire semnificativ mai mare fata de momentul initial pentru ambele scoruri, comparativ cu placebo, in ORAL Sync, ORAL Standard si ORAL Scan. in ORAL Standard si ORAL Scan, imbunatatirile medii ale ambelor scoruri au fost mentinute pentru 12 luni la pacientii tratati cu tofacitinib.

Mentinerea raspunsurilor clinice

Mentinerea efectului a fost evaluata cu ratele de raspuns ACR20, ACR50, ACR70, in studii cu o durata de pana la doi ani. Modificarile scorurilor medii HAQ-DI si DAS28-4(VSH) au fost mentinute in ambele grupuri de tratament cu tofacitinib, pana la sfarsitul studiilor.

Dovada persistentei eficientei tratamentului cu tofacitinib pentru o durata de pana la 5 ani, reiese de asemenea din datele dintr-un studiu randomizat, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru evaluarea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu PR cu varsta de 50 de ani sau peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar, precum si din studiile in regim deschis de monitorizare pe termen lung, de pana la 8 ani.

Date controlate pe termen lung, privind profilul de siguranta

Studiul ORAL Surveillance (A3921133) a fost un studiu de mari dimensiuni (N=4362), randomizat, controlat activ, efectuat dupa autorizarea de punere pe piata, pentru supravegherea profilului de siguranta, care a inclus pacienti cu poliartrita reumatoida cu varsta de 50 de ani si peste si care aveau cel putin un factor de risc cardiovascular suplimentar (factorii de risc CV definiti ca: fumator curent de tigarete, diagnostic de hipertensiune arteriala, diabet zaharat, antecedente familiale de boala coronariana prematura, antecedente de boala arteriala coronariana, inclusiv antecedente de proceduri de revascularizare, bypass de artere coronare, infarct miocardic, stop cardiac, angina pectorala instabila, sindrom coronarian acut si prezenta de boala extra-articulara asociata cu PR, de exemplu noduli, sindrom Sjögren, anemia din bolile cronice, manifestari pulmonare). Majoritatea (mai mult de 90%) pacientilor tratati cu tofacitinib care erau fumatori actuali sau care fumasera in trecut, au avut o durata a fumatului de peste 10 ani, cu o mediana de 35,0 si respectiv 39,0 de ani de fumat. Pacientii trebuiau sa fie in tratament cu o doza stabila de metotrexat la intrarea in studiu; ajustarea dozei a fost permisa in timpul studiului.

Pacientii au fost randomizati in regim deschis in grupurile cu administrare de tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau un inhibitor de TNF (inhibitorul de TNF a fost fie etanercept 50 mg o data pe saptamana, fie adalimumab 40 mg o data la doua saptamani) intr-un raport 1:1:1.

Criteriile finale principale asociate de evaluare au fost malignitatile atribuite excluzand CPNM si evenimentele adverse cardiovasculare majore atribuite (MACE); incidenta cumulata si evaluarea statistica a criteriilor finale de evaluare au fost facute in regim orb. Studiul fiind unul potentat de eveniment a necesitat, de asemenea, cel putin 1500 de pacienti care sa fie urmariti timp de 3 ani. Tratamentul de studiu cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a fost oprit si pacientii au fost trecuti la doza de 5 mg administrata de doua ori pe zi, din cauza semnalarii unor evenimente tromboembolice venoase (TEV), dependente de doza. in cazul pacientilor din grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de doua ori pe zi, datele colectate inainte si dupa schimbarea dozei au fost analizate in grupul de tratament in care au fost randomizati initial.

Studiul nu a indeplinit criteriul de non-inferioritate pentru comparatia primara dintre dozele combinate de tofacitinib si inhibitori de TNF, intrucat limita superioara a Ii 95 % pentru HR a depasit criteriul de non- inferioritate prestabilit de 1,8 pentru MACE atribuite si malignitati atribuite, altele decat CPNM.

Rezultatele pentru MACE atribuite, afectiuni maligne atribuite, altele decat CPNM, si alte evenimente selectate sunt prezentate mai jos.

MACE (inclusiv infarct miocardic) si tromboembolism venos (TEV)

La pacientii tratati cu tofacitinib s-a observat o crestere a ratei infarctului miocardic non-fatal comparativ cu pacientii tratati cu inhibitor de TNF. A fost observata o crestere a evenimentelor de TEV dependenta de doza la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu cei tratati cu inhibitori de TNF (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Tabelul 14: Rata de incidenta si rata hazardului pentru MACE, infarct miocardic si tromboembolism venos

a Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de doua ori pe zi include date de la pacienti care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de doua ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de doua ori pe zi ca urmare a unei modificari a protocolului de studiu.

b Doze combinate de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

c Pe baza evenimentelor care au aparut in timpul tratamentului sau in decurs de 60 de zile de la intreruperea tratamentului.

d Pe baza evenimentelor care au aparut in timpul tratamentului sau in interval de 28 de zile de la intreruperea permanenta a tratamentului.

Abrevieri: MACE = evenimente adverse cardiovasculare majore, IM = infarct miocardic, TEV = tromboembolism venos; EP = embolism pulmonar, TVP = tromboza venoasa profunda, TNF = factor de necroza tumorala, RI = rata de incidenta, HR = rata hazardului, Ii = interval de incredere, PY = pacient-ani, Inf = infinit

Urmatorii factori predictivi pentru dezvoltarea IM (fatal si non-fatal) au fost identificati utilizand un model Cox multivariat cu selectie inversa: varsta ≥65 de ani, barbat, status de fumator actual sau in trecut, antecedente de diabet si antecedente de boala arteriala coronariana (care include infarct miocardic, boala coronariana, angina pectorala stabila sau proceduri de artera coronara) (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Neoplazii

La pacientii tratati cu tofacitinib s-a observat o crestere a ratei neoplaziilor, altele decat CPNM, in special a cancerului pulmonar, a limfomului si o crestere a ratei CPNM, comparativ cu pacientii tratati cu inhibitor de TNF.

Tabelul 15: Rata de incidenta si rata hazardului pentru neoplaziia

a Pentru afectiuni maligne, altele decat CPNM, cancer pulmonar si limfom, pe baza evenimentelor care au aparut in perioada tratamentului sau dupa intreruperea tratamentului pana la sfarsitul studiului. Pentru CPNM, pe baza evenimentelor care au aparut in perioada tratamentului sau in interval de 28 de zile dupa intreruperea permanenta a tratamentului.

b Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg administrat de doua ori pe zi include date de la pacienti care au trecut de la tofacitinib 10 mg administrat de doua ori pe zi la tofacitinib 5 mg administrat de doua ori pe zi ca urmare a unei modificari a protocolului de studiu.

c Doze combinate de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

Abrevieri: CPNM = cancer de piele non-melanom, TNF = factor de necroza tumorala, RI = rata de incidenta, HR = rata hazardului, Ii = interval de incredere, PY = pacient-ani

Urmatorii factori predictivi pentru dezvoltarea neoplaziilor, altele decat CPNM, au fost identificati utilizand un model Cox multivariat cu selectie inversa: varsta ≥ 65 ani si status de fumator actual sau in trecut (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Mortalitate

A fost observata o mortalitate crescuta la pacientii tratati cu tofacitinib comparativ cu cei tratati cu inhibitori de TNF. Mortalitatea a fost, in principal, cauzata de evenimente cardiovasculare, infectii si neoplazii.

Tabelul 16: Rata de incidenta si rata hazardului pentru mortalitatea

a Pe baza evenimentelor care au aparut in timpul tratamentului sau in interval de 28 de zile de la intreruperea permanenta a tratamentului.

b Grupul de tratament cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi include date de la pacienti care au trecut de la tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi la tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi ca urmare a unei modificari a protocolului de studiu.

c Doze combinate de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

Abrevieri: TNF = factor de necroza tumorala, RI = rata de incidenta, HR = rata hazardului, Ii = interval de incredere, PY = pacient-ani, CV = cardiovascular, Inf = infinit

Artrita psoriazica

Eficienta si profilul de siguranta al tofacitinib comprimate filmate au fost evaluate in 2 studii de faza 3, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienti adulti cu APs activa (≥ 3 articulatii tumefiate si

≥ 3 articulatii dureroase). Pacientii trebuiau sa aiba psoriazis in placi activ la vizita de selectie. Pentru ambele studii criteriile finale principale de evaluare au fost rata de raspuns ACR20 si modificarea fata de momentul initial a scorului HAQ-DI in luna 3.

Studiul APs-I (OPAL BROADEN) a evaluat 422 de pacienti care au avut un raspuns anterior inadecvat (din cauza lipsei eficientei sau intolerantei) la un DMARDcs (MTX pentru 92,7% din pacienti); 32,7% din pacientii din acest studiu au avut un raspuns anterior inadecvat la > 1 DMARDcs sau 1 DMARDcs si un DMARD sintetic tintit (DMARDts). in OPAL BROADEN, tratamentul anterior cu un inhibitor de TNF nu a fost permis. A fost obligatoriu ca toti pacientii sa aiba tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 83,9% din pacienti au primit MTX concomitent, 9,5% din pacienti au primit concomitent sulfasalazina si 5,7% din pacienti au primit concomitent leflunomida. Durata mediana a bolii APs a fost de 3,8 ani. La momentul initial, 79,9% si, respectiv, 56,2% din pacienti au avut entezita si, respectiv, dactilita. Pacientii randomizati catre tofacitinib au primit 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, timp de 12 luni. Pacientii randomizati catre placebo au fost trecuti, in mod orb, in luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si au primit tratament pana in luna 12. Pacientii randomizati catre adalimumab (grupul de control activ) au primit 40 mg subcutanat la fiecare 2 saptamani, timp de 12 luni.

Studiul APs-II (OPAL BEYOND) a evaluat 394 de pacienti care au intrerupt tratamentul cu un inhibitor de TNF din cauza lipsei eficientei sau intolerantei; 36,0% au avut un raspuns anterior inadecvat la mai mare de 1 DMARD biologic. A fost obligatoriu ca toti pacientii sa aiba tratament concomitent cu 1 DMARDcs; 71,6% din pacienti au primit MTX concomitent, 15,7% din pacienti au primit concomitent sulfasalazina si 8,6% din pacienti au primit concomitent leflunomida. Durata mediana a bolii APs a fost de 7,5 ani. La momentul initial, 80,7% si, respectiv, 49,2% din pacienti au avut entezita si, respectiv, dactilita. Pacientii randomizati catre tofacitinib au primit 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, timp de 6 luni. Pacientii randomizati catre placebo au fost trecuti, in mod orb, in luna 3 fie pe tratament cu tofacitinib 5 mg doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg doua ori pe zi si au primit tratament pana in luna 6.

Semne si simptome

Tratamentul cu tofacitinib a dus la imbunatatiri semnificative ale unor semne si simptome ale APs, asa cum au fost evaluate de criteriile de raspuns ACR20, comparativ cu placebo in luna 3. Rezultatele privind eficienta, pentru criteriile finale de evaluare importante ale studiului sunt prezentate in Tabelul 17.

Tabelul 17: Proportia (%) de pacienti cu APs care au obtinut raspuns clinic si modificarea medie fata de momentul initial in studiile OPAL BROADEN si OPAL BEYOND

* P nominal ≤ 0,05; ** p nominal mai putin de 0,001; *** p nominal mai putin de 0,0001 pentru tratamentul activ fata de placebo in luna 3.

Abrevieri: BSA=suprafata corporala; ∆LEI=modificari fata de momentul initial ale Indicelui de entezita Leeds;

∆DSS= modificari fata de momentul initial ale Scorului de severitate a dactilitei; ACR20/50/70= Colegiul American de Reumatologie ≥ 20%, 50%, 70% imbunatatire; DMARDcs=medicament antireumatic modificator al bolii conventional sintetic; N=numar de pacienti randomizati si tratati; NC=nu este cazul, deoarece datele pentru tratamentul placebo nu sunt disponibile dincolo de luna 3 pentru ca s-a trecut de la placebo la tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi; SC q2w=subcutanat o data la 2 saptamani; TNFi= inhibitor al factorului de necroza tumorala; PASI=Suprafata afectata de psoriazis si indicele de severitate; PASI75= ≥ 75% imbunatatire a PASI.

a Raspuns inadecvat la cel putin 1 DMARDcs din cauza lipsei eficacitatii si/sau intolerantei.

b Raspuns inadecvat la cel putin 1 TNFi din cauza lipsei eficacitatii si/sau intolerantei.

c OPAL BEYOND a avut o durata de 6 luni.

d Semnificatie statistica obtinuta global la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secventiala (step-down).

e Semnificatie statistica obtinuta in cadrul scorurilor ACR (ACR50 si ACR70) la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secventiala (step-down).

f Pentru pacienti cu scor la momentul initial > 0.

g Pentru pacienti cu BSA≥ 3% si PASI > 0 la momentul initial.

Atat pacientii netratati anterior cu inhibitor de TNF, cat si pacientii cu raspuns inadecvat la inhibitorul de TNF, care au fost tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi au avut rate de raspuns ACR20 semnificativ mai mari comparativ cu placebo in luna 3. Evaluarea varstei, sexului, rasei, activitatii bolii la momentul

initial si subtipului APs nu au identificat diferente in raspunsul la tofacitinib. Numarul de pacienti cu artrita mutilanta sau cu implicare axiala a fost prea mic pentru a permite o evaluare cu semnificatie. Au fost observate rate de raspuns ACR20 semnificative statistic cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, in ambele studii inca din saptamana 2 (prima evaluare posibila dupa momentul initial), comparativ cu placebo.

in OPAL BROADEN, raspunsul de Activitate Minima a Bolii (MDA) a fost obtinut de 26,2%, 25,5% si, respectiv, 6,7% dintre pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, adalimumab si respectiv, placebo (diferenta intre tratamentul cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si placebo este de 19,5% [Ii 95%: 9,9, 29,1]) in luna 3. in OPAL BEYOND, raspunsul MDA a fost obtinut de 22,9% pacienti tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si, respectiv, 14,5% pacienti tratati cu placebo; totusi, tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi nu a obtinut semnificatia statistica nominala (diferenta intre tratament si placebo este de 8,4% [Ii 95%: -1,0, 17,8] in luna 3).

Raspuns radiografic

in studiul OPAL BROADEN, progresia distructiei structurale a articulatiei a fost evaluata radiografic utilizand scorul Sharp Total modificat van der Heijde (mTSS) si proportia de pacienti cu progresie radiografica (cresterea mTSS fata de momentul initial mai mare de 0,5) a fost evaluata in luna 12. in luna 12, 96% dintre pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si, respectiv, 98% dintre pacientii carora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o data la 2 saptamani, nu au avut progresie radiografica (cresterea mTSS fata de momentul initial mai mica sau egala cu 0,5).

Functia fizica si calitatea vietii legata de starea de sanatate

imbunatatirea functiei fizice a fost masurata cu HAQ-DI. Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib

5 mg de doua ori pe zi au prezentat o imbunatatire mai mare (p ≤ 0,05), fata de momentul initial a functiei fizice comparativ cu placebo in luna 3 (vezi Tabelul 18).

Tabelul 18: Modificari fata de momentul initial ale scorului HAQ-DI in studiile pentru APs OPAL BROADEN si OPAL BEYOND

* P nominal ≤ 0,05; *** p nominal mai putin de 0,0001 pentru tratamentul activ fata de placebo in luna 3.

Abrevieri: DMARD=medicament antireumatic modificator al bolii; HAQ-DI=Chestionarul de evaluare a starii de sanatate - indicele de dizabilitate; N= numar total de pacienti din analiza statistica; SC q2w= subcutanat o data la 2 saptamani; TNFi= inhibitor al factorului de necroza tumorala.

a Raspuns inadecvat la cel putin un DMARD conventional sintetic (DMARDcs) din cauza lipsei eficacitatii si/sau intolerantei.

b Raspuns inadecvat la cel putin un inhibitor TNF (TNFi) din cauza lipsei eficacitatii si/sau intolerantei.

c Semnificatie statistica obtinuta global la p ≤ 0,05 conform procedurii statistice pre-specificate de testare secventiala (step-down).

Rata de raspuns HAQ-DI (raspuns definit ca avand o scadere fata de momentul initial de ≥ 0,35) in luna 3, in studiile OPAL BROADEN si OPAL BEYOND, a fost de 53% si, respectiv, 50%, la pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, 31% si, respectiv, 28%, la pacientii carora li s-a administrat placebo si 53% la pacientii carora li s-a administrat adalimumab 40 mg subcutanat o data la 2 saptamani (numai in OPAL BROADEN).

Calitatea vietii legata de starea de sanatate a fost evaluata prin SF-36v2, fatigabilitatea a fost evaluata prin FACIT-F. Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi au prezentat imbunatatire mai mare fata de momentul initial comparativ cu placebo pentru domeniul functiei fizice al SF-36v2, pentru scorul de sinteza al componentei fizice SF-36v2 si scorurile FACIT-F in luna 3 in studiile OPAL BROADEN si OPAL BEYOND (p nominal ≤ 0,05). imbunatatirile fata de momentul initial ale SF-36v2 si FACIT-F au fost mentinute pana in luna 6 (OPAL BROADEN si OPAL BEYOND) si luna 12 (OPAL BROADEN).

Pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi au prezentat o reducere mai mare a durerii artritice (asa cum a fost masurata cu o scala analoga vizuala 0-100) fata de momentul initial, in saptamana 2 (prima evaluare dupa momentul initial) pana in luna 3 comparativ cu placebo, in studiile OPAL BROADEN si OPAL BEYOND (p nominal ≤ 0,05).

Spondilita anchilozanta

Programul clinic de dezvoltare pentru evaluarea eficientei si a profilului de siguranta al tofacitinib, a inclus un studiu controlat cu placebo, de confirmare (Studiul AS-I). Studiul AS-I a fost un studiu clinic randomizat, in regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durata a tratamentului de 48 de saptamani, ce a inclus 269 de pacienti adulti care au avut un raspuns inadecvat (raspuns clinic inadecvat sau intoleranta) la cel putin 2 AINS. Pacientii au fost randomizati si tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau placebo timp de 16 saptamani, tratamentul fiind administrat in regim orb, ulterior toti pacientii au fost trecuti pe tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi pentru inca 32 de saptamani. Pacientii au avut boala activa, asa cum este definita atat de Scorul total al Indicelui Bath de activitate a bolii in spondilita anchilozanta (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI), cat si de scorul durerii lombare (BASDAI intrebarea 2), mai mare sau egal cu 4, in pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi sau DMARD.

Aproximativ 7% si respectiv 21% dintre pacienti au primit tratament concomitent cu metotrexat sau sulfasalazina, din momentul initial pana in saptamana 16. Pacientilor le-a fost permis sa primeasca o doza redusa, stabila de corticosteroizi cu administrare orala (8,6% au primit) si/sau AINS (81,8% au primit) din momentul initial pana in saptamana 48. Douazeci si doi la suta dintre pacienti au avut un raspuns inadecvat la 1 sau 2 blocante de TNF. Criteriul final principal a fost evaluarea proportiei de pacienti, care au obtinut un raspuns ASAS20 in saptamana 16.

Raspuns clinic

Pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg administrat de doua ori pe zi au obtinut imbunatatiri mai mari in raspunsurile ASAS20 si ASAS40, comparativ cu placebo in saptamana 16 (Tabelul 19). Raspunsurile au fost mentinute din saptamana 16 pana in saptamana 48, la pacientii carora li s-a administrat tofacitinib

5 mg de doua ori pe zi.

Tabelul 19: Raspunsuri ASAS20 si ASAS40 in saptamana 16, Studiul AS-I

* Eroare de tip I controlata.

** p mai putin de 0,0001.

Eficienta tratamentului cu tofacitinib a fost demonstrata la pacientii care nu au avut tratament anterior cu bDMARD si la pacientii cu raspuns inadecvat (RI) la tratamentul cu inhibitori de TNF/ pacientii care au avut tratament anterior cu bDMARD (non-RI) (Tabelul 20).

Tabelul 20. Raspunsuri ASAS20 si ASAS40 (%) in functie de istoricul de tratament in saptamana 16, Studiul AS-I

ASAS20 = O imbunatatire fata de momentul initial ≥ 20% si ≥ 1 unitate crestere pentru cel putin 3 domenii pe o scala de la 0 la 10, si nicio agravare la ≥ 20% si ≥ 1 unitate la restul domeniilor; ASAS40 = O imbunatatire fata de momentul initial ≥ 40% si

≥ 2 unitati pentru cel putin 3 domenii pe o scala de la 0 la 10 si nicio agravare la toate celelalte domenii ramase; bDMARD = medicament antireumatic biologic modificator al bolii; Ii = interval de incredere; Non-RI = fara raspuns inadecvat; TNFi-RI = raspuns inadecvat la inhibitorul de factor de necroza tumorala.

imbunatatirile observate pentru componentele raspunsului ASAS si pentru alte criterii de masurare a activitatii bolii, au fost mai mari pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, comparativ cu placebo in saptamana 16, asa cum se prezinta in Tabelul 21. imbunatatirile s-au mentinut din saptamana 16 pana in saptamana 48, la pacientii care au primit tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Tabelul 21: Componentele ASAS si alte criterii de masurare a activitatii bolii in saptamana 16, Studiul AS-I

* Eroare de tip I controlata.

** p mai putin de 0,0001.

a Masurat pe o scala de evaluare numerica cu 0 = inactiv sau fara durere, 10 = foarte activ sau durerea cea mai severa.

b Indicele Bath Functional privind spondilita anchilozanta (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) masurat pe o scala numerica de evaluare cu 0 = usor si 10 = imposibil.

c Inflamatia este media a doua rigiditati autoevaluate raportate de pacient in BASDAI.

d Scorul total al indicelui Bath de activitate a bolii in spondilita anchilozanta (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index total score).

e Indicele Bath Metrologic in spondilita anchilozanta (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

f Proteina C-reactiva cu sensibilitate ridicata.

g Scorul activitatii bolii pentru spondilita anchilozanta cu proteina C-reactiva. LSM = media celor mai mici patrate

Alte rezultate privind starea de sanatate

Pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi au obtinut imbunatatiri mai mari, fata de momentul initial, in scorul de Calitate a vietii in spondilita anchilozanta (Ankylosing Spondylitis Quality of Life - ASQoL) (-4,0 fata de -2,0) si scorul total al evaluarii functionale a terapiei pentru o boala cronica-oboseala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue -FACIT-F) (6,5 fata de 3,1) comparativ cu pacientii tratati cu placebo in saptamana 16 (pmai putin de 0,001). Pacientii tratati cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi au obtinut in mod constant imbunatatiri mai mari, fata de momentul initial conform Formularului scurt al chestionarului de sanatate, versiunea 2 (SF-36v2), si a Domeniului de sinteza al componentei fizice (PCS), comparativ cu pacientii tratati cu placebo in saptamana 16.

Colita ulcerativa

Eficienta si profilul de siguranta al tofacitinib comprimate filmate pentru tratamentul pacientilor adulti cu CU activa, moderata pana la severa (scor Mayo 6 pana la 12, cu subscor de endoscopie ≥ 2 si subscor de sangerare rectala ≥ 1) au fost evaluate in 3 studii randomizate multicentrice, in regim dublu-orb, controlate

cu placebo: 2 studii identice de inductie (OCTAVE Induction 1 si OCTAVE Induction 2), urmate de

1 studiu de mentinere (OCTAVE Sustain). Pacientii inrolati aveau esec terapeutic la cel putin 1 tratament conventional, inclusiv corticosteroizi, imunomodulatoare si/sau un inhibitor al TNF. Au fost permise doze concomitente stabile de aminosalicilati si corticosteroizi administrati pe cale orala (doza zilnica de prednison sau echivalent de pana la 25 mg), cu solicitarea de diminuare progresiva a corticosteroizilor pana la intrerupere, ceruta in interval de 15 saptamani de la intrarea in studiul de mentinere. Tofacitinib a fost administrat ca monoterapie (adica fara utilizarea concomitenta de biologice si imunosupresoare) pentru CU.

Tabelul 22 ofera informatii suplimentare referitoare la designul relevant al studiului si la caracteristicile populatiei.

Tabelul 22: Studii clinice de faza 3 cu doze de Tofacitinib de 5 mg si 10 mg de doua ori pe zi, la pacienti cu CU

Abrevieri: TNFi=inhibitor al factorului de necroza tumorala; CU= colita ulcerativa.

in mod suplimentar, profilul de siguranta si eficienta tofacitinib au fost evaluate intr-un studiu de extensie pe termen lung, in regim deschis (OCTAVE Open). Pacientii care au incheiat 1 din studiile de inductie (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2), dar care nu au obtinut raspuns clinic sau pacientii care au incheiat sau s-au retras precoce din studiul de mentinere (OCTAVE Sustain), din cauza esecului la tratament, au fost eligibili pentru OCTAVE Open. Pacientii din studiile OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2, care nu au obtinut raspuns clinic nici dupa 8 saptamani in OCTAVE Open, au fost intrerupti de la participarea in studiul OCTAVE Open. Diminuarea progresiva a corticosteroizilor a fost, de asemenea, ceruta o data cu intrarea in OCTAVE Open.

Date privind eficienta terapiei de inductie (OCTAVE Induction si OCTAVE Induction 2)

Criteriul final principal de evaluare in studiile OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2 a fost proportia de pacienti aflati in remisie in saptamana 8, iar criteriul final de evaluare secundar esential a fost proportia de pacienti cu imbunatatire a aspectului endoscopic al mucoasei, in saptamana 8. Remisia a fost definita ca remisie clinica (un scor Mayo total ≤ 2, cu niciun subscor individual > 1) si subscorul de sangerare rectala de 0. imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic de 0 sau 1.

O proportie semnificativ mai mare de pacienti tratati cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a obtinut remisia, imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei si raspunsul clinic in saptamana 8, comparativ cu placebo, in ambele studii, dupa cum se arata in Tabelul 23.

Rezultatele privind eficienta, bazate pe interpretarile endoscopice in centrele de studiu au fost in concordanta cu rezultatele bazate pe interpretarile centrale ale endoscopiei.

Tabelul 23: Proportia de pacienti care au indeplinit criteriile finale de evaluare a eficientei in saptamana 8 (OCTAVE induction - studiul 1 si OCTAVE induction - studiul 2)

* pmai putin de 0,0001; † pmai putin de 0,001; ‡ pmai putin de 0,05.

N=numar de pacienti in setul analizat.

a. Criteriul final principal de evaluare: remisia a fost definita ca remisie clinica (un scor Mayo total ≤ 2, cu niciun subscor individual mai mare de 1) si subscorul de sangerare rectala de 0.

b. Criteriul final de evaluare secundar esential: imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boala inactiva) sau 1 (eritem, desen vascular redus).

c. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0.

d. Raspunsul clinic a fost definit ca o scadere fata de momentul initial al scorului Mayo de ≥ 3 puncte si ≥ 30%, insotita de o scadere a subscorului pentru sangerarea rectala de ≥ 1 punct sau subscorul absolut pentru sangerarea rectala de 0 sau 1.

in ambele subgrupuri de pacienti, cu sau fara esec anterior la un inhibitor de TNF, o proportie mai mare de pacienti tratati cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a atins remisia si imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei in saptamana 8, comparativ cu placebo. Aceasta diferenta de tratament a fost concordanta intre cele 2 subgrupuri (Tabelul 24).

Tabelul 24. Proportia de pacienti care au atins criteriile finale principale si secundare esentiale de evaluare a eficientei la saptamana 8, in subgrupurile cu tratament anterior cu un inhibitor de TNF (OCTAVE induction - studiul 1 si OCTAVE induction - studiul 2, interpretare centrala a endoscopiei)

TNF=factorul necrozei tumorale; N=numar de pacienti in setul analizat.

a. Remisia a fost definita ca remisie clinica (un scor Mayo total ≤ 2, cu niciun subscor individual mai mare de 1) si subscorul de sangerare rectala de 0.

b. Inclusiv pacienti netratati anterior cu inhibitor de TNF

c. imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boala inactiva) sau 1 (eritem, desen vascular redus).

Au fost observate diferente semnificative inca din saptamana 2, reprezentand cea mai timpurie vizita de studiu programata, si la fiecare vizita ulterioara, intre tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi si placebo in ceea ce priveste modificarile fata de momentul initial ale sangerarilor rectale si frecventei scaunelor si scorul Mayo partial.

Terapia de mentinere (OCTAVE Sustain)

Pacientii care au incheiat 8 saptamani in 1 din studiile de inductie si au obtinut raspuns clinic, au fost randomizati din nou in cadrul studiului OCTAVE Sustain; 179 din 593 (30,2%) de pacienti au fost in remisie la momentul initial al studiului OCTAVE Sustain.

Criteriul final principal de evaluare in studiul OCTAVE Sustain a fost proportia de pacienti in remisie la saptamana 52. Cele 2 criterii finale de evaluare secundare esentiale au fost proportia de pacienti cu imbunatatirea aspectului endoscopic la saptamana 52 si proportia de pacienti aflati in remisie sustinuta fara corticosteroizi, atat in saptamana 24, cat si in saptamana 52, in randul pacientilor aflati in remisie la momentul initial al studiului OCTAVE Sustain.

O proportie semnificativ mai mare de pacienti, atat din grupul de tratament cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, cat si cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, a obtinut urmatoarele obiective de studiu in

saptamana 52, comparativ cu placebo: remisie, imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei, normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei, mentinerea raspunsului clinic, remisie in randul pacientilor aflati in remisie la momentul initial si remisie sustinuta fara corticosteroizi atat in

saptamana 24, cat si in saptamana 52, in randul pacientilor aflati in remisie la momentul initial, dupa cum se arata in Tabelul 25.

Tabelul 25: Proportia de pacienti care au atins criteriile finale de evaluare a eficientei la saptamana 52 (OCTAVE sustain)

* pmai putin de 0,0001; **pmai putin de 0,001; †pmai putin de 0,05 pentru tofacitinib fata de placebo. N=numar de pacienti in setul analizat.

a. Remisia a fost definita ca remisie clinica (un scor Mayo total ≤ 2, cu niciun subscor individual mai mare de 1) si subscorul de sangerare rectala de 0.

b. imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boala inactiva) sau 1 (eritem, desen vascular redus).

c. Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0.

d. Mentinerea raspunsului clinic a fost definita de scaderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte si ≥ 30% fata de momentul initial al studiului de inductie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), insotita de o scadere a subscorului pentru sangerarea rectala de ≥ 1 punct sau subscorul pentru sangerarea rectala de 0 sau 1. Pacientii trebuiau sa prezinte raspuns clinic la momentul initial al studiului de mentinere OCTAVE Sustain.

e. Remisia sustinuta fara corticosteroizi a fost definita ca pacientul aflat in remisie si fara administrare de corticosteroizi timp de cel putin 4 saptamani anterior vizitei atat in saptamana 24, cat si in saptamana 52.

f. N=59 pentru placebo, N=65 pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, N=55 pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

g. N=101 pentru placebo, N=101 pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, N=87 pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi.

in ambele subgrupuri de pacienti, cu sau fara esec anterior la inhibitorul de TNF, o proportie mai mare de pacienti tratati fie cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, fie cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi au obtinut urmatoarele criterii finale de evaluare in saptamana 52 a OCTAVE Sustain, comparativ cu placebo: remisie, imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei sau remisie sustinuta fara corticosteroizi atat in saptamana 24, cat si in saptamana 52, in randul pacientilor aflati in remisie la momentul initial (Tabelul 26). Aceasta diferenta de tratament fata de placebo a fost similara intre tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi si tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, in subgrupul de pacienti fara esec anterior la inhibitorul de TNF. in subgrupul de pacienti cu esec anterior la inhibitorul de TNF, diferenta de tratament observata fata de placebo a fost numeric mai mare pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi fata de tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, cu 9,7 pana la 16,7 puncte procentuale in cadrul criteriilor finale principale si secundare esentiale, de evaluare.

Tabelul 26: Proportia de pacienti care au atins criteriile finale principale si secundare esentiale de evaluare a eficientei la saptamana 52 in subgrupul cu tratament anterior cu un inhibitor de TNF (OCTAVE sustain, interpretarea centrala a endoscopiei)

TNF=factorul necrozei tumorale; N=numar de pacienti in setul analizat.

a. Remisia a fost definita ca remisie clinica (un scor Mayo total ≤ 2, cu niciun subscor individual mai mare de 1) si subscorul de sangerare rectala de 0.

b. Inclusiv pacienti netratati anterior cu inhibitor de TNF.

c. imbunatatirea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definita ca subscor endoscopic Mayo de 0 (normal sau boala inactiva) sau 1 (eritem, desen vascular redus).

d. Remisia sustinuta fara corticosteroizi a fost definita ca pacientul aflat in remisie si fara administrare de corticosteroizi timp de cel putin 4 saptamani anterior vizitei atat in saptamana 24, cat si in saptamana 52.

Proportia de pacienti din ambele grupuri cu tofacitinib care au avut esec la tratament, a fost mai scazuta comparativ cu placebo, in fiecare moment al studiului inca din saptamana 8, reprezentand primul moment in care a fost evaluat esecul la tratament, asa cum se arata in Figura 2.

TIMP PaNa LA EsECUL LA TRATAMENT (SaPTaMaNI) PROPORtIA DE SUBIECtI CU EVENIMENTFigura 2. Timpul pana la esecul la tratament in studiul de mentinere OCTAVE sustain (curbele Kaplan-Meier)

pmai putin de 0,0001 pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi fata de placebo. pmai putin de 0,0001 pentru tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi fata de placebo. BID=de doua ori pe zi.

Esecul la tratament a fost definit drept o crestere a scorului Mayo de ≥ 3 puncte fata de momentul initial al studiului de mentinere, insotita de o crestere a subscorului de sangerare rectala cu ≥ 1 punct si o crestere a subscorului endoscopic de ≥ 1 punct, producand un subscor endoscopic absolut de ≥ 2 dupa un tratament minim de 8 saptamani in studiu.

Rezultate legate de starea de sanatate si calitatea vietii

in studiile de inductie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a demonstrat o mai mare imbunatatire fata de momentul initial, a scorurilor de sinteza ale componentei fizice (PCS) si ale componentei mentale (MCS) si a tuturor celor 8 domenii ale SF-36, comparativ cu placebo. in studiul de mentinere (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib

10 mg de doua ori pe zi a demonstrat o mentinere sustinuta a imbunatatirii scorurilor PCS si MCS si a tuturor celor 8 domenii ale SF-36, in saptamana 24 si saptamana 52, comparativ cu placebo.

in studiile de inductie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2), tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a demonstrat in saptamana 8 o imbunatatire mai mare fata de momentul initial, a scorului total si a tuturor celor 4 domenii ale Chestionarului de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) (simptome intestinale, functie sistemica, functie emotionala si functie sociala), comparativ cu placebo. in studiul de mentinere (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi a demonstrat o mentinere sustinuta a imbunatatirii scorului total si a tuturor celor 4 domenii ale IBDQ in saptamana 24 si saptamana 52, comparativ cu placebo.

De asemenea, au fost observate imbunatatiri ale chestionarului EuroQoL cu 5 dimensiuni (EQ-5D) si in diferite domenii ale chestionarului despre productivitatea muncii si afectarea activitatii (WPAI-UC), atat in studiile de inductie, cat si in cel de mentinere, comparativ cu placebo.

Studiul de extensie in regim deschis (OCTAVE Open)

Pacientilor care nu au obtinut raspuns clinic in unul din studiile de inductie (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2), dupa 8 saptamani de tratament cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, li s-a permis sa intre intr-un studiu de extensie in regim deschis (OCTAVE Open). Dupa 8 saptamani suplimentare de

tratament cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in OCTAVE Open, 53% (154/293) dintre pacienti au obtinut raspuns clinic si 14% (42/293) dintre pacienti au obtinut remisia.

Pacientilor care au obtinut raspuns clinic in 1 din studiile de inductie (OCTAVE Induction 1 sau OCTAVE Induction 2) cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, dar au prezentat esec la tratament dupa ce doza a fost redusa la tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi sau ca urmare a intreruperii tratamentului in OCTAVE Sustain (de exemplu, au fost randomizati catre placebo), li s-a crescut doza de tofacitinib la 10 mg de doua ori pe zi in OCTAVE Open. Dupa 8 saptamani de tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi in

OCTAVE Open, remisia a fost obtinuta la 35% (20/58) dintre pacientii carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi in OCTAVE Sustain si la 40% (40/99) dintre pacientii cu intreruperea dozei in OCTAVE Sustain. in luna 12 in OCTAVE Open, 52% (25/48) si, respectiv, 45% (37/83) dintre acesti pacienti au atins remisia.

in plus, in luna 12 a studiului OCTAVE Open, 74% (48/65) dintre pacientii care au atins remisia la sfarsitul studiului OCTAVE Sustain, fie cu tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, fie cu tofacitinib 10 mg de doua ori pe zi, au ramas in remisie in timp ce li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tofacitinib, care au inclus unul sau mai multe subgrupuri de copii si adolescenti cu alte tipuri rare de artrita juvenila idiopatica si in colita ulcerativa (vezi pct. 4.2 pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti).

Artrita idiopatica juvenila poliarticulara si APs juvenila

Programul de faza 3 pentru AIJ cu tofacitinib include un studiu de faza 3 finalizat (Studiul AIJ-I [A3921104]) si un studiu de extensie pe termen lung (LTE) (A3921145). in aceste studii au fost incluse urmatoarele subgrupuri AIJ: pacienti cu poliartrita RF+ sau RF-, oligoartrita extinsa, AIJ sistemica cu artrita activa si fara simptome sistemice prezente (subgrup denumit „set de date AIJ poliarticulara”) si doua subgrupuri separate de pacienti cu APs juvenila si artrita asociata entezitei. Cu toate acestea, grupul de pacienti cu AIJ poliarticulara pentru evaluarea eficientei, include doar subgrupurile cu poliartrita RF+ sau RF- sau oligoartrita extinsa; au fost observate rezultate neconcludente pentru subgrupul de pacienti cu AIJ sistemica cu artrita activa si fara simptome sistemice prezente. Pacientii cu APs juvenila sunt inclusi ca subgrup separat de evaluare a eficientei. Pacientii cu artrita asociata entezitei nu sunt inclusi in analiza de eficienta.

Tuturor pacientilor eligibili din studiul AIJ-I li s-a administrat in regim deshis tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi sau tofacitinib solutie orala echivalent in functie de greutatea corporala, de doua ori pe zi timp de 18 saptamani (faza introductiva); pacientii care au obtinut cel putin un raspuns AIJ ACR30 la sfarsitul fazei in regim deschis au fost randomizati (1:1) fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau cu tofacitinib solutie orala, fie pentru placebo in faza dublu- orb, cu durata de 26 de saptamani, controlata cu placebo. Pacientii care nu au obtinut un raspuns AIJ ACR30 la sfarsitul fazei de regim deschis sau au avut un singur puseu evolutiv de boala in orice moment, au iesit din studiu. Un total de 225 de pacienti au fost inrolati in faza introductiva in regim deschis. Dintre acestia, 173 (76,9%) pacienti au fost eligibili pentru a fi randomizati in faza dublu-orb, fie pentru tratamentul activ cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau cu tofacitinib solutie orala echivalent in functie de greutatea corporala, de doua ori pe zi (n = 88), fie pentru placebo (n = 85). Au fost 58 (65,9%) pacienti in grupul cu tofacitinib si 58 (68,2%) pacienti in grupul placebo, carora li s-a administrat MTX in timpul fazei dublu-orb, ceea ce a fost permis, dar nu a fost necesar conform protocolului.

Au existat 133 de pacienti cu AIJ poliarticulara [poliartrita cu RF+ sau RF- si oligoartrita extinsa] si 15 pacienti cu APs juvenila randomizati in faza dublu-orb a studiului si inclusi in analizele de evaluare a eficientei prezentate mai jos.

Semne si simptome

O proportie semnificativ mai mica de pacienti cu AIJ poliarticulara in studiul AIJ-I tratati cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi sau tofacitinib solutie orala echivalent in functie de greutatea corporala de doua ori pe zi a avut puseu evolutiv de boala, in saptamana 44 comparativ cu pacientii tratati cu placebo. O proportie semnificativ mai mare de pacienti cu AIJ poliarticulara tratati cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate sau tofacitinib solutie orala au obtinut raspunsuri AIJ ACR30, 50 si 70, comparativ cu pacientii tratati cu placebo in saptamana 44 (Tabelul 27).

Rata de aparitie a puseului evolutiv de boala si rezultatele AIJ ACR30/50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, comparativ cu placebo, in subgrupurile de AIJ cu poliartrita RF+, poliartrita RF-, oligoartrita extinsa si APs juvenila si au fost in concordanta cu cele ale populatiei generale din studiu.

Rata de aparitie a puseului evolutiv de boala si rezultatele AIJ ACR30 /50/70 au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi comparativ cu placebo, la pacientii cu AIJ poliarticulara carora li s-a administrat tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi cu utilizarea concomitenta de MTX in ziua 1 [n = 101 (76%)] si pentru cei carora li s-a administrat tofacitinib in monoterapie [n = 32 (24%)]. Aditional, rata de aparitie a puseului evolutiv de boala si rezultatele AIJ ACR30 /50/70 au fost de asemenea, favorabile pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi, comparativ cu placebo pentru pacientii cu AIJ poliarticulara care au avut tratament anterior cu DMARD biologic [n = 39 (29%)] si cei carora nu li s-a administrat anterior tratament cu DMARD biologic [n = 94 (71%)].

in studiul AIJ-I, in saptamana 2 a fazei introductive in regim deschis, raspunsul AIJ ACR30 la pacientii cu AIJ poliarticulara a fost de 45,03%.

Tabelul 27: Criterii finale principale si secundare de evaluare a eficientei la pacientii cu AIJ poliarticulara in saptamana 44* in studiul AIJ-I (toate valorile p mai putin de 0,05)

ACR = Colegiul American de Reumatologie; CHAQ = chestionar de evaluare a sanatatii copilariei ; Ii = interval de incredere; LS

= cele mai mici patrate; n = numarul pacientilor cu observatii la vizita; N = numarul total de pacienti; AIJ = artrita idiopatica juvenila; SEM = eroare standard a mediei

* Saptamana 26 a fazei dublu-orb este din saptamana 18 pana in saptamana 44 in ziua de randomizare si dupa aceasta. Criteriile finale principale de evaluare cu eroare de tip I controlata sunt testate in aceasta ordine: Puseu evolutiv de boala, AIJ ACR50, AIJ ACR30, AIJ ACR70, indicele de dizabilitate CHAQ.

in faza dublu-orb, fiecare dintre componentele raspunsului AIJ ACR a aratat o imbunatatire mai mare fata de momentul initial al perioadei in regim deschis (ziua 1), in saptamana 24 si saptamana 44 pentru pacientii cu AIJ poliarticulara, tratati cu solutie orala de tofacitinib administrata in doza de 5 mg de doua ori pe zi sau echivalent in functie de greutatea corporala de doua ori pe zi, comparativ cu cei care au primit placebo in studiul AIJ-I.

Functia fizica si calitatea vietii legata de starea de sanatate

Modificarile functiei fizice in studiul AIJ-I au fost masurate prin indicele de dizabilitate CHAQ. Modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ la pacientii cu AIJ poliarticulara, fata de momentul initial al perioadei in regim dublu-orb a fost semnificativ mai mica, in cazul tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi sau tofacitinib solutie orala echivalent in functie de greutatea corporala de doua ori pe zi, comparativ cu placebo in saptamana 44 (Tabel 27). Rezultatele din faza dublu-orb privind modificarea medie a indicelui de dizabilitate CHAQ fata de momentul initial au fost favorabile pentru tofacitinib 5 mg de doua ori pe zi comparativ cu placebo, in subgrupurile de AIJ cu poliartrita RF+, poliartrita RF-, oligoartrita extinsa si APs juvenila si au fost in concordanta cu cele ale populatiei generale din studiu.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Profilul FC al tofacitinib este caracterizat prin absorbtie rapida (concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in interval de 0,5-1 ora), eliminare rapida (timp de injumatatire plasmatica de ~3 ore) si cresteri proportionale cu doza la expunerea sistemica. Concentratiile din starea de echilibru sunt obtinute in 24-48 ore, cu acumulare neglijabila dupa administrarea de doua ori pe zi.

Absorbtie si distributie

Tofacitinib este bine absorbit, cu o biodisponibilitate orala de 74%. Administrarea concomitenta a tofacitinib cu o masa cu continut ridicat de lipide nu a determinat nicio schimbare a ASC, in timp ce Cmax a fost redusa cu 32%. in studiile clinice, tofacitinib a fost administrat fara a tine cont de masa.

Dupa administrarea intravenoasa, volumul de distributie este de 87 l. Aproximativ 40% din tofacitinib circulant este legat de proteine plasmatice. Tofacitinib se leaga predominant de albumina si nu pare sa se lege de glicoproteina acida α1. Tofacitinib se distribuie egal intre globulele rosii si plasma.

Metabolizare si eliminare

Mecanismele de clearance pentru tofacitinib sunt aproximativ 70% metabolizare hepatica si 30% excretie

renala a medicamentului nemodificat. Metabolizarea tofacitinib este mediata in principal de CYP3A4, cu o contributie minora a CYP2C19. intr-un studiu cu marcaj radioactiv care a inclus subiecti umani, mai mult de 65% din totalul radioactivitatii circulante a fost reprezentata de substanta activa nemodificata, cu restul de 35% atribuita celor 8 metaboliti, fiecare reprezentand mai putin de 8% din radioactivitatea totala. Toti metabolitii au fost observati la speciile de animale si se anticipeaza ca au mai putin de 10 ori din potenta tofacitinib pentru inhibarea JAK1/3. Nu au fost detectate dovezi de stereoconversie in probele umane. Activitatea farmacologica a tofacitinib este atribuita moleculei nemodificate. In vitro, tofacitinib este un substrat pentru MDR1, dar nu pentru proteina asociata rezistentei la terapie in cancerul de san (BCRP), OATP1B1/1B3 sau OCT 1/2.

Farmacocinetica la pacienti

Activitatea enzimatica a enzimelor CYP este redusa la pacientii cu PR din cauza inflamatiei cronice. La pacientii cu PR, clearance-ul oral al tofacitinib nu variaza in timp, indicand faptul ca tratamentul cu tofacitinib nu normalizeaza activitatea enzimatica a CYP.

Analiza FC in populatia de pacienti cu PR a aratat ca expunerile sistemice (ASC) la tofacitinib in grupele extreme de greutate corporala (40 de kg, 140 de kg) au fost similare (in interval de 5%) cu cea a unui pacient de 70 de kg. S-a estimat ca pacientii varstnici, cu varsta de 80 de ani, au o ASC cu mai putin

de 5% mai mare fata de media varstei de 55 de ani. S-a estimat ca femeile au o ASC cu 7% mai scazuta comparativ cu barbatii. De asemenea, datele disponibile au aratat ca nu exista diferente majore la ASC a tofacitinib intre pacientii caucazieni, negri si asiatici. A fost observata o legatura aproximativ lineara intre greutatea corporala si volumul de distributie, ducand la concentratii maxime (Cmax) mai mari si concentratii minime (Cmin) mai reduse la pacientii cu o greutate corporala mai mica. Totusi, aceasta diferenta nu se considera a fi clinic relevanta. Se estimeaza ca variabilitatea intre subiecti (coeficientul procentual al variatiei) a ASC la tofacitinib este de aproximativ 27%.

Rezultate de la analiza FC populationala la pacientii cu APs activa, CU moderata pana la severa sau SA au fost in concordanta cu cele de la pacientii cu PR.

Insuficienta renala

Subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min), moderata (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) si severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min) au avut ASC cu 37%, 43% si, respectiv, 123% mai mare comparativ cu subiectii cu functie renala normala (vezi pct. 4.2). La subiectii cu insuficienta renala in stadiu terminal (IRST), contributia dializei la clearance-ul total al tofacitinib a fost relativ mica. Dupa o doza unica de 10 mg, ASC medie la subiectii cu IRST, pe baza concentratiilor masurate intr-o zi fara dializa a fost cu aproximativ 40% (intervale de incredere 90%: 1,5-95%) mai mare comparativ cu subiectii cu functie renala normala. in studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la pacienti cu valori ale clearance-ului creatininei la momentul initial (estimate prin ecuatia Cockcroft-Gault) mai mici de 40 ml/min (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Subiectii cu insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A) si moderata (Child Pugh B) au avut ASC cu 3% si, respectiv, 65% mai mare comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. in studiile clinice, tofacitinib nu a fost evaluat la subiectii cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C) (vezi pct. 4.2 si 4.4) sau la pacientii depistati pozitivi pentru hepatita B sau C.

Interactiuni

Tofacitinib nu este un inhibitor sau inductor al CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4) si nu este un inhibitor al UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 si UGT2B7). Tofacitinib nu este un inhibitor al MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 sau MRP la concentratii semnificative clinic.

Comparatie intre FC formelor farmaceutice de comprimat cu eliberare prelungita si comprimat filmat

Tofacitinib 11 mg comprimate cu eliberare prelungita o data pe zi au demonstrat echivalenta FC (ASC si Cmax) cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica la pacientii copii si adolescenti cu artrita idiopatica juvenila

Analiza FC populationala bazata pe rezultatele obtinute cu tofacitinib 5 mg comprimate filmate de doua ori pe zi, cat si cu tofacitinib solutie orala echivalent in functie de greutatea corporala, de doua ori pe zi, a indicat faptul ca clearance-ul si volumul de distributie al tofacitinib au scazut, ambele odata cu scaderea greutatii corporale la pacientii cu AIJ. Datele disponibile au indicat ca nu au existat diferente semnificative din punct de vedere clinic, in expunerea la tofacitinib (ASC), in functie de varsta, rasa, sex, tipul pacientului sau severitatea bolii la momentul initial. Variabilitatea intre subiecti (% coeficient de variatie) in (ASC) a fost estimata la aproximativ 24%.

Date preclinice de siguranta

in studiile non-clinice, au fost observate efecte asupra sistemelor imunitar si hematopoietic, care au fost atribuite proprietatilor farmacologice (inhibarea JAK) ale tofacitinib. La doze clinic relevante, au fost observate efecte secundare ale imunosupresiei, cum sunt infectiile bacteriene si virale si limfomul.

Limfomul a fost observat la 3 din 8 maimute adulte, la o expunere la tofacitinib de 6 sau 3 ori mai mare fata de nivelul clinic (la om ASC pentru tofacitinib liber la o doza de 5 mg sau 10 mg de doua ori pe zi) si la 0 din 14 maimute tinere la o expunere de 5 sau 2,5 ori mai mare fata de nivelul clinic de 5 mg sau

10 mg de doua ori pe zi. La maimute nivelul de expunere la care nu se observa niciun efect advers (NOAEL) pentru aparitia limfoamelor a fost de aproximativ 1 sau 0,5 ori nivelul de expunere clinica de

5 mg sau 10 mg de doua ori pe zi. Alte constatari la doze care depasesc expunerile umane au inclus efecte asupra sistemelor hepatic si gastrointestinal.

Tofacitinib nu este mutagenic sau genotoxic, pe baza rezultatelor unei serii de teste in vitro si in vivo

pentru mutatii genetice si aberatii cromozomiale.

Potentialul carcinogen al tofacitinib a fost evaluat intr-un studiu de carcinogenitate de 6 luni, efectuat la soareci transgenici rasH2 si intr-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, la sobolani. Tofacitinib nu a fost carcinogen la soareci la expuneri de pana la de 38 sau 19 ori nivelul de expunere clinica de 5 mg sau

10 mg de doua ori pe zi. Au fost observate tumori cu celule testiculare interstitiale (Leydig) benigne la sobolani: tumorile cu celule Leydig benigne la sobolani nu se asociaza cu un risc de tumori cu celule Leydig la om. Au fost observate hibernoame (neoplazie a tesutului adipos brun) la sobolanii femele, la expuneri mai mari sau egale cu de 83 sau 41 de ori nivelul de expunere clinica de 5 mg sau 10 mg de doua ori pe zi. Au fost observate timoame benigne la sobolanii femele, la de 187 sau 94 de ori nivelul de expunere clinica de 5 mg sau 10 mg de doua ori pe zi.

S-a evidentiat faptul ca tofacitinib este teratogen la sobolani si iepuri si ca are efecte la sobolani, asupra fertilitatii feminine (rata scazuta de sarcini, scaderi ale numarului de corpi luteali, locuri de implantare si feti viabili si o crestere a resorbtiei precoce), asupra nasterii si dezvoltarii peri/postnatale. Tofacitinib nu a avut efecte asupra fertilitatii masculine, motilitatii sau concentratiei spermei. Tofacitinib a fost secretat in laptele sobolanilor femele care alapteaza in concentratii de aproximativ 2 ori fata de cele din ser, de la 1 pana la 8 ore dupa administrarea dozei. in studii efectuate la puii de sobolan si maimuta, nu au existat efecte legate de tofacitinib asupra dezvoltarii osoase la masculi sau femele, la expuneri similare cu cele atinse la om, la dozele aprobate.

Nu au fost observate rezultate in studiile cu tofacitinib efectuate la animale tinere, care sa indice o sensibilitate mai mare a populatiilor de copii si adolescenti comparativ cu adultii. in studiul privind fertilitatea efectuat la sobolanii tineri, nu au existat dovezi de toxicitate asupra dezvoltarii, nu au fost

observate efecte asupra maturizarii sexuale si nu s-au observat dovezi ale toxicitatii asupra functiei de reproducere (imperechere si fertilitate) dupa maturitatea sexuala. La puiul de sobolan de 1 luna si la puiul de maimuta de 39 de saptamani au fost observate efecte legate de tofacitinib asupra parametrilor imuni si hematologici, in concordanta cu inhibarea JAK1/3 si JAK2. Aceste efecte au fost reversibile si in concordanta cu cele observate si la animalele adulte la expuneri similare.