Yaz 0.02mg/3mg, 28 comprimate, Bayer

Indicatii
Contraceptie orala.

Decizia de a prescrie YAZ trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) si nivelul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii YAZ comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), vezi pct. 4.3 si 4.4.

Dozaj
Mod de administrare: administrare orala

Cum se utilizeaza YAZ
Comprimatele trebuie administrate in fiecare zi, la aproximativ aceeasi ora, daca este necesar cu putin lichid, in ordinea indicata pe ambalajul blisterului. Administrarea comprimatelor este continua. Se administreaza cate un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se incepe in ziua succesiva administrarii ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sangerarea de intrerupere apare, de obicei, la 2-3 zile dupa initierea administrarii comprimatelor placebo (din ultimul rand) si este posibil sa nu se opreasca inaintea inceperii urmatorului ambalaj.

Cum se incepe tratamentul cu YAZ
In cazul in care nu s-a utilizat anterior contraceptie hormonala (in ultima luna)

Administrarea comprimatelor trebuie initiata din prima zi a ciclului menstrual natural (adica prima zi de sangerare menstruala).

In cazul in care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic)

Femeia trebuie sa inceapa administrarea YAZ preferabil in ziua urmatoare dupa administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care contine substante active) din COC utilizat anterior, dar nu mai tarziu de ziua urmatoare intervalului obisnuit in care nu s-au administrat comprimate sau in care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC. In cazul in care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea YAZ trebuie sa inceapa, de preferat, in ziua indepartarii lor, dar nu mai tarziu de data cand ar fi trebuit sa se efectueze urmatoarea aplicare.

In cazul in care se trece de la o metoda contraceptiva numai cu progestativ (comprimat care contine numai progestativ, injectie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestativ.

Femeia poate sa treaca oricand de la administrarea unui comprimat care contine numai progestativ (de la un implant sau un DIU in ziua in care acesta este indepartat sau de la o forma injectabila in ziua in care este programata urmatoarea injectie) dar, in toate aceste cazuri, se recomanda utilizarea suplimentara a unor metode contraceptive tip bariera, in primele 7 zile de la inceperea administrarii comprimatului.

Dupa un avort in primul trimestru de sarcina

Femeia poate incepe imediat administrarea. Cand se procedeaza in acest mod, pacienta nu trebuie sa utilizeze metode suplimentare de contraceptie.

Dupa nastere sau un avort in al doilea trimestru de sarcina

Se recomanda pacientelor sa inceapa administrarea din ziua a 21-a pana in a 28-a de la nastere sau de la un avort in trimestrul al doilea de sarcina. Atunci cand se incepe administrarea mai tarziu, pacientelor trebuie sa li se recomande utilizarea suplimentara a unei metode tip bariera, in primele

7 zile. Cu toate acestea, daca a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusa prezenta unei sarcini, inainte de a incepe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie sa astepte primul ciclu menstrual.

Pentru femeile care alapteaza, vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo din ultimul (al patrulea) rand al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintentionata a intervalului cu comprimate placebo. Urmatoarea recomandare se refera numai la comprimatele active omise.

Daca au trecut mai putin de 24 ore de cand femeia trebuia sa utilizeze oricare dintre comprimate, protectia contraceptiva nu este redusa. Femeia trebuie sa utilizeze comprimatul de indata ce isi aduce aminte, iar urmatoarele comprimate trebuie administrate la ora obisnuita.

Daca au trecut mai mult de 24 ore de cand femeia trebuia sa utilizeze oricare dintre comprimate, protectia contraceptiva poate fi redusa. Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise se poate baza pe urmatoarele doua reguli de baza:

• intervalul recomandat pentru comprimatele fara hormoni este de 4 zile, administrarea comprimatelor nu trebuie intrerupta niciodata pentru mai mult de 7 zile
• pentru a realiza supresia adecvata a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor.

In concordanta cu aceste recomandari, in practica zilnica se recomanda urmatoarele masuri:

Zilele 1-7

Femeia trebuie sa utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta inseamna sa utilizeze doua comprimate in acelasi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obisnuita. In plus, in urmatoarele 7 zile trebuie utilizata o metoda contraceptiva tip bariera, cum este prezervativul. Daca in cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcina este cu atat mai mare cu cat s-au omis mai multe comprimate si cu cat omiterea este mai aproape de perioada in care se administreaza comprimate placebo.

Zilele 8-14

Femeia trebuie sa utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta inseamna sa utilizeze doua comprimate in acelasi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obisnuita. Presupunand ca femeia a utilizat comprimatele in mod corect in primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesara utilizarea unor metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, daca a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfatuita sa utilizeze metode suplimentare de contraceptie, timp de 7 zile.

Zilele 15-24

Riscul reducerii eficacitatii este iminent, din cauza apropierii perioadei de administrare a comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor, reducerea protectiei contraceptive poate fi inca prevenita. Prin respectarea oricareia dintre urmatoarele doua optiuni, nu mai este necesara utilizarea unor metode contraceptive suplimentare, cu conditia ca in cele 7 zile anterioare omiterii primului comprimat, femeia sa fi utilizat toate comprimatele in mod corect. Daca nu este cazul, trebuie sa urmeze prima dintre aceste doua optiuni si, de asemenea, sa utilizeze metode suplimentare de contraceptie, pentru urmatoarele 7 zile.

Pacienta trebuie sa utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta inseamna administrarea a doua comprimate in acelasi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obisnuita, pana cand sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rand trebuie aruncate. Urmatorul blister trebuie inceput imediat. Este putin probabil ca femeia sa prezinte o sangerare de intrerupere inainte de terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sangerari intermenstruale in zilele de administrare a comprimatelor.

De asemenea, femeia poate fi sfatuita sa intrerupa administrarea comprimatelor active din blisterul utilizat in acel moment. Ulterior, ea trebuie sa utilizeze comprimatele placebo din ultimul rand, timp de cel mult 4 zile, incluzand zilele in care a omis comprimate si, apoi, sa continue cu urmatorul ambalaj cu blistere.

Daca femeia a omis sa utilizeze comprimate si nu a prezentat sangerare de intrerupere in timpul perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini.

Recomandari in caz de tulburari gastrointestinale
In cazul unor tulburari gastrointestinale severe (de exemplu varsaturi sau diaree), absorbtia poate sa nu fie completa si sunt necesare masuri contraceptive suplimentare. Daca varsaturile apar intr-un interval de 3-4 ore dupa administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un nou comprimat (de inlocuire), cat mai curand posibil. Daca este posibil, noul comprimat trebuie administrat intr-un interval de pana la 24 ore de la ora obisnuita de administrare a comprimatelor. Daca au trecut mai mult de 24 ore, se aplica recomandarile cu privire la comprimatele omise, redate la pct. 4.2. “ Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise”. Daca femeia nu doreste sa-si modifice schema normala de administrare a comprimatelor, trebuie sa utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt blister.

Cum se amana aparitia sangerarii de intrerupere
Pentru a intarzia aparitia sangerarii menstruale, femeia trebuie sa continue cu un blister YAZ, dintr-o alta cutie, fara sa utillizeze comprimatele placebo din ambalajul utilizat in acel moment. Amanarea se poate face cat timp doreste, pana la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. In acest timp, femeia poate prezenta sangerari intermenstruale sau pete. Ulterior, este reluata administrarea obisnuita YAZ , dupa perioada in care se administreaza comprimate placebo.

Pentru a schimba aparitia sangerarii menstruale in alta zi a saptamanii, diferita de cea obisnuita conform schemei curente de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfatuita sa reduca perioada urmatoare de administrare a comprimatelor placebo cu numarul de zile dorit. Cu cat este mai scurta aceasta perioada, cu atat este mai mare riscul ca femeia sa nu prezinte sangerare de intrerupere si va prezenta sangerari intermenstruale si pete in timpul administrarii blisterului urmator (asa cum se intampla si cand se intarzie aparitia sangerarii menstruale).

Informatii suplimentare privind grupele speciale de pacienti
Populatie pediatrica

YAZ este indicat doar dupa debutul menarhei.

Pacienti varstnici

YAZ nu este indicat dupa menopauza.

Pacienti cu insuficienta hepatica

YAZ este contraindicat la femeile cu boala hepatica severa. Vezi de asemenea pct. 4.3 si 5.2.

Pacienti cu insuficienta renala

YAZ este contraindicat la femeile cu insuficienta renala severa sau insuficienta renala acuta. Vezi de asemenea pct. 4.3 si 5.2.

Contraindicatii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate in situatiile clinice mentionate mai jos. In cazul in care oricare dintre aceste tulburari apare pentru prima data in timpul utilizarii contraceptivelor hormonale combinate, administrarea medicamentului trebuie intrerupta imediat.

Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu, tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP])

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA [proteina C activata], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S

Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4)

Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)

Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala)

Boala cerebrovasculara – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afectiune prodromala (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))

Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)

Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale

Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc grav, cum ar fi:

• diabetul zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiunea arteriala severa
• dislipoproteinemie severa
• Boala hepatica severa prezenta sau in antecedente, atat timp cat testele functiei hepatice nu au revenit la valori normale
• Insuficienta renala severa sau insuficienta renala acuta
• Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau in antecedente
• Tumori maligne dependente de hormoni sexuali diagnosticate sau suspectate (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sanilor)
• Sangerari vaginale de etiologie necunoscuta
• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• YAZ este contraindicat pentru administrarea concomitenta cu medicamentele care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir sau medicamentele care contin glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea YAZ.

In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea YAZ.

Utilizarea CHC trebuie intrerupta in caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Daca se initiaza terapie anticoagulanta, se impune initierea unei metode alternative adecvate de contraceptie din cauza teratogenitatii terapiei anticoagulante (cumarinice).

Tulburari circulatorii

Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Alte medicamente, cum este YAZ, pot prezenta un nivel de risc de pana la doua ori mai mare decat acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decat unul dintre cele cu cel mai scazut risc de TEV trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu YAZ, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).

Se estimeaza1 ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine drospirenona, la un numar cuprins intre 9 si 12 femei va aparea TEV in decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel.

In ambele cazuri, numarul de aparitii TEV in decursul unui an este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum.

In 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizand nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care contin levonorgestrel.

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care contin levonorgestrel comparativ cu riscul in cazul neutilizarii, de 2,3-3,6

Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

YAZ este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEV

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind „Sarcina si alaptarea” vezi pct. 4.6; vezi de asemenea graficul anterior).

Simptomele TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterala a membrului inferior si/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;
• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in ortostatism sau in timpul mersului,
• senzatie crescuta de caldura la nivelul membrului inferior afectat; inrosirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:

• debut brusc al senzatiei de lipsa de aer sau al unei respiratii rapide;
• tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie;
• durere toracica ascutita;
• vertij sau ameteala severe;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzatia de lipsa de aer”, „tusea”) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflare si colorare usoara spre albastru a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidentiat, de asemenea, asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). YAZ este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Simptome de TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, in special pe o parte a corpului;
• aparitia brusca de probleme la mers, ameteala, pierderea echilibrului sau coordonarii;
• aparitia brusca a confuziei, a problemelor de vorbire sau de intelegere;
• aparitia brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
• cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta;
• pierderea cunostintei sau lesin, cu sau fara convulsii.
• Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
• durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern;
• senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac;
• senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare;
• transpiratie, greata, varsaturi sau ameteala;
• slabiciune extrema, anxietate sau lipsa de aer;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori

In unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate timp indelungat (mai mare de 5 ani), dar persista o controversa cu privire la gradul in care acest risc poate fi influentat de catre comportamentul sexual si de alti factori, cum este papilomavirusul uman (HPV).

O meta-analiza a 54 studii epidemiologice a aratat ca exista o crestere usoara a riscului relativ (RR = 1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate in mod curent. Riscul crescut dispare treptat, in decurs de 10 ani de la intreruperea utilizarii contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu varsta sub 40 de ani, la femeile care utilizeaza in mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate, numarul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic in comparatie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizeaza dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de crestere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodata contraceptive orale combinate tinde sa fie mai putin avansat din punct de vedere clinic, in comparatie cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodata contraceptive orale combinate.

In cazuri rare, la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate s-au raportat tumori hepatice benigne si mult mai rar, tumori hepatice maligne. In cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale care au pus viata in pericol. La femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate, o tumora hepatica trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential, atunci cand apar dureri severe in etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominala.

Riscul de neoplasm endometrial si ovarian este redus atunci cand se utilizeaza contraceptive orale combinate cu doze mai mari (50 µg etinilestradiol). Ramane de confirmat daca aceasta situatie este valabila, de asemenea, in cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.

Alte afectiuni

Componenta progestogena a YAZ este un antagonist de aldosteron cu proprietati de economisire a potasiului. In cele mai multe cazuri, nu se prevad cresteri ale potasemiei. Cu toate acestea, intr-un studiu clinic, in timpul administrarii de drospirenona, la unele paciente cu insuficienta renala usoara sau moderata si care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiu, s-au produs cresteri usoare, dar nesemnificative, ale potasemiei. In consecinta, se recomanda verificarea concentratiilor plasmatice ale potasiului in timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezinta inaintea tratamentului insuficienta renala si valori ale potasemiei la limita superioara a intervalului de referinta, mai ales in timpul utilizarii concomitente de medicamente care economisesc potasiu. A se vedea, de asemenea, pct. 4.5.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un risc crescut de pancreatita in timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate.

Cu toate ca s-au raportat cresteri usoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate, cresterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai in aceste cazuri rare se justifica intreruperea imediata a utilizarii contraceptivelor orale combinate. Daca, in timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate, in conditiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau cresterea semnificativa a tensiunii arteriale nu raspund in mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie intrerupta.

Atunci cand se considera necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluata, daca prin tratament antihipertensiv se poate obtine normalizarea tensiunii arteriale.

S-a raportat faptul ca urmatoarele afectiuni pot sa apara sau se pot agrava atat in timpul sarcinii, cat si al utilizarii contraceptivelor orale combinate, dar nu exista o dovada clara privind asocierea cu utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter si/sau prurit colestatic, litiaza biliara, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestational, pierdere a auzului in legatura cu otoscleroza.

La femeile cu angioedem ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele angioedemului.

Tulburarile acute sau cronice ale functiilor hepatice pot necesita intreruperea utilizarii contraceptivelor orale combinate, pana cand markerii functiilor hepatice revin la valori normale. Reaparitia icterului colestatic si/sau a pruritului determinat de colestaza, aparute anterior in timpul sarcinii sau al utilizarii anterioare de steroizi sexuali necesita intreruperea contraceptivelor orale combinate.

Desi contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistentei periferice la insulina si tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada privind necesitatea modificarii schemei de tratament la pacientele cu diabet zaharat, care utilizeaza contraceptive orale combinate cu doze mici (care contin

mai mic de 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atentie, in special in prima faza a utilizarii contraceptivelor orale combinate.

In timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravari ale epilepsiei, bolii Crohn si colitei ulceroase.

Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Ocazional poate sa apara cloasma, in special la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile cu predispozitie pentru cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau radiatii ultraviolete, in timpul administrarii contraceptivelor orale combinate.

Fiecare comprimat filmate de culoare roz-deschis din acest medicament contine lactoza 46 mg iar fiecare comprimat filmat de culoare alba contine 22 mg. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza, care urmeaza un regim dietetic fara lactoza, trebuie sa ia in considerare aceasta cantitate.

Cresteri ale valorilor ALT

In timpul studiilor clinice la pacienti tratati pentru infectii cu virusul hepatitic C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin, valori ale transaminazelor (ALT) crescute de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale (LSVN) au aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol, cum ar fi, contraceptive hormonale combinate (CHCs). In plus, la pacientii tratati cu glecaprevir/pibrentasvir, cresteri ale valorilor ALT au fost observate la femeile care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol, cum ar fi CHCs (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Examinare medicala/consult medical
Inainte de initierea sau reinstituirea utilizarii YAZ, trebuie efectuata o anamneza completa (incluzand antecedente heredo-colaterale) si trebuie exclusa prezenta unei sarcini. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat examenul fizic ghidat de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este important sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa sau arteriala, inclusiv riscul YAZ comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie sa faca in eventualitatea suspectarii unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruita sa citeasca cu atentie prospectul si sa respecte recomandarile furnizate. Frecventa si natura examinarilor trebuie sa se bazeze pe recomandarile din ghidurile terapeutice si trebuie sa fie adaptate pentru fiecare femeie in parte.

Femeile trebuie informate ca medicamentele contraceptive hormonale nu ofera protectie impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Eficacitate redusa
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusa, de exemplu, in cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburarilor gastrointestinale prezente in timpul administrarii comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).

Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot sa apara sangerari neregulate (pete sau sangerari intermenstruale), in special in cursul primelor luni de utilizare. In consecinta, evaluarea medicala a oricaror sangerari menstruale neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri adecvate de diagnostic, care sa excluda prezenta tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in timpul fazei de administrare a comprimatelor placebo. Daca contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform recomandarilor descrise la pct. 4.2, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Cu toate acestea, daca contraceptivele orale combinate nu au fost administrate in conformitate cu aceste recomandari, inainte ca prima sangerare de intrerupere sa fie absenta sau daca sunt absente doua sangerari de intrerupere, trebuie exclusa existenta unei sarcini, inainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate.

Interactiuni
Nota: Pentru identificarea interactiunilor posibile, trebuie consultate informatiile privind prescrierea altor medicamente administrate concomitent.

Efectul altor medicamente asupra YAZ

Interactiunile pot aparea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina cresterea clearance-ului hormonilor sexuali si poate determina sangerare de intrerupere si/sau esecul efectului contraceptiv.

Gestionarea

Inductia enzimatica poate fi observata dupa cateva zile de tratament. Inductia enzimatica maxima este observata in general in cateva saptamani. Dupa oprirea tratamentului, aceasta poate fi mentinuta pentru aproximativ 4 saptamani.

Tratamentul de scurta durata

Femeile care urmeaza un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie sa foloseasca temporar o metoda de bariera sau alta metoda de contraceptie aditional fata de COC. Metoda de bariera trebuie utilizata pe toata durata tratamentului medicamentos concomitent si timp de 28 zile dupa intreruperea acestuia. Daca tratamentul medicamentos depaseste sfarsitul comprimatelor active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate si urmatoarea cutie de COC trebuie inceputa imediat.

Tratamentul de lunga durata

La femeile care urmeaza un tratament pe termen lung cu substante active inductoare enzimatice hepatice, se recomanda o alta metoda contraceptiva sigura, non-hormonala.

In literatura de specialitate au fost raportate urmatoarele interactiuni.

Substante care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacitatii COC prin inductie enzimatica), de exemplu: barbiturice, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina si medicatia anti- HIV ritonavir, nevirapina si efavirenz, si posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramat si produse pe baza de sunatoare (Hypercum perforatum).

Substante cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:

Atunci cand sunt administrate concomitent cu COC, multe combinatii ale inhibitorilor proteazei HIV si inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzand combinatiile cu inhibitori ai HCV pot creste sau scadea concentratiile plasmatice ale estrogenilor sau progestogenilor. Efectul net al acestor schimbari poate fi relevant din punct de vedere clinic in unele cazuri.

Prin urmare, informatiile referitoare la prescrierea concomitenta de medicamente anti HIV/HCV trebuie consultate in scopul identificarii potentialelor interactiuni si a identificarii oricaror recomandari relevante. In cazul oricarui dubiu, femeile care urmeaza un tratament cu inhibitori proteazici sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie sa foloseasca o metoda de bariera contraceptiva suplimentara.

Substante care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):

Relevanta clinica a potentialelor interactiuni cu inhibitorii enzimatici ramane necunoscuta.

Administrarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate creste concentratiile plasmatice de estrogen sau de progestogen sau ambele.

Intr-un studiu cu doze multiple, in care s-a administrat combinatia de drospirenona (3 mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitenta de inhibitor puternic al CYP3A4 ketoconazol timp de 10 zile a crescut AUC (0-24h) de 2,7 ori pentru drospirenona si, respectiv, de 1,4 ori pentru etinilestradiol.

Dozele de etoricoxib de 60 mg pana la 120 mg/zi s-au dovedit a creste concentratiile plasmatice ale etinilestradiol de 1,4 ori pana la 1,6 ori, respectiv atunci cand au fost administrate concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care contine 0,035 mg etinilestradiol.

Efectul YAZ asupra altor medicamente

COC pot influenta metabolizarea altor substante active. In consecinta, concentratiile plasmatice si tisulare pot fie sa creasca (de exemplu ciclosporina), fie sa scada (de exemplu lamotrigina).

Pe baza studiilor in vivo privind interactiunile, efectuate la voluntare, utilizand omeprazol, simvastatina sau midazolam ca indicatori de substrat, este improbabila interactiunea relevanta clinic a drospirenonei, in doza de 3 mg, cu metabolizarea, mediata de citocromul P450, a altor substante active.

Datele clinice sugereaza ca etinilestradiol inhiba clearance-ul substraturilor CYP1A2, ceea ce duce la o crestere slaba (de exemplu, teofilina) sau moderata (de exemplu, tizanidina) a concentratiei lor plasmatice.

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitenta cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir cu sau fara ribavirin sau glecaprevir/pibrentasvir poate creste riscul de cresteri ale valorilor ALT (vezi pct. 4.3 si 4.4).

De aceea, pacientele care utilizeaza YAZ trebuie sa treaca la o metoda contraceptiva alternativa (cum ar fi, contraceptive cu continut numai de progestogen sau metode contraceptive non-hormonale) inainte de inceperea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente. YAZ poate fi reluat in doua saptamani dupa incheierea regimului de tratament cu aceasta combinatie de medicamente.

La pacientele fara insuficienta renala, utilizarea concomitenta a drospirenonei si inhibitorilor ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasemiei. Cu toate acestea, nu s-a studiat utilizarea concomitenta a YAZ cu antagonistii aldosteronului sau cu diureticele care economisesc potasiu. In acest caz, in timpul primului ciclu de tratament, trebuie masurata potasemia. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4.

Alte forme de interactiuni Analize de laborator

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenta rezultatele anumitor analize de laborator, incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, tiroidiene, adrenale si renale, concentratiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leaga corticosteroizii si fractiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagularii si ai fibrinolizei. In general, modificarile se mentin in limitele valorilor normale. Drospirenona determina o crestere a activitatii reninei plasmatice si aldosteronului plasmatic, din cauza activitatii sale antimineralocorticoide slabe.

Sarcina
Sarcina

AdministrareaYAZ nu este indicata in timpul sarcinii.

Daca in timpul utilizarii YAZ, este diagnosticata o sarcina, trebuie intrerupta imediat administrarea medicamentului. Studii epidemiologice extinse nu au evidentiat niciun risc crescut de malformatii la nastere la copii ai caror mame au utilizat contraceptive orale combinate inaintea sarcinii si niciun efect teratogen in cazul in care contraceptivele orale combinate au fost administrate, in mod inadecvat, in timpul sarcinii.

Studiile efectuate la animale au demonstrat reactii adverse in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor date obtinute la animale, reactiile adverse cauzate de actiunea hormonala a substantelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienta generala cu utilizarea contraceptivelor orale combinate in timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind prezenta reactiilor adverse la om.

Datele disponibile cu privire la utilizarea YAZ in timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale YAZ asupra sarcinii, sanatatii fatului sau nou-nascutului. Pana in prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii YAZ in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Alaptarea poate fi influentata de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot modifica compozitia laptelui matern. In consecinta, in general, utilizarea

contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandata, pana cand mama care alapteaza a intarcat complet copilul. In timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate, cantitati mici de steroizi contraceptivi si/sau metaboliti ai acestora pot fi eliminati in laptele matern. Aceste cantitati pot afecta copilul.

Fertilitatea

YAZ este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informatii legate de fertilitate, a se vedea pct 5.1.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. La femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Pentru reactii adverse serioase observate la utilizatoarele COC vezi de asemenea punctul 4.4 In timpul utilizarii YAZ s-au raportat urmatoarele reactii adverse la medicament:

Tabelul de mai jos raporteaza reactiile adverse, in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecventele se bazeaza pe datele din cadrul studiilor clinice. Este utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat, pentru a descrie o anumita reactie si sinonimele acesteia si afectiunile asociate.

Reactiile adverse care au fost asociate cu utilizarea YAZ administrat pentru contraceptie sau in tratamentul acneei vulgare moderate, in conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si cu terminologia MedDRA.

* sangerarile neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuarii tratamentului

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

Urmatoarele reactii adverse severe au fost raportate la femeile care utilizeaza COC si sunt prezentate la pct. 4.4. „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”:

Tulburari tromboembolice venoase

Tulburari tromboembolice arteriale

Hipertensiune arteriala

Tumori hepatice

Debutul sau agravarea unor afectiuni pentru care nu este concludenta legatura cu administrarea de contraceptive orale combinate: boala Crohn, colita ulcerativa, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestational, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic

Cloasma

Tulburari acute sau cronice ale functiilor hepatice care pot necesita intreruperea utilizarii contraceptivelor orale combinate pana cand parametrii functiilor hepatice revin la valori normale

La femeile cu angiodem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele angioedemului.

Frecventa diagnosticarii neoplasmului mamar este foarte usor crescuta la femeile care utilizeaza contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este intalnit rar la femeile cu varsta sub 40 ani, numarul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, in comparatie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaste relatia cauzala cu utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.3 si 4.4.

Interactiuni

Aparitia sangerarilor neregulate si/sau esecul contraceptiv pot rezulta din interactiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5)

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Pana in prezent, nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu YAZ. Pe baza experientei generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot sa apara in cazul administrarii unei supradoze de comprimate active sunt greata, varsaturi si sangerari. Sangerarea poate sa apara chiar la fete inainte de menarha daca ele iau accidental acest medicament. Nu exista antidoturi si tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: progestogeni si estrogeni, combinatii fixe, codul ATC: G03AA12

Indicele Pearl pentru esecul metodei: 0,41 (limita superioara bilaterala a intervalului de incredere 95%: 0,85)

Indice Pearl general (esecul metodei + esecul pacientei): 0,80 (limita superioara bilaterala a intervalului de incredere 95%: 1,30).

Efectul contraceptiv al YAZ se bazeaza pe interactiunea unor factori variati, dintre care cei mai importanti sunt considerati a fi inhibarea ovulatiei si modificarile endometrului.

Intr-un studiu comparativ desfasurat pe durata a trei cicluri de inhibare a ovulatiei efectuat cu drospirenona 3 mg/ etinilestradiol 0,02 mg, intr-un regim de administrare de 24 zile si un altul de 21 zile, regimul de 24 zile a fost asociat cu o supresie mai mare a dezvoltarii foliculare. Dupa introducerea in mod intentionat de erori de administrare in timpul celui de-al treilea ciclu de tratament, o propotie mai mare de femei utilizand regimul de administrare de 21 zile au prezentat activitate ovariana, comparativ cu femeile care au utilizat regimul de 24 zile. Activitatea ovariana post-tratament s-a intors la nivelurile din perioada pre-tratament la 91,8% dintre femeile care au utilizat regimul de admnistrare de 24 zile.

YAZ este un contraceptiv oral combinat, care contine etinilestradiol si progestogenul drospirenona. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietati antiandrogenice si antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenica, glucocorticoida si antiglucocorticoida. Aceasta confera drospirenonei un profil farmacologic foarte asemanator celui al hormonului natural, progesteron.

Din studiile clinice, exista indicatii privind faptul ca proprietatile antimineralocorticoide slabe ale YAZ determina un efect antimineralocorticoid slab.

Doua studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii YAZ in tratamentul acneei vulgaris moderate la femei.

Dupa 6 luni de tratament, YAZ a aratat o reducere mai mare, semnificativa statistic, in comparatie cu placebo, de 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu 33,7%), de 18,5% a leziunilor non- inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) si de 16,5% a numarului total de leziuni ( 44, 6% in comparatie cu 28,1%). In plus, un procent mai mare de cazuri 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a aratat o evaluare “clara” sau “aproape clara”, pe scala de evaluare globala a investigatorului [Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)].

Proprietati farmacocinetice
Drospirenona Absorbtie

Drospirenona administrata oral se absoarbe rapid si aproape complet. Concentratia plasmatica maxima a substantei active, de aproximativ 38 ng/ml, este atinsa la aproximativ 1-2 ore de la ingestia unei singure doze. Biodisponibilitatea este cuprinsa intre 76 si 85%. Ingestia concomitenta de alimente nu are influenta asupra biodisponibilitatii drospirenonei.

Distributie

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leaga de albumina serica si nu se leaga de SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).

Numai 3-5% din concentratia plasmatica totala a substantei active este reprezentata de steroizi liberi. Cresterea SHBG, indusa de etinilestradiol, nu influenteaza legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent de distributie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolizare

Dupa administrarea orala, drospirenona este metabolizata in proportie mare. In plasma, principalii metaboliti sunt: forma acida a drospirenonei, obtinuta prin deschiderea inelului lactonei si 4,5-dihidro- drospirenona-3-sulfat, care se formeaza prin reducere si sulfactare ulterioara. Drospirenona este, de asemenea, supusa metabolizarii oxidative catalizata de CYP3A4.

In vitro, drospirenona este capabila sa inhibe slab pana la moderat enzimele citocromului P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4.

Eliminare

Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei in plasma este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este excretata numai in cantitate minima sub forma nemodificata. Metabolitii drospirenonei sunt excretati in materiile fecale si in urina, cu un raport de excretie de aproximativ 1,2 pana la 1,4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare, in cazul excretiei metabolitilor prin urina si materii fecale, este de aproximativ 40 de ore.

Conditii la starea de echilibru

In timpul unui ciclu de tratament, concentratiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml si sunt atinse dupa aproximativ 8 zile de tratament.

Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o consecinta a raportului dintre timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare si intervalul de dozare.

Grupe speciale de pacienti

Efecte ale insuficientei renale

La femeile cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei, Clcr, 50-80 ml/min), concentratiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu functie renala normala. Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost in medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienta renala moderata (Clcr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu functie renala normala. De asemenea, tratamentul cu drospirenona a fost bine tolerat la femeile cu insuficienta renala usoara sau moderata. Tratamentul cu drospirenona nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra potasemiei.

Efecte ale insuficientei hepatice

Intr-un studiu clinic cu doza unica, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntare cu insuficienta hepatica moderata, comparativ cu cel al voluntarelor cu functie hepatica normala. Scaderea clearance-ului drospirenonei observata la voluntare cu insuficienta hepatica moderata nu determina nicio diferenta aparenta in ceea ce priveste concentratiile plasmatice de potasiu. Chiar si in prezenta diabetului zaharat si a tratamentului concomitent cu spironolactona (doi factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o crestere a concentratiilor plasmatice de potasiu peste limita superioara a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona ca drospirenona este bine tolerata de catre pacientele cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh B).

Grupe etnice

Nu s-au observat diferente semnificative in farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului intre femeile japoneze si caucaziene.

Etinilestradiol Absorbtie

Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid si aproape complet. Concentratiile plasmatice maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse intr-un interval de 1-2 ore, dupa administrarea unei doze orale unice. Biodisponibilitatea absoluta, ca rezultat al conjugarii presistemice si metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitenta a alimentelor a redus biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiectii investigati, in timp ce la ceilalti nu s-au observat modificari.

Distributie

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol scad in doua faze, faza de eliminare prin distributie fiind caracterizata de un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat in proportie mare, dar nespecific, de albumina serica (aproximativ 98,5%) si determina o crestere a concentratiilor plasmatice de SHBG si de globulina de legare a cortizolului (CBG). S-a determinat un volum aparent de distributie de aproximativ 5 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este supus considerabil metabolismului primului pasaj intenstinal si hepatic. Etinilestradiol este metabolizat in principal prin hidroxilare aromatica, dar se formeaza o mare varietate de metaboliti hidroxilati si metilati, iar acestia